PROTECTIVE EFFECTS METAPROT AND ETOMERZOL IN EXPERIMENTAL MODELS POISONINGS WITH HOUSEHOLD POISONS

Cover Page

Abstract


On model of acute intoxication of karbofos, dichloroethane and etilenglikoly (all 256 ± 8.7 mg/ kg) at rats studied mechanisms of protective action of derivatives of tiobenzimidazole (metaprot and etomerzol) 25 and 50 mg/kg. Both preparations renewed of tolerance of physical activity, normalized activity of ASAT, ALAT, reduced levels of bilirubin, a creatinine and urea nitrogen. Impact on processes of lipid peroxidation was expressed in decrease in concentration low-new of dialdehyde and increase of levels restored of glutathione, indicators of endogenous intoxication were thus eliminated. Anti-hypoxemic, antioxidant, aktoprotektorny, energotropny, reparation effects metaprot and etomerzol are proved.

Список сокращений АлАТ — аланинаминотранферазы АсАТ — аспартатаминотрансферазы ВППП — время предельной продолжительности плавания ДЦ — дыхательная цепь ВГ — восстановленный глутатион ИК — интактный контроль МДА — малоновый диальдегид Мх — митохондрии НАД — никотинамидадениндинуклеотид ФАД — флавинадениндинуклеотид ФОС — фосфорорганические соединения ВВЕДЕНИЕ В структуре общей смертности в Российской Федерации увеличилась смертность от несчастных случаев. Ее влияние на ожидаемую продолжительность жизни становится настолько значимым, что данный показатель почти сравнялся с показателем смертности от заболеваний сердечнососудистой системы [40, 62]. Установлено, что среди ведущих этиологических факторов смертельных острых отравлений в бытовых условиях от 3 до 5 % составляют суррогаты алкоголя (технические спирты, органические растворители и другие непищевые спиртосодержащие жидкости), используемые населением для достижения транзиторной токсической реакции в виде опьянения с развитием психодислептического состояния. В состав этих жидкостей входят этиленгликоль и дихлорэтан, обладающие не только нейротоксичностью, но повреждающие паренхиматозные органы. Летальность может быть обусловлена развитием коматозного состояния с угнетение дыхания и сердечной деятельности, отеком легкого токсического генеза, а также почечной (этиленгликоль) и печеночной (дихлорэтан) недостаточностью [3, 4, 37, 39]. Средний возраст отравившихся колеблется от 29 до 40 лет, что приводит к социально-экономическому ущербу и ухудшает демографическую ситуацию [2, 4, 46]. В производственных условиях дихлорэтан является одним из ведущих токсикантов, вызывающих острые гепатопатии. Повреждения почек могут возникать вследствие хронического или острого воздействия таких производственных вредностей, как растворители, антифризы, тормозные жидкости, содержащие двухатомный спирт этиленгликоль [3, 39]. Необходимость разработки средств профилактики и лечения острых отравлений фосфорорганическими соединениями (ФОС) [41, 49, 64] обусловлена возможностью возникновения массовых отравлений в процессе уничтожения химического оружия [35, 51, 73], при террористических актах, их хозяйственном использовании в качестве инсектицидов, пестицидов и гербицидов [30, 41, 50]. В отличие от дихлорэтана и этиленгликоля, ФОС имеют антидоты [45, 46, 84]. Применение современных антидотов [21, 49] эффективно на ранних этапах отравления, но не снимает необходимости ликвидации так называемых отдаленных последствий интоксикации [18, 64]. Отдаленные (отставленные последствия) острых интоксикаций ФОС разнообразны и формируют неблагоприятный фон для возникновения и прогрессирования различных хронических заболеваний [74]. Поэтому поиск средств восстановительнореабилитационной направленности, обладающих защитными эффектами, как в токсикогенной фазе острого отравления, так и в отдаленные сроки после отравлений, представляется весьма актуальным. Исходя их того, что воздействие ФОС, дихлорэтана и этиленгликоля, обладая определенной органоспецифичностью, максимально негативно воздействуют на нервную систему, в качестве средств ускоренной реабилитации были выбраны актопротекторы и антигипоксанты метапрот и этомерзол. Особая ценность метапрота (2-этилтиобензимидазола гидробромид, группа синтетических адаптогенов, код АТХ А13А) заключается в том, что наряду с антигипоксическим, антиоксидантным, ноотропным, актопротекторным, энерготропным, репарационным и иммуномодулирующим эффектом, он обладает выраженным нейропротективным действием [20, 25, 26, 44, 66, 67]. Препарат создан в Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова в 1970-х гг. под руководством проф. В. М. Виноградова исключительно для целевого использования в военной медицине. В 1990 гг. он выпускался под коммерческими названиями «бемитил» и «бемактор» в основном как актопротектор (от лат «aktus» — движение), то есть средство, повышающее дееспособность (физическую работоспособность) человека [69]. Изучение защитного антигипоксического эффекта метапрота, проведенное на моделях гипобарической, нормобарической и циркуляторной гипоксии [25, 47, 72], показало, что препарат способствует сохранению высокого уровня синтеза АТФ при дефиците кислорода. В условиях гипоксии подобное возможно в том случае, если препарат активирует сукцинатоксидазный путь окисления в зоне II митохондриального ферментного комплекса [25]. Эндогенная янтарная кислота поддерживает высокую степень восстановленности пиридиннуклеотидов в митохондриях (Мх) за счет обратного переноса электронов в дыхательной цепи (ДЦ), благодаря этому сохраняются электронтранспортная и сопрягающая функции III и IV митохондриальных ферментных комплексов. Метапрот, подобно другим регуляторам энергетического обмена [6, 8, 10, 13], ослабляет торможение в зоне I митохондриального ферментного комплекса (НАД-зависимого звена ДЦ), уменьшает разобщение окисления с фосфорилированием, предотвращая глубокий низкоэнергетический сдвиг на уровне Мх [25]. Включение термодинамически более эффективного окисления эндогенной янтарной кислоты на уровне II митохондриального ферментного комплекса и активизация окислительного фосфорилирования нормализует тканевое дыхание, способствует его доминированию над гликолизом, уменьшает уровни лактата и пирувата [72]. Усиление энергизации Мх через аллостерические механизмы регуляции сопровождается торможением гликолиза и поддержанием рН в границах физиологической нормы. Метапрот способствует экономизации потребления энергии (АТФ) за счет торможения энергопотребляющих процессов, не играющих ключевую роль в поддержании жизнедеятельности при гипоксии (мембранные АТФ-азы и др.). Экономизация кислородзависимых реакций идет за счет подавления нефосфорилирующих энергопродуцирующих видов окисления — микросомального, свободнорадикального, за счет регуляции дыхательного контроля в Мх с результирующим перераспределением кислорода в жизненно важные органы (мозг, почки, печень, миокард и др.) [69, 72]. В ряде работ показано мембранотропное влияние метапрота на ионные каналы нервных клеток [15]. Установлено, что метапрот (бемитил) дозозависимо способен подавлять ток в кальциевых каналах нейронов, кратковременно связываясь со структурными единицами канала и быстро их освобождая. Детально точка приложения действия препарата пока не установлена, однако стабильность кинетики развития кальциевого ионного тока указывает на отсутствие взаимодействия метапрота с воротными структурами канала [15, 75, 77, 78, 80]. В диапазоне определенных концентраций метапрот подавляет до 65 % исходной амплитуды натриевого тока нейронов, без изменения его кинетики. Интересно, что восстановление тока после