Orexins and the brain reinforcing systems

Full Text

1. РОЛЬ ОРЕКСИНА В ОРГАНИЗАЦИИ АДАПТИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ

1.1. Орексин и орексиновые рецепторы

Орексины А и В (или гипокретин-1 и гипокретин-2 соответственно) были дважды независимо описаны как лиганды орфанного GPCRHFGAN72 рецептора (OX1R) из экстракта гипоталамуса крысы [110] и как транскрипты изолированных цепочек матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) из гипоталамуса крысы [54]. Два независимых эпизода открытия породили двойственную номенклатуру. Изначально название «орексин» (от греч. «ορεξις» — аппетит) было дано для указания на способность новооткрытого пептида воздействовать на пищевое поведение. Наименование «гипокретин» указывает на некоторое структурное сходство пептидов с гормоном энтеральной эндокринной системы — секретином. В сущности, ни одно из этих названий не отражает функционального потенциала описываемых пептидов. В данной работе мы принимаем название «орексин» в качестве основного, во избежание разночтений.

Орексиновый рецептор 1-го типа (ОХ1R) был изначально идентифицирован в качестве орфанного рецептора, экспрессируемого в головном мозге человека [111]. Впоследствии, посредством tBLASTnc cеквенирования был обнаружен орексиновый рецептор 2-го типа (OX2R).

Орексины А и В — нейропептиды, образующиеся исключительно в ограниченной популяции нейронов латерального гипоталамуса и реализующие нейромодулирующее и нейромедиаторное действия через два сопряженных с G-белком рецептора — рецепторы орексина 1-го и 2-го типов (OX1R и OX2R) [37–40, 82, 83, 86].

Орексины — новое семейство консервативных нейропептидов без значимых структурных сходств с известными регуляторными нейропептидами. Орексин А — пептид, состоящий из 33 аминокислот, массой 3562 Да, имеющий два внутрицепочечных дисульфидных мостика. Его N-терминальный конец имеет полиглутамильный остаток, С-терминальный конец — амидный. Первичная структура орексина А полностью идентична у ряда млекопитающих (человека, крысы, мыши, коровы, овцы, собаки и свиньи). Крысиный орексин В, состоящий из 28 аминокислот, — амидированный с С-конца линейный пептид массой 2937 Да, на 46 % сходный с последовательностью орексина А. С-терминальная половина орексина В демонстрирует высокое сходство с орексином А (73 %), в то время как N-терминальная половина варьируется. Ряд исследований показывает высокое сродство структуры орексинов А и В млекопитающих с орексинами других позвоночных, в частности птиц, земноводных и лучеперых рыб [65].

Орексины А и В продуцируются из общего полипептидного предшественника, препроорексина, путем посттранскрипционного протеолиза, вероятно, конвертазами прогормона.

Реализация действия орексинов в клетке происходит посредством активации специфических пресинаптических орексиновых рецепторов OX1R и OX2R [130]. Идентичность аминокислотного состава первичной структуры OX1R и OX2R составляет 64 %. Идентичность аминокислотных последовательностей при сравнении человека и крысы для каждого из этих рецепторов составляет 94 и 95 % соответственно [110]. OX1R имеет гораздо большую афинность к орексину А, чем к орексину B, в то время как ОХ2R имеет примерно равную афинность для обоих типов орексинов [111] и представлен двумя формами OX2Rα и OX2Rβ [129]. OX1R соединен с G-протеином класса Gq/11, и его активация приводит к активации фосфолипазы С с последующим запуском фосфодитилинозитольного каскада. OX2R соединен как с Gq/11, так и с Gi/o ингибиторными протеинами при экспрессии в клеточных линиях [139]. Было показано влияние антагониста орексина OX1R SB-408124 на кариотипическую стабильность и экспрессию рибосомных цистронов периферической крови у крыс [5–7].

