Statins as a component of lipid-lowering therapy

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте по распространенности среди населения экономически развитых государств. Они же остаются ведущей причиной инвалидизации и смертности среди жителей этих стран [1, 2].

В 1980 г. в журнале «Atherosclerosis» была опубликована первая статья о снижении уровня общего холестерина у пациентов, страдавших ишемической болезнью сердца (ИБС), на фоне применения первого несерийного статина — компактина в дозе 50 мг/сут. Снижение уровня холестерина составило к 4-й неделе лечения 27 % [3].

Клинический интерес к созданию препаратов, снижающих уровень холестерина крови, сформировался в послевоенные годы ХХ в., когда теория Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова нашла свое подтверждение в работах J.W. Gotman, установившего связь уровня липопротеидов с риском развития ИБС, а также в результате крупного международного исследования Seven Country Study, доказавшего связь гиперхолестеринемии с риском развития ИБС. Результаты 15-летнего наблюдения в серии работ Фрамингемского исследования (1949–1966 гг.) окончательно установили прямую тесную корреляционную связь уровня холестерина плазмы крови и риска развития ИБС [4].

В 1971 г. A. Endo предположил, что одним из механизмов антибактериальной активности грибов является секреция веществ, блокирующих синтез холестерина в клеточной стенке бактерий. В серии экспериментальных работ был определен самый мощный ингибитор синтеза холестерина — продукт, производимый грибком Penicillium citrinum. Это вещество получило название ML-236B, компактин. Этот препарат стал первым в мире статином. Эффект компактина был подтвержден M. Brown на культуре гепатоцитов, а в 1980 г. эффект статина был подтвержден клинически. Параллельно с A. Endo работы по анализу влияния продуктов, синтезируемых грибами и влияющих на синтез холестерина, проводились в Техасе профессором A.W. Alberts. В этом исследовании изучался гриб Aspergillus terreus. Его секрет был назван мевенолином (впоследствии более звучным — ловастатином). Именно этот препарат, известный нам под торговым наименованием Мевакор, был запущен в промышленное производство в 1979 г. [5].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ

Все статины ингибируют активность гидроксиметилглутарил КоА (ГМГ-КоА) редуктазы в разной степени. По принципу конкурентного антагонизма молекула препарата связывается с частью рецептора коэнзима А, с которой взаимодействует этот фермент. Ингибирование активности ГМГ-КоА редуктазы приводит к серии реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина и происходит компенсаторное повышение активности рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и, соответственно, ускорение катаболизма холестерина ЛПНП. Статины обладают как гиполипидемическими, так и негиполипидемическими (плейотропными) эффектами, к которым относят противовоспалительное, антипролиферативное и антиоксидантное действие. Степень снижения уровня холестерина ЛПНП зависит от дозы статина [6].

Влияние статинов на уровни триглицеридов (TГ) зависит от их исходных значений. Это связано с тем, что наряду со снижением уровня холестерина ЛПНП статины интенсифицируют процесс катаболизма липопротеидов очень низкой и промежуточной плотности, в составе которых есть ТГ. В среднем статины снижают уровень ТГ на 15–20 % [6, 7].

Влияние статинов на уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), являющихся антиатерогенной фракцией, до конца не изучено. Оно может быть связано как с ингибированием активности белка, переносящего эфиры холестерина, так и с уменьшением количества частиц липопротеидов очень низкой плотности и ЛПНП в плазме крови вследствие их усиленного катаболизма. В сравнительных исследованиях показано, что розувастатин, симвастатин и флувастатин в большей степени повышают уровень холестерина ЛПВП, чем другие статины [6, 7].

ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИНОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

В период с 1979 по 1994 гг. происходило накопление опыта применения статинов. В клиническую практику был внедрен второй статин — симвастатин. В многочисленных работах оценивалась его эффективность и безопасность.

Важнейшая роль статинов, как препаратов, приводящих к снижению уровня холестерина, стала очевидной всем клиницистам после опубликования исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial). Наблюдение за 12 866 пациентами с высоким сердечно-сосудистым риском в возрасте 35–57 лет в течение 7 лет показало, что контроль и коррекция факторов риска приводили к снижению сердечно-сосудистой смертности с 19,3 случаев в группе контроля до 17,9 случаев на 1000 пациентов в группе активного воздействия. Было установлено, что самый высокий уровень смертности наблюдался при значении холестерина сыворотки крови ≥7,75 ммоль/л, минимальный — при уровне холестерина 4,14 ммоль/л [8].

Накопленные данные позволили сформулировать идею эпохального исследования Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). В это исследование было включено 4444 пациента с ИБС в возрасте от 35 до 70 лет с уровнем холестерина от 5,5 до 8 ммоль/л. Продолжительность наблюдения составила 5,4 года. Сравнение результатов в группе активного лечения (n = 2221) с результатами в группе плацебо (n = 2223) показало, что риск смерти снизился на 30 % (с 8,5 до 5,0 %). В группе пациентов, получавших симвастатин, отмечено снижение уровня холестерина на 25 %, ЛПНП — на 35 % и повышение уровня ЛПВП на 8 %. Такое снижение уровня ЛПНП привело к 42 % снижению риска коронарной смерти и 37 % снижению риска вмешательств на коронарных артериях. Эффект контроля уровня ЛПНП впервые был доказан в группе пациентов с сахарным диабетом [9].

Историческое значение исследования 4S заключается в том, что впервые была доказана возможность снижения общей смертности на терапии статинами.