действия препарата происходило с некоторым увеличением исходных показателей. Аналогичные эффекты были обнаружены относительно характеристик калиевого тока нейронов [14]. Таким образом, метапрот обладает активным мембранотропным действием. Он способен менять проводимость натриевых, кальциевых и калиевых каналов нервных клеток благодаря обратимому неизбирательному подавлению ионных токов [81, 82]. Быстрое восстановление амплитуды тока после прекращения действия препарата свидетельствует о слабой степени связывания со структурами мембраны. При различных состояниях, характеризующихся усилением перекисного окисления липидов, метапрот уменьшает образование гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, шиффовых оснований. Прямым антирадикальным действием он не обладает, однако усиливает синтез и активность антиоксидантных ферментов, особенно супероксиддисмутазы, в экстремальных для организма условиях [25, 29, 47, 54, 72]. Метапрот уже при однократном применении существенно повышает физическую работоспособность животных (25–50 мг/кг) и человека (250– 500 мг), ускоряет ее восстановление после предельных нагрузок (антиастеническое действие) [61, 70]. Актопротекторный эффект наиболее ярко проявился в условиях стресса различного генеза (при высотной гипоксии, перегревании и др.) [54, 65, 83]. Энерготропный и энергопротекторный (восстанавливающий и экономизирующий) эффекты метапрота проявляются главным образом при физических нагрузках и после них. Как известно, чрезмерная физическая активность — стрессовый фактор, вызывающий ряд патологических процессов: увеличение концентрации свободных радикалов, локальную гипертермию, изменение электролитного баланса, ацидоз, повышение уровня свободных жирных кислот, гормонов, цитокинов, катехоламинов. Метапрот при физической нагрузке тормозит распад гликогена, АТФ и креатинфосфата в организме, уменьшает прирост теплопродукции и потребления кислорода, после нагрузки происходит ускоренное восстановление изученных показателей с явлениями суперкомпенсации некоторых из них [61, 70]. Оптимизирующее действие метапрота на функции Мх также обусловлено активацией синтеза митохондриальных белков [1, 25, 47], сохранением функциональной активности мембран и ультраструктуры клетки. Согласно современным представлениям, любое стрессирующее воздействие активирует транскрипцию генов раннего ответа [19, 53, 65, 76], выступающих в качестве регуляторов молекулярных механизмов адаптации клетки к стрессу. Вследствие экспрессии мРНК генов киназ, фосфатаз, белков сплайсинга, задействованных в передаче клеточных сигналов и активации транскрипции генов под действием ростовых факторов и цитокинов, запускается синтез одной из ключевых групп адаптивных белков — белков теплового шока, (маркеров активации адаптивных процессов в клетке). Благодаря разнообразию функций они формируют универсальный неспецифический ответ клетки на такие виды стрессовых воздействий как интоксикации, инфекции, голод, гипоксия и др. [19]. Доказано, что в основе анаболического и репарационного эффекта метапрота лежит способность активировать геном клеток с результирующим усилением синтеза РНК и белка [25, 55]. Наиболее выраженный активирующий эффект метапрота в органах с короткоживущими белками (печени и почках) позволил предположить, что влияние именно на эти органы составляет ключевое звено в механизме повышения работоспособности [55]. Короткоживущие, быстро обновляемые белки играют решающую роль в приспособительных реакциях организма: их первоочередной усиленный синтез может обусловливать развитие самых ранних признаков адаптации, а наиболее быстрое их уменьшение в тканях при экстремальных воздействиях, должно служить пусковым фактором дезадаптации [19, 76]. Было доказано, что среди белков, усиленно синтезируемых в печени и почках под влиянием метапрота, основное значение для поддержания физической работоспособности имеют ферменты глюконеогенеза [25]. Процесс глюконеогенеза, происходящий преимущественно в печени и коре почек, заключается в ресинтезе глюкозы из продуктов ее распада (лактата и пирувата), а также из глицерина и некоторых аминокислот, в первую очередь, аланина в печени и глутамина в почках. Роль глюконеогенеза при физической деятельности состоит в утилизации продуцируемой молочной кислоты (одного из факторов, снижающих работоспособность) и в ресинтезе расходуемых углеводов — важнейшего источника энергии при мышечных нагрузках, запасы которого в организме ограничены. Кроме того, глюконеогенез в тесном сопряжении с глюкозо-аланиновым циклом и обменом глутамина препятствует образованию лактата и аммиака в мышцах и участвует в нейтрализации и выведении азотистых продуктов распада [25]. Этомерзол — производное меркаптобензимидазола (5-этокси-2-этилтиобензимидазол), являясь актопротектором, имеет однонаправленные и сопоставимые с метапротом эффекты. Этомерзол обладает антигипоксическим, энергостабилизирующим и метаболическим защитными эффектами. Снижает значение лактат-пируватного отношения в ткани сердца, повышает содержание креатинфосфата и АТФ в тканях, увеличивая энергетический заряд адениловой системы [22, 25]. Антиоксидантные эффекты этомерзола изучены при его профилактическом введении в дозе 50 мг/кг за 30 мин до окклюзии общих сонных артерий у крыс. Доказано, что нейро- и кардиопротективное действие этомерзола обусловлено снижением интенсивности процессов ПОЛ и угнетением антиоксидантной системы [23, 25, 43]. В частности этомерзол предупреждает чрезмерную активацию процессов липопероксидации и угнетение антиоксидантной системы в головном мозге и печени при острой гипоксической гипоксии. Препарат ослабляет действие свободных радикалов, включаясь в клеточные механизмы регуляции ПОЛ, достоверно ингибируя железоиндуцированное НАДФН2 -зависимое ПОЛ [23, 25, 43, 72]. 1. Моделирование интоксикации карбофосом, дихлорэтаном, этиленгликолем Эксперименты проводили на 180 беспородных белых крысах-самцах массой 160–200 г, содержав n Таблица 1. Экспериментальные группы животных Вещество, вызвавшее интоксикацию ЛД50, мг/кг Фармакологический препарат Доза мг/кг n Интактные животные — — — — 20 Животные, подвергнутые интоксикации Карбофос 256,4±8,7 — — 20 Дихлорэтан 736,9±9,4 — — 20 Этиленгликоль 692,8±35,2 — — 20 Животные, подвергнутые интоксикации на фоне фармакологических препаратов Карбофос 256,4±8,7 Метапрот 25 20 Карбофос 256,4±8,7 Этомерзол 50 20 Дихлорэтан 736,9±9,4 Метапрот 25 20 Дихлорэтан 736,9±9,4 Этомерзол 50 20 Этиленгликоль 692,8±35,2 Метапрот 25 20 Этиленгликоль 692,8±35,2 Этомерзол 50 20 Примечание: n — число крыс в группе. шихся на стандартной диете вивария (табл. 1). За 24 ч до опытов кормление животных, находившихся на свободном режиме, прекращали. Изучаемые токсические агенты вводили однократно внутрижелудочно в дозе 1,0 ЛД50. В качестве основного показателя токсичности использовали среднесмертельные дозы яда (ЛД50), равные для карбофоса — 256,4 ± 8,7 мг/кг, дихлорэтана — 736,9 ± 9,4 мг/ кг, этиленгликоля — 692,8 ± 35,2 мг/кг. Расчет ЛД50 производили методом наименьших квадратов пробит-анализа кривых летальности по В. Б. Прозоровскому [37] и табличными методами определения средней эффективности дозы или среднего времени выживания. Забор крови осуществляли у наркотизированных гексеналом (125 мг/кг) животных из брюшной аорты или нижней полой вены. Для фармакологической защиты использовали антигипоксанты метапрот (бемитил) и этомерзол в дозах 25 и 50 мг/кг при введении внутрь [5, 33]. Дозы препаратов выбраны на основании