В центральной нервной системе исследования гибридизации in situ продемонстрировали, что мРНК орексиновых рецепторов экспрессируется в структурах головного мозга, где содержится мРНК орексинов. Распределение OX1R и OX2R совпадает только частично, и имеющиеся различия демонстрируют, что, по-видимому, их функции в организации работы ЦНС различаются. Экспрессия OX1R обнаруживается в таких структурах головного мозга, как обонятельные луковицы, префронтальная и инфралимбическая кора, гиппокамп, центральное ядро миндалины, паравентрикулярное таламическое ядро, передний гипоталамус, дорсальное ядро шва, вентральная область покрышки, дорсолатеральная область покрышки [95], а также в тканях периферических органов: щитовидной железы, тонкого кишечника, почек, надпочечников и яичников [102]. OX2R обнаруживают в миндалине и ядре ложа конечной полоски, паравентрикулярном ядре таламуса, дорсальном шве, сосцевидных телах, вентральной области покрышки, дорсолатеральной области покрышки [129, 140] и в тканях аденогипофиза, надпочечников и легких [129]. OX1R способен формировать гетеродимерные структуры с каппа-опиоидными рецепторами (KOR) [49] и каннабиноидными рецепторами CB1 [58], для OX2R характерна гетеродимеризация между двумя вариациями рецептора [59, 129].

1.2. Орексиновые нейроны гипоталамуса

Орексинпродуцирующие нейроны (орексиновые нейроны) — немногочисленная группа клеток, расположенных исключительно в латеральном гипоталамусе крыс [99, 100]. Аксоны этих клеток образуют обширную проекционную сеть, охватывающую различные структуры головного мозга [99, 107, 109]. Наиболее интенсивно иммуногистохимическое окрашивание орексиновых нервных окончаний в головном мозге наблюдается в паравентрикулярном ядре таламуса, аркуатном ядре гипоталамуса, туберомамиллярном и латеральном мамиллярном ядрах, ядре шва и голубоватом месте [99, 135]. Орексин колокализуется с динорфином [50], глутаматом [36, 91]. Орексиновые нейроны иннервируются из латерального парабрахеального ядра, вентролатерального преоптического ядра, медиальной и латеральной преоптической областей, основания переднего мозга, заднего и дорсомедиального гипоталамуса, вентральной области покрышки и медиального ядра шва [57]. Данные структуры мозга регулируют активность орексиновых нейронов по нейромедиаторному механизму. Введение неизбирательного холиномиметика карбахола активирует 27 % и ингибирует 6 % орексиновых нейронов через М3-мускариновые рецепторы [90, 110]. Норадреналин и серотонин (5HT) вызывают гиперполяризацию мембран орексиновых нейронов через активацию G-белков, регулирующих состояние K⁺-каналов через альфа-2-адренорецепторы и 5HT1A- рецепторы [105]. Несмотря на то что орексиновые нейроны и не экспрессируют дофаминовые рецепторы, дофамин может вызывать гиперполяризацию мембран орексиновых нейронов, опосредованно альфа-2-адренорецепторами [133]. Таким образом, серотониновые и катехоламиновые нейроны, по-видимому, осуществляют тормозную обратную связь с орексиновыми нейронами. Указанный механизм обратной связи может стабилизировать активность как орексиновых, так и моноаминергических нейронов.

Было также показано, что агонисты NMDA рецепторов возбуждают орексиновые нейроны, тогда как антагонисты NMDA рецепторов cнижают их активность [132, 136].

Использование внутриклеточного кальциевого индикатора (Yc2.1) в орексинпродуцирующих нейронах на модели трансгенных мышей позволило обнаружить активность ряда соединений, влияющих на основные функции данных клеток. Обнаружено, что холецистокинин, нейротензин, окситоцин и вазопрессин оказывают возбуждаюшее действие [47, 48, 79, 80, 122, 124, 125], тогда как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глюкоза, серотонин, норадреналин, пролактин и лептин оказывают тормозное действие на орексиновые нейроны [89]. Орексиновые нейроны также значительно подвержены колебаниям в уровне СО₂ [81, 131]. Так как орексин влияет на респираторные функции, он может играть важную роль и в регуляции дыхания [98].