В 2003 г. в исследовании STELLAR было проведено прямое сравнение «мощности» розувастатина, аторвастатина, правастатина и симвастатина. Сопоставлялись дозы от стартовых до максимальных (аторвастатин — 80 мг и симвастатин — 80 мг). Влияние на исходный уровень ЛПНП изучалось в течение 6 недель (см. таблицу). Полученные данные позволяют условно считать, что удвоение дозы статинов добавляет к мощности предшествующей дозы от 4 до 7 %. Такой упрощенный подход к подбору дозы получил название «правило 6 %» [6, 7].

 

Изменение исходного уровня липопротеидов низкой плотности и высокой плотности, триглицеридов и общего холестерина на фоне применения статинов

Параметр	Доза, мг	Препарат
		розувастатин	аторвастатин	симвастатин	правастатин
ЛПНП	10	–45,8	–36,8	–28,3	–20,1
	20	–52,4	–42,6	–35,0	–24,4
	40	–55	–47,8	–38,8	–29,7
	80	–	–51,1	–45,8	–
ЛПВП	10	+7,7	+5,7	+5,3	+3,2
	20	+9,5	+4,8	+6,0	+4,4
	40	+9,6	+4,4	+5,2	+5,6
	80	–	+2,1	+6,8	–
ТГ	10	–19,8	–20,0	–11,9	–8,2
	20	–23,7	–22,6	–17,6	–7,7
	40	–26,1	–26,8	–14,8	–13,2
	80	–	–28,2	–18,2	–
Общий холестерин	10	–32,9	–27,1	–20,3	–14,7
	20	–37,6	–31,8	–25,7	–17,2
	40	–40,2	–35,8	–27,9	–21,9
	80	–	–38,9	–32,9	–
Примечание. ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, ТГ — триглицериды.

 

Самый крупный метаанализ по оценке влияния уровня снижения ЛПНП на риск развития сердечно-сосудистых событий был выполнен в 2010 г. и включил в себя 26 контролируемых клинических исследований с участием 170 тыс. пациентов. Среднее время наблюдения составило 5,1 года. Особенность метаанализа — расчет снижения риска сердечно-сосудистых событий на уровень снижения ЛПНП (за 1 ед. анализа был принят уровень 1 ммоль/л). Анализ показал, что снижение ЛПНП на 1 ммоль/л приводит к 10 % снижению риска общей смерти, 20 % снижению риска сердечно-сосудистой смертности, 11 % снижению риска сердечно-сосудистых событий, но не влияет на риск возникновения нарушений мозгового кровообращения. В рамках данного метаанализа не удалось доказать, что уровень снижения ЛПНП на 2–3 ммоль/л приведет к пропорциональному 2–3-кратному снижению риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с группой пациентов с уровнем снижения ЛПНП на 1 ммоль/л [10].

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ СТАТИНОВ

Нежелательные реакции при лечении статинами связаны главным образом с повышением активности сывороточных трансаминаз и с поражением скелетных мышц (развитие миопатии и рабдомиолиза).

Биохимический мониторинг ферментов аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АСТ/АЛТ) остается основным критерием оценки функции печени во время терапии статинами. В случае повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза, статины нужно отменить. Если активность АСТ/АЛТ увеличивается менее чем в 3 раза, лечение можно продолжить с периодическим (один раз в 3 месяца) контролем ферментов [6].

Пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом или жировым гепатозом с нормальным уровнем печеночных ферментов терапия статинами не противопоказана [6].

По данным метаанализа среди 875 000 пациентов, получавших статины, рабдомиолиз был зарегистрирован у 42 больных (0,005 %). Риск развития миопатий и рабдомиолиза выше у лиц пожилого возраста, женщин, больных почечной/печеночной недостаточностью, гипотиреозом, а также в случаях сопутствующей терапии циклоспорином, фибратами и макролидами [11].

Перед назначением статинов необходимо провести анализ на уровень креатинфосфокиназы (КФК). У лиц пожилого возраста с гипотиреозом, сахарным диабетом 2-го типа, хронической почечной недостаточностью, получающих комбинированную терапию статинов с фибратами, определение КФК рекомендуется повторять через каждые 3 месяца в течение первого года терапии. Мониторинг КФК у больных без симптомов миопатии, получающих терапию статинами, не требуется [6, 11].

На фоне приема статинов возможны нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, запоры) и нервной системы (бессонница, головные боли). Как правило, эти явления исчезают в течение первых 2–3 недель лечения или после снижения дозы [6].

Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии (повышение активности АСТ и АЛТ > 3 ВПН (высшие показатели нормы), КФК > 5 ВПН) и абсолютно противопоказаны беременным и кормящим женщинам [6].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Статины являются основным классом лекарственных средств, которые применяют для лечения пациентов с гиперлипидемиями и атеросклерозом. За последние десятилетия проведены десятки рандомизированных клинических исследований с данной группой препаратов. По их результатам было показано достоверное снижение сердечно-сосудистой и общей смертности независимо от пола, возраста, исходного уровня холестерина.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано 6 препаратов этого класса: аторвастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, розувастатин и флувастатин. Наибольший период полувыведения розувастатина (19 ч) и аторвастатина (14 ч) объясняет их более выраженный гиполипидемический эффект по сравнению с другими статинами.

С учетом того что даже при высоких дозах статинов ряд пациентов не достигают целевых уровней ЛПНП, дальнейшая оптимизация значений ЛПНП возможна только при назначении комбинированной терапии.

About the authors

Andrey I. Danilov

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: dr.DanAndr@yandex.ru

PhD, Assistant, Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, Smolensk

Sergey N. Kozlov

Smolensk State Medical University

Email: snk@antibiotic.ru

Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, Smolensk

Andrey V. Evseev

Smolensk State Medical University

Email: hypoxia@yandex.ru

Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Physiology, Research Center

Russian Federation, Smolensk

References