многочисленных исследований, доказавших их антигипоксическую и актопротекторную активность [22, 25, 43, 47, 55, 60]. Контрольным животным вводили 0,9%-й раствор хлорида натрия. Оценку физической выносливости при интоксикации [27, 28] и на фоне защиты антигипоксантами осуществляли по плавательной пробе с отягощением [5], оценивая время предельной продолжительности плавания (ВППП). Последнюю выражали в процентах от уровня показателя у интактных крыс. Тестирование проводили на 1-е, 3-е, 5-е, 7-е и 10-е сут. после отравления. Биохимические исследования выполняли на автоанализаторе фирмы Texnicon Instruments Corporation (США). В крови контрольных и животных, подвергнутых интоксикации, изучали активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотранферазы (АлАТ), общего белка, креатинина, азота мочевины, калия и натрия сыворотки на 1-е, 3-е и 7-е сут. после отравления. Активность процессов свободнорадикального окисления оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА); функцию антиоксидантной системы — по концентрации восстановленного глутатиона (ВГ). Интегративную оценку эндогенной интоксикации осуществляли, вычисляя лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по О. В. Островскому и Кальф-Калифу [32, 47]. Программа экспериментов одобрена Комитетом по вопросам этики Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова. Статистическую обработку данных проводили с помощью программ STATISTICA for Windows 6.0. Значимость межгрупповых различий оценивали по параметрическому (t-критерий Стьюдента) или непараметрическому (U-тест Вилкоксона-МаннаУитни) критериям в зависимости от типа распределения. 2. Изучение механизмов защитных эффектов метапрота и этомерзола в моделях интоксикации Известно, что органические растворители (дихлорэтан и этиленгликоль) и ФОС (пестициды) обладают выраженной нейротоксичностью [37, 52]. Фосфорорганические соединения избирательно действуют на синапсы нейронов, дихлорэтан — на чувствительные нервные волокна периферических нервов. Доказано, что большинство нейротоксикантов нарушают возбудимость мембран, механизмы передачи нервного импульса в синапсах, энергетический и пластический обмен нервной ткани. Дефицит энергообеспечения может быть также следствием действия токсикантов на гемодинамику, кислородтранспортные функции крови, внешнее дыхание [18, 63]. Наиболее уязвимыми для изучаемых токсикантов элементами биоэнергетической системы, являются механизмы биологического окисления, сопряжения окисления и фосфорилирования, доставки кислорода к клеткам кровью [52]. Фосфорорганические соединения, дихлорэтан и этиленгликоль обладают преимущественно непрямым механизмом действия на энергетические процессы, обусловленным понижением парциального давления кислорода в тканях. При развивающейся гипоксии нарушение функций Мх ведет к снижению дыхательного контроля, разобщению процессов окисления и фосфорилирования, набуханию органелл, разрыву наружных мембран, потере цитохрома, уменьшению скорости потребления кислорода с активизацией перекисного окисления липидов [31, 36, 42]. Совокупность патологических морфофункциональных нарушений на уровне Мх является причиной падения разности потенциалов на митохондриальной мембране и нарушения функции кальций-зависимых ферментов, таких как пируватдегидрогеназа, НАД-зависимая изоцитратдегидрогеназа, пирофосфатазы, АТФ-синтазы. Ионы кальция, удерживаемые в матриксе Мх электрическим полем, начинают диффундировать наружу, усугубляя ультраструктурные нарушения [11, 12, 88]. В мембранах клетки под действием токсикантов разрушаются рецепторы, ионные каналы, мембранные ферменты; подавляется работа ионных насосов, удаляющих из клетки ионы кальция и натрия (натрий-калиевая АТФ-аза). Нарушение процессов внутриклеточной регуляции и активация деструктивных ферментов (фофолипаза А2 и эндонуклеазы), в свою очередь, ведет к гидролизу фофолипидов мембран, нарушению барьерных свойств липидного бислоя, повышению уровня кальция в цитоплазме, набуханию и деструкции Мх [17, 34]. Рост осмотического давления в клетке, ее набухание, приводят, в свою очередь, к снижению капиллярного кровотока и нарастанию гипоксии тканей [20, 63]. Анализ действия токсикантов на тканевом и органном уровне показал, что наиболее чувствительны к действию «неэлектролитов» вентробазальный таламус и нейроны кортико-талямической и ретикулярно-таламической нейронной петли, ответственных за восприятие сенсорных сигналов [37]. Поэтому клинически острая нейротоксичность проявляется в виде общих симптомов, двигательных, сенсорных когнитивных нарушений, извращения сознания и эмоций. Эти проявления формируются после однократного воздействия токсикантов в высокой дозе и носят обратимый характер. Проявления острого нейротоксического действия на периферии являются следствием нарушения проведения нервных импульсов по двигательным и вегетативным волокнам и блокады или извращения поступающей сенсорной информации. При хроническом воспроизведении седативно-гипнотического действия развиваются энцефалопатии [39, 56]. Хронически протекающие нейротоксические процессы, как правило, малоспецифичны и ведут к стойким нейропатиям, например, в виде токсической дистальной аксонопатии при отравлении некоторыми ФОС [48]. Патологические изменения формируются в виде мультифокальных поражений мотонейронов, приводящих к вторичной демиелинизации. Особенно уязвимы волокна седалищного нерва, в частности проводники, иннервирующие икроножные мышцы. Теряется чувствительность в дистальных отделах конечностей, постепенно в процесс вовлекаются нейроны чувствительных ганглиев задних корешков спинного мозга. ФОС, дихлорэтан и этиленгликоль способны вызвать аксональную дегенерацию через угнетение активности таких ферментов, как нейрэстераза, глицеральдегид-3-фомфатдегидрогеназа, необходимых для обеспечения энергетических и пластических процессов в нервной клетке [37]. В процесс острого отравления дихлорэтаном и этиленгликолем вовлекаются не только центральная и периферическая нервная система, но и паренхиматозные органы (печень, почка), в том числе и за счет нарушения нервной регуляции периферических органов и систем. Выраженная гепатотоксичность этиленгликоля и дихлорэтана обусловлена их прямым цитотоксическим действием [3, 37, 39, 41]. Они угнетают транспорт веществ через мембраны гепатоцитов и клеточных органелл; вызывают биоэнергетическую гипоксию, дезрегулируют рибосомы и эндоплазматический ретикулум, блокируют выделение из гепатоцитов естественных метаболитов. Так как биотрансформирующая функция печени сопряжена с инициацией свободнорадикальных процессов, то это усугубляет деструкцию белка, нуклеиновых кислот, нарушение гомеостаза кальция. Все это в совокупности ведет к стеатозу, расширению портальных ходов, фиброзу и некрозу клеток печени [39, 62]. Помимо нейро- и гепатотоксичности дихлорэтан и этиленгликоль вызывают нефротоксические реакции. Механизмы нефротоксичности имеют биохимическую, иммунологическую и гемодинамическую природу. Токсиканты взаимодействуют с мембранами, энзимами, структурными протеинами, нуклеиновыми кислотами клеток почек, тем самым нарушая структуру и функцию лизосом, цитоплазмы, рибосом, эндоплазматического ретикулума, Мх. В механизме нефротоксичности обязательным компонентом является способность инициировать процессы образования в клетках свободных радикалов. Морфологически в почках наблюдаются дегенерация эпителия извитых канальцев, мелкие кровоизлияния в паренхиму органа. В почечной ткани при микроскопии видны кристаллы