1.3. Функциональная роль орексинов

Орексин А и орексин В (или гипокретин-1 и гипокретин-2 соответственно) были первоначально описаны как модуляторы пищевого поведения в связи с локализацией орексинпродуцирующих клеток в ограниченной области латерального гипоталамуса, известного центра насыщения головного мозга [69, 73, 74, 126]. Первые же детальные исследования позволили соотнести орексины с функцией регуляции цикла сон –бодрствование, в частности с механизмами пробуждения и поддержания бодрствующего состояния [54]. В дальнейшем была обнаружена связь орексинов, наряду с другими нейропептидами головного мозга, и системы положительного подкрепления [42–45]. Отмечается, что механизмы регуляции цикла сон – бодрствование в большей степени связаны с функционированием OX2R, в то время как регуляция системы положительного подкрепления — с активацией OX1R [17]. Этот факт допускает возможность разработки средств фармакологической коррекции, избирательно изменяющих активность OX1R или OX2R рецепторов, для лечения аддикции и расстройств сна соответственно [66, 78]. Недостаточность выработки орексина или рецепторов к нему приводит к развитию нарколепсии. Таким образом, предполагается, что орексиновая регуляция критически важна для поддержания состояния бодрствования. Орексин активирует моноаминергические, холинергические и гистаминергические нейроны, необходимые для поддержания состояния бодрствования, и получают обширную обратную связь от структур лимбической системы [67, 68, 121]. Орексиновые нейроны имеют реципрокные соединения с аркуатным ядром гипоталамуса, регулирующим потребление пищи. Также участие орексина в регуляции пищевого поведения и энергетического обмена подтверждается наличием у орексиновых нейронов чувствительности к лептину, грелину и колебаниям уровня глюкозы [102]. Орексиновые нейроны также имеют связи с дофаминергической подкрепляюшей системой мозга [25–27, 34]. Таким образом, орексиновая регуляция играет роль в формировании эмоционального подкрепления, энергетическом гомеостазе, пищевом поведении и поддержании состояния бодрствования [93].

Дефицит орексина приводит к развитию нарколепсии — расстройству сна, характеризующемуся непреодолимыми приступами дневной сонливости, эпизодами спонтанного засыпания, приступами катаплексии и дезорганизацией REM-фазы сна. Это одно из самых распространенных хронических расстройств сна, поражающее приблизительно 1 на 2000 человек, однако нередко не диагностируемое [113]. Люди, страдающие нарколепсией, ощущают постоянную избыточную дневную сонливость, крайней формой которой являются приступы внезапного засыпания в нетипичное время, в том числе во время эпизодов активности. Другим значимым симптомом является катаплексия, проявляющаяся ослаблением постурального мышечного тонуса от легких форм, сопровождающихся отвисанием челюсти и утратой членораздельной речи, до полной потери тонуса постуральной мускулатуры. Не менее типичны спонтанные приступы сонного паралича, сопровождающиеся сноподобными галлюцинациями и мозговой активностью, характерной для REM-фаз сна. Эти симптомы позволяют говорить о ключевой роли орексинов в поддержании и стабилизации состояния бодрствования, а также торможения фазы быстрого сна [112–114].

Животными моделями для изучения нарколепсии являются нокаутные по генам препроорексина и генам Ox1r и  Ox2r мыши и собаки, мутантные по генам Ox1r и  Ox2r [111]. Мыши, нокаутные по генам препроорексина и OX1R и OX2R, демонстрируют симптомы, сходные с таковыми у людей, страдающими нарколепсией. У них наблюдаются приступы катаплексии, дезорганизация REM-фазы сна, атипично высокая сонливость и значительно фрагментированные циклы сна–пробуждения [111].

Изучение патоморфологической картины головного мозга собак, а также постсмертное исследование тканей мозга людей, страдающих нарколепсией, демонстрирует резкое снижение числа орексинпродуцирующих нейронов на 80–100 % в гипоталамусе, а также отсутствие иммунореактивного окрашивания орексинов в коре и стволовых структурах, обычно обнаруживающих орексинергические проекции [101]. Наличие в анамнезе нарколепсии в сочетании с катаплексией коррелирует так же с низким уровнем орексина А в цереброспинальной жидкости [94].

Причина деградации орексиновых нейронов при нарколепсии до сих пор точно не установлена. Ассоциация симптомов нарколепсии и носительства гена HLA-DQB1*0602 указывает на вероятную аутоиммунную реакцию, приводящую к дегенерации орексинпродуцирующих клеток и возникающую либо спорадически, либо на фоне перенесенного инфекционного заболевания [113]. В то же время специфические антитела к орексиновым нейронам не обнаруживаются в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости пациентов с нарколепсией. Таким образом, понимание роли дефицита орексина при нарколепсии говорит о его ключевой роли в регуляции цикла сон–бодрствование, особенно в реализации пробуждения и поддержания состояния бодрствования.