оксалатов, механически травмирующие орган. Исходя из клеточных механизмов действия токсикантов, изучены защитные эффекты метапрота и этамерзола. ■ Рисунок 1. Влияние метапрота и этомерзола на восстановление физической работоспособности по данным плавательной пробы при отравлении карбофосом в дозе ЛД50 (М ± n) По оси ординат — ВППП от уровня интактных животных (%), по оси абсцисс — время (сут.). * — достоверно (р<0,05) в сравнении с интактными крысами, ** — достоверно (р<0,05) в сравнении с отравленными крысами 1-е сутки 3-е сутки 7-е сутки 1-е сутки 3-е сутки 7-е сутки Интактный Интактный контроль контроль Время после введения карбофоса (сут.) Время после введения карбофоса (сут.) Контроль Этомерзол Метапрот ИК Контроль Этомерзол Метапрот ■ Рисунок 2. Влияние метапрота и этомерзола на показатели АсАТ, АлАТ (ммоль/л) крови при интоксикации карбофосом (М ± m) * — достоверно (р < 0,05) в сравнении с интактными крысами, ** — достоверно (р < 0,05) в сравнении с отрав ленными крысами 2.1. Защитные эффекты метапрота и этомерзола в модели интоксикации карбофосом В ряде экспериментальных работ целенаправленно изучалось влияние ФОС на физическую работоспособность животных [27, 28]. Методом статической физической нагрузки на вертикальном стержне (Свечинский И. В., 1969) удалось доказать, что действие ФОС на физическую выносливость зависит от дозы и тяжести острого отравления. В малых дозах (1/10 ЛД50) ФОС (нибурин, армин, фосфокол) стимулируют работоспособность, а в больших дозах — угнетают, что коррелирует с показателем летальности животных. Более того, физическая нагрузка усиливает токсическое действие ФОС в период клинических проявлений интоксикации. В нашем исследовании острое отравление карбофосом характеризовалось выраженным нарушением физической работоспособности лабораторных животных (рис. 1) по сравнению с группой интактного контроля [38, 58]. На 7-е сут. в группе крыс, леченных этомерзолом, отмечали практически полное восстановление физической работоспособности — ВППП составило 99,2 ± 1,93 %, а на фоне лечения метапротом — 91,7 ± 1,89 %. В контрольной группе ВППП на 7-е сут. составило 63,0 ± 1,41 %. К 10-м сут. после отравления работоспособность животных, получавших метапрот, была несколько выше уровня интактных крыс — 102,0 ± 1,94 %, а при использовании этомерзола достоверно выше — 107,0 ± 3,18 % (р ≤ 0,05), тогда как в контрольной группе ВППП на 10-е сут. составило 77,7 ± 2,14 %. Максимальное повышение активности АсАТ (рис. 2) отмечали во всех группах на 3-е сут. после отравления. Однако на 7-е сут. на фоне применения исследуемых веществ активность АсАТ снизилась практически до уровня интактных животных, n Таблица 2. Биохимические показатели крови при интоксикации карбофосом и применении метапрота и этомерзола (М ± m) Показатели Время после введения яда (сут.) Нормальные величины Контроль (n= 18) Антигипоксанты Этомерзол (n= 18) Метапрот (n=18) Общий билирубин, мкмоль/л 1 4,78± 0,56 10,89 ±0,68* 7,53± 0,43** 8,02±0,34** 3 8,89± 1,19* 6,33± 0,19** 6,84±1,09** 7 6,69± 0,46* 4,82± 0,68** 4,46±0,63** Креатинин, ммоль/л 1 0,074± 0,003 0,099± 0,005* 0,104± 0,002 0,111±0,007 3 0,101± 0,007* 0,084± 0,005** 0,096±0,006** 7 0,114± 0,008* 0,043± 0,003** 0,069±0,005** Азот мочевины, ммоль/л 1 7,38± 0,57 7,42±0,89 7,91± 1,22 7,84±1,13 3 9,05± 0,61* 8,87± 0,46 8,94±0,72 7 12,35 ±0,48* 7,33± 0,83** 7,81±0,57** Глюкоза, ммоль/л 1 6,89± 0,31 6,74±0,12 6,96 ±0,09 6,63±0,39 3 6,23± 0,55* 6,86 ±0,16** 7,24±0,64** 7 6,30± 0,28* 7,05 ±0,82** 7,12±0,29** Общий белок, г/л 1 62,5 ±9,7 55,6± 1,8 55,8±1,4 63,7 ±2,3 3 56,7± 0,8 56,2±0,7 65,7 ±1,0 7 60,6± 1,0 58,3±1,6 58,6 ±1,4 Калий, ммоль/л 1 5,36 ±0,41 5,24±0,18 5,46 ±0,22 5,37± 0,46 3 5,70± 0,24 5,62 ±1,26 5,57± 0,50 7 5,54± 0,17 5,37±0,15 5,64± 0,29 Натрий, ммоль/л 1 141,2± 2,3 139,3±0,7 140,1 ±0,4 139,9± 1,2 3 140,5±1,0 141,0 ±0,6 138,7± 0,9 7 139,9±1,6 139,6 ±1,0 140,3± 0,9 * — достоверно (р<0,05) в сравнении с интактными крысами, ** — достоверно (р < 0,05) в сравнении с отравленными крысами а в контрольной группе оставалась выше нормы на 64,4 %. Активность АлАТ в контрольной группе на 7-е сут. отравления была повышена более чем в 2 раза (рис. 2). При использовании актопротекторов максимальная активность АлАТ отмечалась на 1-е сут. после отравления, а на 3-е сут. — достоверно снижалась. К 7-м сут. активность АлАТ у животных, получавших этомерзол и метапрот, была на уровне нормальных величин. Уровень общего билирубина, максимально повышенный на 1-е сут. после отравления во всех группах, в дальнейшем снижался. Однако в контрольной группе на 7-е сут. он остался повышенным на 39,7 %, тогда как на фоне фармакологической защиты достиг показателей интактных животных. Концентрация креатинина и азота мочевины (табл. 2) в контрольной группе отчетливо нарастала к 7-м сут. после отравления. Метапрот и этомерзол снижали уровень азотистых шлаков до нормальных величин к 7-м сут. Таким образом, острое отравление карбофосом сопровождается отклонениями от нормального уровня ряда биохимических показателей сыворотки крови, свидетельствующих о нарушении функции печени (аминотрансферазы, билирубин) и почек (креатинин, азот мочевины). Применение метапрота и этомерзола способствует ускорению нормализации биохимических показателей. Терапевтический эффект актопротекторов отмечается на 3–7-е сут. применения. Интоксикация карбофосом приводила к усилению процессов ПОЛ о чем свидетельствовал повышенный уровень МДА в крови (рис. 3). На фоне курсового применения актопротекторов отмечали нормализацию уровня МДА к 7-м сут. после отравления, тогда как в контрольной группе на 7-е сут. уровень МДА был в 2 раза выше нормы. На 3-е сут. после отравления происходило падение уровня ВГ (рис. 3), свидетельствуя о нарушении окислительного гомеостаза. На фоне применения актопротекторов к 7-м сут. концентрация ВГ достигла нормальных величин. Известно, что эндогенная интоксикация является отражением последствий нарушения микроциркуляции и микрогемолимфоциркуляции, реологии, газообмена и кислородного бюджета, иммунитета и противоинфекционной защиты, а также управления интеграцией этих процессов [32]. Степень выраженности эндогенной интоксикации по лейкоцитарному индексу интоксикации (ЛИИ) в контрольной группе и на фоне фармакологической защиты представлены в таблицах 3 и 4. 1-е сутки 3-е сутки 7-е сутки 1-е сутки 3-е сутки 7-е сутки ■ Рис. 3. Влияние метапрота и этамерзола на уровень малонового диальдегида (мкмоль/л) и восстановленного глутатиона (нмоль/л) при отравлении карбофосом в дозе ЛД50 (М ± m) * — достоверно (р < 0,05) в сравнении с интактными крысами, ** — достоверно (р < 0,05) в сравнении с отравленными крысами n Таблица 3. Влияние метапрота и этомерзола на развитие эндогенной интоксикации при отравлении карбофосом в дозе ЛД50, ЛИИ по Островскому (М±m) Группы животных Время с момента отравления (сут.) Нормальные величины 1 (n=6) 3 (n= 6) 7 (n= 6) Контрольная 0,51 ±0,06* 0,29±0,02* 0,21 ±0,02 0,20 ±0,03 Этомерзол 0,28± 0,03** 0,21 ±0,01** 0,20 ±0,01 Метапрот 0,34±0,004** 0,26 ±0,01** 0,20 ±0,01 * — достоверно (р<0,05) в сравнении с интактными крысами, ** — достоверно (р<0,05) в сравнении с отравленными крысами n Таблица 4. Влияние метапрота и этомерзола на развитие эндогенной интоксикации при отравлении карбофосом в дозе ЛД50, ЛИИ по Кальф-Калифу (М±m) Группы животных Время с момента отравления (сут.) Нормальные величины 1 (n=6) 3 (n= 6) 7 (n= 6) Контрольная 0,25 ±0,04* 0,19±0,03* 0,13 ±0,03 0,12 ±0,02 Этомерзол 0,14± 0,02** 0,13 ±0,02** 