2. УЧАСТИЕ ОРЕКСИНОВ В МЕХАНИЗМАХ ПОДКРЕПЛЕНИЯ И ЗАВИСИМОСТИ

2.1. Ключевая роль орексинов в развитии аддиктивных форм поведения

Интерес к исследованию роли орексинов в реализации аддиктивных форм поведения изначально возник в ходе изучения нарколепсии. Показано, что пациенты, страдающие нарколепсией, вынужденные постоянно принимать психостимуляторы, оказываются устойчивыми к развитию лекарственной зависимости. Сходная картина наблюдается и в отношении наркотических анальгетиков [55, 92].

Согласно современным представлениям орексины занимают ключевую позицию в развитии аддиктивных форм поведения и поведения, связанного с системой положительного подкрепления [9, 10, 12, 13]. Особенно важна роль орексинов в реализации условных реакций потребления и злоупотребления веществами с аддиктивным потенциалом на фоне стрессорных факторов или сигналов внешней среды [11, 15, 16, 64]. Структурной основой данного действия орексинов является, по-видимому, обширная проекционная сеть связей орексинпродуцирующих нейронов и структур мезокортиколимбической системы [21, 60–62, 71] и системы расширенной миндалины [22–24]. Эти связи опосредуют поведение, связанное с аддикцией [54]. Исследования на животных показали неравномерное участие орексиновых нейронов в работе системы положительного подкрепления. Орексиновые нейроны, вовлеченные в процессы подкрепления, располагаются латерально, тогда как более медиально расположенные орексинпродуцирующие клетки вовлечены в пробуждение и реакции на стресс  [72]. Функционирование орексиновых рецепторов также, вероятно, дихотомично. OX1R играет ведущую роль в реакциях подкрепляющего поведения [14, 103, 104, 106], тогда как OX2R регулирует циклы сна–бодрствования [72]. Таким образом, при независимости этих функций можно говорить о поиске селективных антагонистов OX1R и OX2R (SORA) в качестве перспективных лекарственных средств для лечения аддиктивных расстройств и расстройств сна [66].

В настоящее время остается открытым вопрос о соотношении функций орексинов, в частности, понимание связи между пробуждением и подкреплением. Часто пробуждение служит подкрепляющим стимулом, а подкрепление индуцирует бодрствование [15]. Но каким образом это отражает взаимосвязи между латеральными и медиальными группами орексиновых нейронов или OX1R и OX2R? Следует ли рассматривать дихотомичность функций орексинов, как составляющие компоненты единой регуляторной системы, определяющей предрасположенность к стимулам и организацию мотивационного поведения? В этом смысле потенциальным направлением фармакологических исследований является разработка неселективных антагонистов OX1R/OX2R (DORA) для получения более широкого терапевтического спектра [134].

Функциональные основы орексиновой регуляции на сегодняшний момент активно исследуются. Показано, что орексиновые нейроны отвечают на подкрепляющие стимулы, включая пищу, половое влечение и аддиктивные вещества [56, 122]. Блокада OX1R угнетает восстановление условных поведенческих реакций в отношении тяги к аддиктивным средствам или пище [51, 74, 75]. В то же время эффекты орексиновой регуляции разнятся в зависимости от типа аддиктивного средства. Так, OX1R антагонисты снижают тягу к этанолу, амфетамину и героину, но не к кокаину. Эта совокупность общих и дифференциальных эффектов может отражать способность орексина к усилению ответа дофаминовых нейронов вентральной области покрышки на поступающие стимулы [70].

Роль орексиновой регуляции в реализации аддиктивного поведения успешно воспроизводится в экспериментальных животных моделях. В то же время картина влияний орексина на процессы подкрепления далека от полноты. Во многом это происходит вследствие комплексного вовлечения орексина в различные аспекты тяги к препаратам, такие как отвращение и мотивация потребления пищи, взаимодействие с процессами павловского обусловливания и инструментального обусловливания [24]. Отдельной проблемой является обширность диффузной сети орексиновых волокон и многочисленность структур головного мозга, активность которых модулируется этими волокнами.

2.2. Роль орексина в формировании зависимости от этанола

Экспериментально подтверждено участие орексинов в регуляции потребления этанола [1–4, 53, 77]. Внутриструктурное введение орексина в латеральный гипоталамус и паравентрикулярное ядро гипоталамуса стимулировало потребление алкоголя, независимо от приема пищи, а введение орексина в прилежащее ядро угнетало этот процесс у крыс линии Sprague Dawley [117]. Введение селективного антагониста OX1R SB-334867 снижало потребление этанола у крыс линии Sprague Dawley в условиях теста свободного выбора вода – этанол [85, 88, 95]. Это подтверждает высокую вовлеченность орексиновой регуляции в процесс потребления алкоголя и свидетельствует о возможной роли орексина в формировании алкогольной аддикции.

Хроническая алкоголизация вызывает изменения в экспрессии мРНК препроорексина и внутриструктурного уровня орексина. На фоне хронического потребления этанола отмечается увеличение экспрессии мРНК в латеральном гипоталамусе предпочитающих этанол крыс [84, 96, 97]. C другой стороны, показано, что хроническое потребление этанола у крыс в условиях полупринудительной алкоголизации сопровождается снижением внутриструктурного и периферического уровня орексина [123]. Эти исследования свидетельствуют, что роль орексина в системе подкрепления потребления этанола может быть различной и, возможно, зависит от сопутствующих факторов, таких как стресс [3].

Показана роль OX1R в реализации подкрепляющих свойств этанола в модели самовведения. Системное введение SB-334867 снижало частоту самовведения этанола у предпочитающих этанол крыс при использовании как фиксированного, так и прогрессивного режимов подкрепления [76, 119]. Однако в другой серии экспериментов селективный OX2R антагонист JNJ-10397049 снижал частоту самовведения этанола при использовании фиксированного режима подкрепления, в то время как SB-334867 не продемонстрировал достоверного эффекта. Таким образом, OX2R также потенциально могут играть важную роль в реализации подкрепляющего действия этанола, в то время как действие специфических OX1R антагонистов может быть результатом неспецифического действия на OX2R при высоких дозировках (20–30 мг/кг) [118].

Роль орексиновой регуляции в реализации подкрепления потребления этанола также исследована на модели условной реакции предпочтения места (УРПМ). Показано, что селективные антагонисты OX1R SB-334867 и SB-408124 снижают экспрессию УРПМ этанола [128]. Селективный OX2R антагонист JNJ-10397049 угнетал формирование УРПМ этанола, а так же снижал ее экспрессию и восстановление у мышей [118].

Вероятно, орексин вовлечен и в механизмы рецидивирования злоупотребления этанола на фоне его отмены, что демонстрируют исследования на моделях восстановления. Системное введение SB-334867 снижало восстановление предпочтения этанола, вызываемое световыми стимулами [76] и введением йохимбина или нейропептида S в латеральный гипоталамус [46], а интраназальное введение SB-408124 снижало возобновление предпочтения этанола, вызванного обстановочными стимулами [123]. Орексин может также вовлекаться в восстановление подкрепляющего действия этанола, связанного с активацией Fos в нейронах латерального гипоталамуса, дорсомедиального гипоталамуса, перифорникальной зоны, прелимбической и орбитофронтальной зонах префронтальной коры и в прилежащем ядре [52].

Показана значимая роль орексинов в поддержании тяги к этанолу в течение периода абстиненции. Уровень орексина в центральном ядре миндалины, гиппокампе, а также периферической крови хронически алкоголизированных крыс резко возрастает на вторые сутки после отмены этанола [18]. Показано, что действие орексина через OX1R инициирует стимул-зависимую тягу к этанолу как при наличии, так и при отсутствии подкрепления этанолом [138]. SB-334867 блокировал тягу к алкоголю, вызванную абстиненцией у предпочитающих этанол крыс, обученных самовведению, на фоне доступности инициирующей дозы. Также системное введение SB-334867 блокировало выработку Fos в структурах мозга, ассоциированных с предпочтением этанола, индуцированную обстановочными факторами [76]. Таким образом, орексиновая регуляция может являться одним из ключевых механизмов возобновления угашенного предпочтения этанола [137].

В исследованиях на людях установлена взаимосвязь между потреблением алкоголя и динамикой орексина периферической крови [20, 127]. Показано, что уровень мРНК орексина А был ниже у больных алкоголизмом в стадии ремиссии после успешно перенесенной детоксикации, чем у тех, кто подвергался острой отмене в клинике. Показано, что уровень орексина в плазме крови положительно коррелировал с выраженностью физического дискомфорта и психологического стресса, испытываемых пациентами с алкоголизмом в ходе острой отмены алкоголя в клинике [127].

Таким образом, роль орексина в формировании и поддержании тяги к этанолу является очевидным фактом. В случае с этанолом участие орексиновой регуляции в поддержании условно подкрепляющего действия, а также стимул- и стресс-индуцированного возобновления тяги видится анологичным процессам, наблюдаемым на других формах аддикций. Ведущую роль здесь, вероятно, играет активация OX1R [31]. Однако OX2R также могут вносить собственный вклад в механизмы предпочтения этанола [118].