0,12 ±0,01 Метапрот 0,19± 0,02** 0,13 ±0,01** 0,12 ±0,01 * — достоверно (р<0,05) в сравнении с интактными крысами, ** — достоверно (р < 0,05) в сравнении с отравленными крысами Таким образом, актопротекторы прекращают развитие эндогенной интоксикации при отравлении карбофосом. Известно, что при остром отравлении ФОС вслед за доминированием симптоматики, обусловленной угнетением способности ацетилхолинэстеразы, осуществляющей гидролиз ацетилхолина (плазма, эритроциты, мозг), у выживших экспериментальных животных начинают формироваться отдаленные последствия интоксикации. Они возникают за счет неантихолинэстеразных эффектов и обусловлены развитием митохондриальной патологии и неспецифическим воспалением, благодаря выбросу медиаторов воспаления, в том числе фактора некроза опухоли типа альфа [63, 64]. Гиперкоагуляционные изменения, снижение скорости кровотока, паравазальный отек, повышение проницаемости сосудистой стенки, развитие васкулита с ангиодистоническими явлениями способствуют развитию ишемии тканей. Повышение активности тучных клеток, и в частности тканевых базофилов (лаброцитов), имеющих на своей поверхности холинорецепторы, также играют существенную роль в формировании системной воспалительной реакции [18, 64, 74]. Повреждение целостности гистогематического барьера обеспечивает возможность аутоиммунизации антигенами нервной ткани и способствует развитию органофосфатной нейропатии или ФОС-индуцированной отставленной полинейропатии [48]. Контроль Этомерзол Метапрот Время после введения дихлорэтана (сут.) ■ Рис. 4. Влияние метапрота и этомерзола на восстановление физической работоспособности по данным пла вательной пробы при отравлении дихлорэтаном в дозе ЛД50 (М ± n). По оси ординат — ВППП от уровня интактных животных ( %), по оси абсцисс — время (сут.). * — достоверно (р<0,05) в сравнении с интактными крысами, ** — достоверно (р<0,05) в сравнении с отравленными крысами Общепризнано, что инвалидизирующая патология [64] после отравления ФОС сопряжена как с активацией каскадных реакций свободнорадикального окисления биосубстратов, формированием свободнорадикального повреждения тканевых структур [63], так и с истощением системы антиоксидантной защиты [74]. Обнаруженные в эксперименте высокие уровни МДА (рис. 4) и снижение уровня ВГ (рис. 5) свидетельствуют об окислительном стрессе и определяют необходимость введения антиоксидантов [20, 29, 31, 42]. Результаты по влиянию карбофоса на физическую выносливость животных, полученные в эксперименте (рис. 1) согласуются с литературными данными [38, 59, 60]. Развивающаяся при интенсивной физической нагрузке рабочая гипоксия, сопровождается обратимыми изменениями структуры и функций Мх, не только как источника энергетических эквивалентов, но и как системы регулирующей гомеостатические показатели организма. Влияние метапрота на Мх, реализуемое через активацию синтеза митохондриальных белков [25], заключается в ослаблении торможения НАД-зависимого дыхания, активности сукцинатдегидрогеназы, уменьшении разобщения окисления с фосфорилированием, предотвращении глубокого низкоэнергетического сдвига. Подтвержденные в представленном исследовании антигипоксический и энерготропный эффекты лежат в основе актопротекторной активности метапрота, проявившейся в повышении физической работоспособности животных, подвергнутых интоксикации, и ускорении ее восстановления после предельных нагрузок [61, 70], очевидно, благодаря меньшему снижению содержания гликогена, АТФ, креатинфосфата и более эффективному потреблению кислорода [25, 68]. Способность метапрота уменьшать образование гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, шиффовых оснований доказана для различных состояний [25]. Очевидно, благодаря способности усиливать синтез антиоксидантных ферментов, особенно супероксиддисмутазы, метапрот в экстремальных для организма условиях [25, 72] повышает антиоксидантную защиту в модели отравления карбофосом. Таким образом, совокупность выявленных в эксперименте эффектов способствовала защите цитоплазматических и митохондриальных мембран от продуктов ПОЛ, выразилась в органопротективном действии метапрота и этомерзола и прекращении развития эндогенной интоксикации при отравлении карбофосом. 2.2. Защитные эффекты метапрота и этомерзола в модели интоксикации дихлорэтаном Интерес к модели интоксикации дихлорэтаном (хлористый этилен, галогенированный углеводород) обусловлен тем, что он относится, к группе так называемых «неэлектролитов». Это хорошо растворимые в липидах вещества, обладающие способностью вызывать наркоз. Только некоторые из них применяются в качестве ингаляционных анестетиков, но подавляющее их большинство нашло применение в промышленности в качестве растворителей лаков. Наркотическая активность является компонентом нейротоксического действия при преднамеренных или случайных отравлениях. Отравление дихлорэтаном может наступить при контакте с кожей, соприкосновении с загрязненными предметами, оборудованием, спецодеждой, вдыхании паров. Двадцать мл вещества либо 30-минутная ингаляция паров в концентрации 200 г/м вызывает картину тяжелой интоксикации. Попав в организм, дихлорэтан временно накапливается в печени и тканях, богатых липидами, а затем в течение нескольких дней полностью 1-е сутки 3-е сутки 7-е сутки 1-е сутки 3-е сутки 7-е сутки Время после введения дихлорэтана (сут.) Контроль Этомерзол Метапрот Контроль Этомерзол Метапрот ■ Рис. 5. Влияние метапрота и этомерзола на показатели АсАТ, АлАТ (ммоль/л) крови при интоксикации дихлорэтаном (М ± m) * — достоверно (р < 0,05) в сравнении с интактными крысами, ** — достоверно (р < 0,05) в сравнении с отрав ленными крысами исчезает из организма. Однако промежуточные продукты метаболизма обладают высокой реакционной способностью. Биотрансформация дихлорэтана идет с образованием активных промежуточных продуктов (хлорацетальдегид, альдегид) в ходе I фазы биотрансформации с помощью энзимов системы Р-450 и завершается образованием конечных метаболитов в виде тиодиуксусной кислоты, тионилдиуксусной кислоты, соединением хлоруксусной кислоты с цистеином. Все эти метаболиты ингибируют активность ряда энзимов, действуя на молекулы-мишени и активируя свободнорадикальные процессы окисления, повреждают паренхиматозные органы, вызывая, прежде всего, острый токсический гепатит и гепатопатии. Специфических противоядий при интоксикации дихлорэтаном нет. В экспериментальной модели интоксикации дихлорэтаном произошло снижение физической работоспособности лабораторных животных (рис. 4). Через сутки после отравления в контрольной группе ВППП составило 9,67 ± 1,33 %, а на 3-е сут. — 21,3 ± 2,03 %, при этом ВППП в опытных группах, получавших актопротекторы, на 1-е и 3-е сут. достоверно не отличалось от контроля (р > 0,05). Однако уже к 5-м суткам ВППП в группе животных получавших метапрот составило 37,5 ± 1,31 %, а в группе получавших этомерзол — 41,3 ± 1,41 % тогда как в контрольной группе ВППП было достоверно ниже — 33,7 ± 2,16 % (р > 0,05). К 10-м сут. на фоне курсового применения этомерзола и метапрота отмечается полное восстановление физической работоспособности крыс: ВППП составило соответственно 101,0 ± 2,18 % и 99,8 ± 1,38 %. В контрольной группе ВППП на 10-е сут. составило 70,2 ± 2,24 %. Таким образом, метапрот и этомерзол ускорили восстановление физической работоспособности после тяжелого отравления дихлорэтаном. Эффект восстановления проявился на 5-е сутки лечения. Максимальная активность АсАТ и АлАТ во всех экспериментальных группах животных отме

V V Vorob’eva

Kirov Military Medical Academy

Email: pdshabanov@mail.ru
Dept. of Pharmacology

Irina Viktorovna Zarubina

Kirov Military Medical Academy

Email: I.V.Zarubina@inbox.ru
Doctor of Biological Sciences (Pharmacology), Professor, Senior Researcher, Dept. of Pharmacology

Petr Dmitrievich Shabanov

Kirov Military Medical Academy

Email: pdshabanov@mail.ru
Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Dept. of Pharmacology.

  1. Акопова О. В., Носарь В. И., Маньковская И. Н. , Сагач В. Ф. Аккумуляция кальция в митохондриях печени крыс в условиях активации АТР-зависимого К+-канала // Биохимия. — 2008. — Т.73, №10. — С.1429–1437.
  2. Бережной Р. В. Судебно-медицинская экспертиза отравлений техническими жидкостями. — М.: Медицина, 1977. — 206 с.
  3. Богоявленный В. Ф. Клиническая диагностика и неотложная терапия острых отравлений. — М.: МЕДпресс-информ, 2002. — 126 с.
  4. Власов В. Н. Корреляционные связи показателей сердечно-сосудистой системы как критерий химической опасности // Токсикол. вестник. — 2009. — № 5. — С. 5–8.
  5. Волчегорский И. А., Долгушин И. И., Колесников О. А. и др. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. — Челябинск, 2000. — 167 с.
  6. Воробьева В. В. Эффективность препаратов, содержащих митохондриальные субстраты, при коррекции вибрационно-опосредованного нарушения энергетического обмена в кардиомиоцитах: Автореф. дис.. канд. мед. наук. — Саранск, 2006.
  7. Воробьева В. В., Шабанов П. Д. Функциональная активность системы энергопродукции миокарда кролика при воздействии общей вибрации // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2009. — Т. 95, № 1. — С. 19–26.
  8. Воробьева В. В., Шабанов П. Д. Экзогенная янтарная кислота уменьшает вибрационно-опосредованные нарушения энергетического обмена в кардиомиоцитах кролика // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2009. — Т. 95, № 8. — С. 857–864.
  9. Воробьева В. В., Шабанов П. Д. Вибрационная модель гипоксического типа клеточного метаболизма, оцененная на кардиомиоцитах кролика // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2009. — Т. 147, № 6. — С. 712–715.
  10. Воробьева В. В., Шабанов П. Д. Морфофункционаьные изменения миокарда кролика при воздействии общей вибрации и после фармакологической защиты янтарной кислотой // Вестник СПбГУ, сер.11. — 2010. — Вып. 3. — С. 201–207.
  11. Воробьева В. В., Шабанов П. Д. Изучение механизма кардиопротективного эффекта нифедипина при воздействии вибрации у кроликов // Эксперим. и клин. фармакология. — 2010. — Т. 73, № 6. — С. 5–9.
  12. Воробьева В. В., Шабанов П. Д. Блокаторы медленных кальциевых каналов L-типа поддерживают энергетический обмен в кардиомиоцитах кролика при воздействии общей вибрации // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2010. — Т. 96, № 6. — С. 573–581.
  13. Воробьева В. В., Шабанов П. Д. Биоэнергетические феномены при стрессирующем воздействии локальной вибрации и защитном действии янтарной кислоты // Мед.-биол. и соц.-психол. проблемы безопасности в чрезвыч. ситуациях. — 2010. — № 4, Ч. 1. — С. 87–92.
  14. Вислобоков А. И. К вопросу о цитофармакологии // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2009. — Т. 7, № 1. — С. 61–70.
  15. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., ГаленкоЯрошевский П. А., Шабанов П. Д. Мембранотропное действие фармакологических средств. — Краснодар: Просвещение-Юг, 2010. — 528 с.
  16. Гайворонская В. В., Оковитый С. В., Нагорнев С. Н. Гепатопротекторное действие этомерзола при экспериментальной интоксикации четыреххлористым углеродом // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. — СПб.: ВМедА, 1994. — Вып. III. — С. 219.
  17. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции / Пер. с англ. — М.: Мир, 1997. — 624 с.
  18. Гончаров Н. В., Прокофьева Д. С., Войтенко Н. Г., Бабаков В. Н., Глашкина Л. М. Молекулярные механизмы холинергической регуляции и дезрегуляции // Токсикол. вестник. — 2010. — №2. — С.4–9.
  19. Григорьев А. И., Тоневицкий А. Г. Молекулярные м-мы адаптации к стрессу: гены раннего ответа // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2009. — Т. 95, № 10. — С. 1041–1057.
  20. Евсеева М. А., Евсеев А. В., Правдивцев В. А., Шабанов П. Д., Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2008. — Т. 6, № 1. — С. 2–24.
  21. Забродский П. Ф., Киричук В. Ф., Лим В. Г., Яфарова И. Х. Модуляция антидотами фосфорорганических соединений иммунных реакций синтеза цитокинов, связанных с функцией ТН1-, ТН2- лимфоцитов // Токсикол. вестник. — 2009. — № 3. — С. 7–10.
  22. Зарубина И. В., Курицина Н. А. Защитные эффекты этомерзола при черепно-мрзговой травме // Новые фармакологические средства в ветеринарии: XV Междунар. науч.-практ. конф., посв. 300-летию СПб. — СПб., 2003. — С. 69–70.
  23. Зарубина И. В., Павленко Л. А., Шабанов П. Д. Антиоксидантные эффекты этомерзола у тренированных к гипоксии крыс // Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология): Мат. III Рос. конгр. по патофизиологии. — М., 2004. — С. 213.
  24. Зарубина И. В., Нурманбетова Ф. Н., Агаджанян Е. Ф., Шабанов П. Д. Эффективность бемитила и пиразидола у больных с церебрастенией вследствие черепно-мозговой травмы // Клин. мед. — 2005. — Т. 83, № 11. — С. 59 — 62.
  25. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2004. — 368 с.
  26. Зарубина И. В., Нурманбетова Ф. Н., Шабанов П. Д. Антигипоксанты при черепно-мозговой травме. — СПб.: Элби-СПб, 2006. — 208 с.
  27. Заугольников С. Д., Заиконникова Н. В., Свечинский М. А. Роль холинолитиков и реактиваторов холинэстераз в восстановлении выносливости к физической нагрузке в условиях отравлений ФОС // Фармакология и токсикология ФОС и других биологически активных веществ: Науч. труды. — Казань, 1974. — Т. 41, № 2. — С. 38–43.