3. УЧАСТИЕ ОРЕКСИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ СТРЕССА

Ряд недавних исследований выявил роль орексинов в регуляции эмоционального поведения и эмоциональной памяти. Обоснованием этой роли орексиновой регуляции служит тесное двунаправленное взаимодействие орексиновых нейронов с эмоциогенными структурами головного мозга, такими как ядро ложа конечной полоски, голубоватое место, центральное и дорзомедиальное ядра миндалины, гиппокамп, медиальная префронтальная кора.

Принимая во внимание важную роль кортиколиберина (CRF) в регуляции стрессорных реакций, также представляет интерес то, что орексиновые волокна расположены в непосредственной близости от нейронов, продуцирующих CRF в паравентрикулярном ядре и миндалине. Наличие эфферентной орексиновой иннервации этих структур позволяет предположить, что орексины могут модулировать работу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, влияя на гуморальную составляющую стрессовых реакций [8, 19, 35, 115]. Орексин А увеличивает секрецию кортизола и кортикостерона адренокортикальными клетками человека и крысы [132]. Внутрижелудочковое введение орексина А повышает концентрацию кортикостерона и адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови у крыс [58]. Эти данные позволяют предполагать аналогичное действие орексинов и на экстрагипоталамические источники CRF в головном мозге, представленные системой расширенной миндалины, куда вошли ядро ложа конечной полоски, центральное ядро миндалины, медиальная часть прилежащего ядра и безымянная субстанция. Система расширенной миндалины влияет на стресс-зависимое поведение, инициируя эмоционально-мотивированные ответы и опосредуя анксиогенные эффекты CRF [22, 32–34]. CRF регулирует защитные инстинктивные формы эмоционального поведения, такие как страх, тревога, фрустрация и их угашение, в то время как дофаминергическая система — гедонистические компоненты поведения: удовольствие, удовлетворение и стремление к ним [21, 26]. С этих позиций орексин в мезокортиколимбической системе и дофаминергические терминали, идущие из вентральной области покрышки, могут рассматриваться как регуляторы, прежде всего, положительных эффектов — удовлетворения потребности в пище, воде, реализация аддиктивного поведения. С другой стороны, как часть экстрагипоталамической системы CRF, орексиновая регуляция затрагивает главным образом негативные эмоциональные реакции [28–30].

Исследования на людях показали, что страдающие нарколепсией, демонстрируют снижение функциональной активности миндалины и нарушение взаимодействия миндалины и префронтальной коры при воздействии неприятного раздражителя [129]. Проведенные методом микродиализа исследования показывают увеличение выделения орексина А в ядрах миндалины у человека при активном социальном взаимодействии, переживании положительных эмоций и гнева, что также поддерживает гипотезу об участии орексинов в регулировании эмоциональных реакций и реализации реакции на стресс [41].

Участие орексиновой регуляции в модуляции страха также было продемонстрировано на животных моделях. Мыши, нокаутные по гену Ox1r, показали нарушение реакции замирания и снижение экспрессии нейронального маркера активности zif268 в латеральной миндалине в ситуациях прямого и обусловленного страха. Неселективный OX1R/OX2R антагонист алморексант снижал проявление обусловленного страха у крыс [120], а также увеличивал экспрессию мРНК препроорексина [49]. Следует отметить, что восстановление экспрессии OX1R в норадренергических нейронах голубоватого места у нокаутных по гену Ox1r мышей, индуцированное внесением аденовирусного вектора, увеличивает активность латерального ядра миндалины и нормализует реакцию на пугающие раздражители [108]. Аналогичное включение OX1R в регуляцию взаимодействия голубоватого места и миндалины изучено фармакологическими и оптогенетическими методами. Фармакологическая блокада OX1R в голубоватом месте путем микроинъекции SB334867 препятствовала реализации условной реакции на пугающий звуковой сигнал. В то же время оптической стимуляции орексиновых волокон было достаточно, чтобы усилить эту реакцию [129].

В отличие от нокаутных по гену Ox1r, нокаутные по гену Ox2r мыши демонстрировали снижение частоты и времени замирания при воздействии пугающего условного раздражителя, но в то же время нормальное замирание в ответ на безусловный пугающий раздражитель [129]. Внутрижелудочковое вливание селективного OX2R антагониста TCSOX2-29 не оказывало влияния на замирание в ответ на условный раздражитель [132]. Эти данные указывают на различную роль OX1R и OX2R в формировании условной реакции избегания стрессирующего воздействия, что может быть связано с их преимущественным расположением в разных структурах мозга.