  28. Заугольников С. Д., Коначов М. М., Лебедев Г. П. и др. Влияние некоторых ФОС на физическую выносливость. Фармакология и токсикология ФОС и других биологически активных веществ: Науч. труды. — Казань, 1974. — Т. 41, № 2. — С. 34–38.
  29. Зинченко В. П., Каймачников Н. П., Долгачева Л. П., Черных А. М. Регуляция и функциональное значение рецепторзависимого Са2+ — сигнала митохондрий // Митохондрии, клетки и активные формы кислорода: матер. симп. — Пущино, 2000. — С. 179–182.
  30. Измеров Н. Ф. Оценка профессионального риска в медицине труда: принципы, методы и критерии // Вестник РАМН. — 2004. — № 2. — С. 17–21.
  31. Изюмов Д. С., Домнина Л. В., Непряхина О. К. И др. Митохондрии как источники активных форм кислорода при окислительном стрессе. Исследование с помощью новых митохондриально-направленных антиоксидантов на основе «ионов Скулачева» // Биохимия. — 2010. — Т. 75, № 2. — С. 149–157.
  32. Кальф-Калиф Я. Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении // Врач. дело — 1941. — № 1. — С. 31–35.
  33. Каркищенко Н. Н. От моделей на животных к альтернативным моделям в токсикологии // Токсикол. вестник. — 2010. — № 3 — С. 18–21.
  34. Кодиров С. А., Журавлев В. А., Сафонова Т. А. Ионные каналы в кардиомиоцитах млекопитающих // Оборы по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2004. — Т. 3, № 4. — С. 27–41.
  35. Колбасов С. Е., Нечипоренко С. П., Петров А. Н. , Медицинские и биологические проблемы, связанные с уничтожением химического оружия. — Волгоград, 2003. — С. 220–221.
  36. Коркина О. В., Руге Э. К. Генерация супероксидных радикалов митохондриями сердца: исследование методом спиновых ловушек в условиях непрерывной оксигенации // Биофизика. — 2000. — Т. 45, № 4. — С. 695–699.
  37. Куценко С. А. Основы токсикологии. — СПб: Фолиант, 2004. — 720 с.
  38. Мазина Н. К., Воробьева В. В., Алексеева О. А., Бабин А. П. Влияние регуляторов энергетического обмена на физическую выносливость крыс, сниженную общей вибрацией // Вятский мед. вестник. — 2005. — № 1. — С. 25–27.
  39. Макаренко С. В. Клинические проявления отравлений спиртсодержащими жидкостями: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — СПб., 1996. — 22 с.
  40. Мамедов М. Н., Деев А. Д. Оценка суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых лиц трудоспособного возраста: уроки КРОССВОРД // Кардиология. — 2008. — № 10. — С. 28–33
  41. Маткевич В. А., Лисовик Ж. А., Лужников Е. А., Александровский В. Н. Токсикокинетика фосфорорганических инсектицидов при острых пероральных отравлениях и рациональная тактика детоксикации организма // Токсикологический вестник. — 2010. — № 6 — С. 6–10.
  42. Медведева Л. В, Попова Т. Н., Артюхов В. Г. и др. Интенсивность свободнорадикальных процессов и регуляции активности цитоплазматической NADP– изоцитратдегидрогеназы в кардиомиоцитах крысы в норме и при ишемии // Биохимия. — 2002. — Т. 67, № 6. — С. 838–849.
  43. Миронова О. П., Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Этомерзол как антиоксидантное средство // Биомедицинская химия. — 2003. — Т. 49, № 5. — С. 434–442.
  44. Новиков В. Е., Понамарева Н. И., Шабанов П. Д. Аминотиоловые антигипоксанты при травматическом отеке мозга. — СПб.; Смоленск: Элби-СПб, 2008.
  45. Петров А. Н., Софронов Г. А., Нечипоренко С. П., Сомин И. Н. Антидоты фосфорорганических веществ // Рос. хим. журн. — 2004. — Т. 48, № 2. — С. 110–116.
  46. Остапенко Ю. Н., Литвинов Н. Н., Рожков П. Г., Гасимова З. М., Батурова И. В. Cовременное состояние эпидемиологии химических отравлений и токсикологической помощи населению // Токсикол. вестник. — 2010. — № 3. — С. 34–36.
  47. Островский О. В., Стасов А. А., Гаева Л. М. и др. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. — СПб.: ВМедА, 1994. — Вып. 1. — С. 75.
  48. Прозоровский В. Б., Чепур С. В. Новые данные о несинаптических (дистантных) эффектах фосфорорганических ингибиторов холинэстеразы (обзор летературы) // Токсикол. вестник. — 2001. — № 4. — С. 2–7.
  49. Прозоровский В. Б. Проблемы лечебно-профилактического антидота фосфорорганических соединений. Вопросы обеспечения химической безо пасности в Российской Федерации. — М., 2007. — С. 72–75.
  50. Профессиональный риск для здоровья работников (руководство) / Под ред. Н. Ф. Измерова, Э. И. Денисова. — М., 2003.
  51. Рембовский В. Р., Радилов А. С., Нагорный С. В. и др. Медико-гигиеническое обеспечение объектов по уничтожению химического оружия на современном этапе // Токсикол. вестник. — 2010. — № 3. — С. 26–30.
  52. Розенгарт В. И., Шерстобитов О. Е. Избирательная токсичность фосфорорганических инсектицидов. — Л.: Наука, 1978. — 174 с. Сахаров Д. А., Шкурников М. Ю., Тоневицкий А. Г. Кратковременный высокоинтенсивный — 340.
  53. Свиряева И. В. Мерцалова А. С., Рууге Э. К. Образование супероксидных радикалов в изолированных митохондриях сердца при малой концентрации кислорода // Биофизика. — 2010 — Т. 55, № 2. — С. 271–276.
  54. Смирнов А. В. Бемитил: механизм действия и связанные с ним эффекты // Физиологически активные вещества. — 1993. — Т. 25. — С. 5–9.
  55. Тесленко В. Р. Медицинские и социальноэкономические проблемы травм, отравлений, внешних причин заболеваемости и смертности населения крупного промышленного региона в современных условиях: Автореф. дис.. д-ра мед. наук. Оренбург, 2000. — 45 с.
  56. Ткачук В. А., Авакян А. Э. Молекулярные механизмы сопряжения G-белков с мембранными рецепторами и системами вторичных посредников // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. — 2008. — Т. 96, № 12. – С. 1478–1490.
  57. Трахтенберг И. М. Проблемы нормы в токсикологии. — М.: Медицина, 1991. — 203с.
  58. Сосюкин А. Е., Зарубина И. В., Першин В. Н., Аксенов И. В., Зуев В. В. Опыт клинического применения актопротектора этомерзола при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями (ФОС) // Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии. Тез. докл. 1 Всерос. Конф. Токсикологов. — СПб. — 1995. — Вып. 2. — С. 66.
  59. Сосюкин А. Е., Смирнов А. В., Зарубина И. В., Аксенов И. В., Зуев В. В., Першин В. Н. Актопротектор этомерзол — эффективное средство ускорения процессов восстановления после отравления карбофосом // Фундаментальные и прикладные проблемы современной военной токсикологии. Тез. 6-й Всеармейской конф. — СПб., 1996. — С. 110–111.
  60. Хабаров И. Ю., Кучменко Д. Н., Костюк Г. П. и др., Особенности клиники и фармакологическая коррекция астенических расстройств при сочетанной травме у военнослужащих // Вестн. Рос. воен.-мед. академии. — 2007. — № 2 (18). — С. 54–58.
  61. Хальфин Р. А., Сенцов В. Г., Бровкин М. В., Бровкин В. А. Преждевременная смертность, обусловленная острыми отравлениями в Свердловской области, и ее социально-экономические последствия // Токсикол. вестник. — 2008. — № 1. — С. 4–8.
  62. Чепур С. В., Юдин М. А., Быков В. Н. и др. Изменение структуры и функциональных свойств эндотелия сосудов гемоциркуляторного русла при токсическом холинопозитивном синдроме // Морфология. — 2006. — Т. 129, № 2. — С. 106.
  63. Чепур С. В. Отдаленные органофосфатные нейропатии: патогенез, профилактика и лечение // Токсикол. вестник. — 2010. — № 3. — С. 2–43.
  64. Цыгвинцев А. А., Брындина И. Г. Влияние стрессустойчивости на изменение фофолипидного состава префронтальной коры головного мозга крыс при иммобилизационном стрессе // Рос. физ. журн. им. И. М. Сеченова. — 2009. — Т. 95, № 8. — С. 830–836.
  65. Шабанов П. Д. Новый противоастенический препарат с психоактивирующими свойствами // Леч. врач. — 2009. — №9. — С.80–81. Шабанов П. Д. Применение метапрота в неврологии // Terra medica nova. — 2009. — № 3 (58). — С. 18–21.
  66. Шабанов П. Д. Нейропротектор метапрот: механизм действия и новые клинические направления использования // Consilium medicum. Неврология и ревматология. — 2010. — Т. 12, № 2. — С. 140–144.
  67. Шабанов П. Д. Клиническая фармакология метапрота: Метод. рекомендации для врачей. — СПб.: ВМедА, 2010. — 96 с.
  68. Шабанов П. Д., Ганапольский В. П. Метеоадаптогенные свойства антигипоксантов // Эксперим. и клин. фармакол. — 2009. — Т. 72, № 6. — С. 36–41.
  69. Шабанов П. Д., Зарубина И. В., Нурманбетова Ф. Н. Лечение посттравматической церебрастении антигипоксантами // Вестник Рос. воен.-мед. академии. — 2005. — № 2 (14). — С. 38–41.
  70. Шабанов П. Д., Зарубина И. В., Новиков В. Е., Цыган В. Н. Фармакологические корректоры гипоксии / Под ред. А. Б. Белевитина. — СПб: Информнавигатор, 2010. — 916 с.
  71. Шкодич П. Е., Желтобрюхов В. Ф., Клаучек В. Р. Эколого-гигиенические аспекты проблемы уничтожения химического оружия. — Волгоград, 2004. — 235 с.
  72. Юдин М. А., Быков В. Н., Сазонова А. В. и др. Подходы к анализу механизмов формирования отдаленных последствий интоксикации уничтожаемыми органофосфатами. Вопросы обеспечения химической безопасности в Российской Федерации. — М., 2007. — С.187–189.
  73. Adams P. J., Snutch T. P. Calcium channelopathies: voltage-gated calcium channels // Acta Myol. — 2008. — Vol. 27. — P. 98–113.
  74. Ben-Dov C. Hartmann B. Lungren J. Valcarcel J. Genome-wide analysis of alternative pre-mRNA splicing // J. Biol. Chem. — 2008. — Vol. 283, № 5. — Р. 1229– 1233.
  75. Camerino D. C., Tricanico D., Desaphy J. F. Ion channel pharmacology // Nurotherapeutics. — 2007. — Vol. 4, № 2. — P. 184–198.
  76. Catterall W. A., Striessnig J., Snutch T. P., Perez-Reye E. International union of pharmacology. XL. Compendium of voltage-gated ion channels: calcium channels // Pharmacol. Rev. — 2003. — Vol. 55. — P. 579–581.
  77. El-Sherif N., Peralino R., Himel H. Role of pharmacotherapy in cardiac ion channelopathies //Urr. Vasc. Pharmacol. — 2009. — Vol. 7, № 3. — P. 358–566.
  78. Ertel E. A., Campbell K. P., Harpold M. M. et.al. Nomenclature of voltage-gated calcium channels // Neuron. — 2000. — Vol. 25. — P. 533–535.
  79. Foell J. D., Balijepalli R. C., Delisle B. P. et al. Molecular heterogeneity of calcium channel beta-Subunits in canine and human heart: evidence fordifferential subcellular localization // Physiol. Genomics. — 2004. — Vol. 17. — P. 183–200.
  80. Kang T. M., Hilgemann D. W. Multiple transport modes of the cardiac Na+/Ca2+ exchanger // Nature. — 2004. — Vol. 427. — P. 544–548.
  81. Ocimura T. Ogava M. Yamanchi T. Sasaki Y. Stress and immune responses (V. Adrenal involvement in the alteration of antibody responses in restraint-stressed mice) // Jap. J. Pharmacol. — 1986. — Vol. 41, № 2. — Р. 237–245.
  82. Petroianu G. A., Missler A., Zuleger K. et al. Enzyme reactivator treatment in organophosphate exposure: Clinical relevance of thiocholinesteratic activity of pralidoxime G // Appl. Toxicol. 2004. — № 24. — Р. 429–435.
  83. Semenza G. L. Expression of hypoxia-inducible factor 1: mechanisms and consequences // Biochem. Pharmacol. — 2000. — Vol. 59. — Р. 47–53.
  84. Stroka D. M., Burkhardt T., Desballerts I. HIF — 1 is expressed in normoxia tissue and displays an organ — specific regulation under systemic hypoxia // FASEB J. — 2001. — Vol. 15. — P. 2445–2453.
  85. Szabo I., Zoratti M. The mitochondrial megachannel is the permeability transition pore // J. Bioenerg. Biomemb. — 1992. — Vol. 24. — Р. 111–117.
  86. Weiergraber M. Hescheler J. Schneider T. Human calcium channelopathies Voltage-gated Ca2+ channels in etiology pathogenesis and pharmacotherapy of neurologicdisordens // Nervenartzt. — 2008. — Vol. 79, № 4. — P. 426–436.

Views

Abstract - 481

PDF (Russian) - 360

Cited-By


CrossRef     1 citations

  • Voronkov AV, Gerashchenko AD, Pozdnyakov DI, Khusainov DV. EFFECTS OF VARIOUS AVERSIVE ENVIRONMENTS ON OXYGEN CONSUMPTION OF MUSCLE AND BLOOD IN MICE UNDER CONDITIONS OF THE “FORCED SWIMMING” TEST. Pharmacy & Pharmacology. 2019;7(3):148. doi: 10.19163/2307-9266-2019-7-3-148-157

PlumX


Copyright (c) 2012 Vorob’eva V.V., Zarubina I.V., Shabanov P.D.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.