Орексины также модулируют угашение условных реакций избегания. Например, блокада OX1R с помощью SB334867 способствует ускорению угашения избегания, индуцированного воздействием обстановочных стимулов [63]. Применение SB408124 у крыс на фоне однократной острой психотравмирующей ситуации оказывает анксиолитическое действие в приподнятом крестообразном лабиринте [123]. Эти данные позволяют предположить потенциал этой фармакологической мишени в отношении заболеваний фобического спектра и посттравматического стрессового расстройства. Блокада OX2R с помощью TCS-OX2-29 не влияла на угашение реакции избегания [63]. Показана связь орексиновой регуляции и неспецифического избегающего поведения у крыс [108]. Аналогичная неадекватная реакция на травмирующий опыт у человека считается признаком посттравматического стрессового расстройства и сходных тревожных расстройств. Длительная блокада OX1R/OX2R алморексантом снижает риск развития и закрепления неспецифического избегания у крыс, позволяя предполагать вклад орексинов в этот процесс [63].

Исследования показывают, что таламическое паравентрикулярное ядро регулирует модуляцию реакции страха в латеральном отделе центрального ядра миндалины [116], что имеет важное значение в отношении поддержания долговременной памяти о травмирующем опыте [120]. Паравентрикулярное ядро таламуса имеет большое количество эфферентных проекций орексиновых нейронов [116] и может участвовать в реализации отрицательной эмоциональной составляющей поведения, опосредованного орексиновой регуляцией. Микроинъекции орексинов А и В в данную область мозга оказывали анксиогенное действие на животных в приподнятом крестообразном лабиринте [87]. В то же время оптогенетическая стимуляция орексиновых нейронов индуцировала экспрессию OX1R в клетках паравентрикулярного ядра таламуса и повышала тревожность крыс в тесте социального взаимодействия [73]. Следовательно, можно предположить, что орексины также способны модулировать тревожность, действуя на паравентрикулярное ядро таламуса, принимая во внимание его роль в обработке памяти, ассоциированной со стрессом.

Таким образом, орексины играют значимую роль в регуляции нервных и гуморальных механизмов, опосредующих формирование эмоциональной памяти, ассоциированной с негативным опытом. Активация OX1R в эмоциогенных структурах мозга способствует поддержанию аверсивных реакций и их углублению, вплоть до неспецифической реакции избегания. Действие OX1R антагонистов ускоряет исчезновение аверсивных воспоминаний.

В дополнение к описанным выше действиям на нейронную активность и поведение орексин также способствует запуску разнообразных вегетативных процессов, связанных со стрессом и/или высоким уровнем возбуждения. К ним относятся повышение среднего артериального давления, частоты сердечных сокращений, потребления кислорода и температуры тела.

Таким образом, орексин может модулировать оценку стресса и вероятности достижения подкрепляющего стимула. В связи с этим антагонисты орексина могут рассматриваться как возможные перспективные средства профилактики и лечения расстройств тревожно-фобического спектра, а также вызванных стрессом и окружающими стимулами среды, расстройств, связанных с приемом аддиктивных средств.

About the authors

Ilja Yu. Tissen

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: iljatis@mail.ru

PhD (Pharmacology), Senior researcher, Dept. of Neuropharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Andrei A. Lebedev

Institute of Experimental Medicine

Email: aalebedev-iem@rambler.ru

Dr. Biol. Sci. (Pharmacology), Head of the Laboratory of General Pharmacology, Dept. of Neuropharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Eugenii R. Bychkov

Institute of Experimental Medicine

Email: bychkov@mail.ru

PhD (Pathophysiology), Head of the Laboratory of Chemistry and Pharmacology of Medicinal Compounds, Dept. of Neuropharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Nikanor V. Lavrov

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: nikanlavr@rambler.ru

PhD (Pharmacology), Assistant Professor, Dept. оf Pharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Vitalii I. Morozov

Institute of Experimental Medicine

Email: vitmoroz@yandex.ru

PhD (Narcology), Postdoc Student, Dept. of Neuropharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine; S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: pdshabanov@mail.ru

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor and Head, Dept. of Neuropharmacology; Head, Department of Pharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

References