Properties and biological potential of single wall carbon nanohorns (SWCNH)

Full Text

Углерод является основным элементом во всех формах жизни на Земле. По процентному содержанию в теле человека он второй после кислорода. Мы давно привыкли к тому, что в природе он существует в виде трех аллотропных модификаций: графита, алмазов и аморфной формы. Однако отличие углерода от всех остальных элементов заключается в том, что он способен давать множество наноструктур. Большая часть из них образована атомами углерода в sp²-гибридизации, и только наноалмазы образованы атомами в sp³-гибридизации. К наноструктурам в sp²-гибридизации относятся фуллерены, одно- и многослойные углеродные нанотрубки, наноконы, нанохорны, графен и др. Все эти структуры построены из конденсированных ненасыщенных углеродных циклов, а их форма зависит от размера составляющих их циклов (рис. 1, 2). Наличие в структуре только гексагонов приводит к образованию плоской структуры (графен), которая может быть свернутой в трубку (открытые нанотрубки). Включение пентагонов или гептагонов приводит к положительному или отрицательному искривлению поверхности.

 

Рис. 1. Графен (a), коническая (b) и седлообразная (c) структуры, образуемые атомами углерода. Полужирным цветом отмечены атомы углерода, входящие в состав пентагона и гептагона. Расчеты выполнены в программе HyperChem 6.01

 

Рис. 2. Искривление структуры углеродного монослоя при увеличении числа конденсированных пентагонов в вершине: a, b, c и d — 2-, 3-, 4- и 5-пентагоны соответственно. Расчеты выполнены в программе HyperChem 6.01

 

Замена в графене одного гексагона на пентагон приводит к образованию конической структуры. Такая структура обычно называется наноконом (угол примерно 120°). Так как замена гексагона на циклобутановый фрагмент энергетически невыгодна, то гексагоны заменяются последовательно на серию пентагонов. Включение каждого нового пентагона приводит к еще большему увеличению угла искривления поверхности. Максимально возможное число конденсированных пентагонов — пять (рис. 2). И это приводит к образованию структуры с углом около 20°, то есть к структуре, называемой нанохорном, «острие» которых образовано пятью пентагонами [1].

Одностенные углеродные нанохорны (SWCNH) (или наноконы) (рис. 3) впервые были обнаружены S. Iijima в 1999 г. [2]. Они относятся к семейству одностенных углеродных нанотрубок (SWCNT) и представляют собой нанотрубки, закрытые с одной стороны конусом с углом около 20°, средним диаметром 2–4 нм (что несколько больше, нежели диаметр типичных SWCNT, равный 1,4 нм) и длиной около 40–50 нм [3]. Таким образом, одностенные углеродные нанохорны (SWCNH) представляют собой конус, образованный одним слоем графена диаметром от 2–4 нм и длиной 40–50 нм. Примерно 2000 нанохорнов образуют агрегаты 80–100 нм в диаметре, представляющие собой сферические структуры, похожие на георгин или бутон, так как закрытые концы (рога) SWCNH выступают из сферических агрегатов, а нижние части сходятся к центру сферических агрегатов [4]. Внутри этих образований находятся беспорядочно ориентированные слои графена размером около 10 нм и расстоянием между плоскостями примерно 4–5 нм [5]. В целом они представляют собой прочные образования и не могут быть разделены на отдельные нанохорны.

 

Рис. 3. Схема строения одностенных углеродных нанохорнов (SWCNH) [3]

 

Все современные методы синтеза нанохорнов включают в себя достаточную подачу энергии для испарения и реструктуризации углеродной мишени (обычно графита) с последующим быстрым охлаждением, обычно в инертном газе. Известно три таких основных метода [6]: синтез в дуговом разряде, импульсной лазерной абляцией графита и метод индукционного нагрева (так называемый нагрев Джоуля). Синтез нанохорнов отличается от производства нанотрубок, особенно в отсутствие металлических катализаторов. Выращенные образцы нанохорнов также демонстрируют высокую чистоту, обычно максимум 5–15 % побочных продуктов, состоящих в основном из частиц микрометрического графита, фуллеренов и гигантских углеродных онионов, с небольшим количеством аморфного углерода [7], опять же в зависимости от пути синтеза. Некоторые примеси, такие как гигантские графитовые шарики, могут быть в значительной степени удалены путем предварительного нагрева источника углерода перед синтезом [8]. Таким образом, для многих применений не требуется стадия очистки или, самое большее, простой термический отжиг. Обзор по структуре, синтезу, топологии, физическим и химическим свойствам нанохорнов см. [6].

На сегодня известно три типа агрегатов нанохорнов, названных по их внешнему виду — это уже упоминавшиеся выше «георгины» (dahlia), «бутоны» (bud) и «семена» (seed) (рис. 4) [2, 4, 9].

 

Рис. 4. Георгиноподобные (dahlia-like) (a) и бутоноподобные (bud-like) (b) нанохорны [4]

 

Георгиноподобные одностенные углеродные нанохорны (SWCNH) получают лазерной абляцией углерода [2, 3, 10]. В опубликованной недавно работе предлагается получение нанохорнов абляцией графита с помощью СО₂-лазера [11]. Этим методом удается получать около 1 кг нанохорнов в день с чистотой 92–95 %. Очень важным отличием метода получения нанохорнов от, например, методов получения углеродных нанотрубок является отсутствие металлических катализаторов.

Нанохорны могут рассматриваться также как потенциальные реакционные нанокамеры. Методом Монте-Карло было показано, что геометрические параметры нанохорнов CNH (угол вершины, диаметр и длина) влияют на равновесие реакций, в частности, димеризации оксида азота. Для увеличения выхода предпочтительными являются короткие и узкие CNHs, однако ключевым фактором, влияющим на равновесие реакции, является наличие конической части [12].

Одним из наиболее важных для биологического применения свойств однослойных нанохорнов является высокоразвитая поверхность и наличие пустого пространства внутри рога, что позволяет им адсорбировать большие количества других молекул и атомов [13]. Площадь поверхности может быть увеличена окислением, приводящим к образованию «наноокон» в стенках нанохорнов [14]. Для получения окисленной формы, oxSWCNH, исходные SWCNH окисляют в течение 10 мин в чистом кислороде при температурах 550–700 °C в высоком вакууме. Затем для удаления кислородсодержащих функциональных групп (получения «oxSWCNH-H₂») ox-SWCNH нагревают 3 ч при 1200 °C в токе H₂ [15]. Сами нанохорны (as such SWCNH) представляют собой замкнутые структуры. Однако при окислении (и последующем восстановлении) на поверхности нанохорнов возникают «наноокна» размером до 2 нм, через которые могут проникать во внутреннее пространство некоторые небольшие молекулы (например, He, N₂, Ar, CH₄, SF₆ и даже фуллерен С₆₀) [11] (рис. 4). Существенным является также то, что размер этих пор может контролироваться условиями окисления, и поэтому могут быть получены разные окисленные одностенные нанохорны, обладающие свойствами молекулярных сит [11, 14, 16]. Механизм образования «наноокон» в нанохорнах см. [17].

В результате площадь поверхности, способной к адсорбции, примерно учетверяется и в окисленных нанохорнах (oxSWNH) может достигать 1420 м²/г, а внутренний объем нанопор для чистых нанохорнов равен 0,49 мл/г [17].

Таким образом, одностенные углеродные нанохорны могут быть использованы в трех видах: интактные нанохорны (as grown SWCNH), окисленные нанохорны (oxSWCNH), на поверхности которых имеются кислородсодержащие функциональные группы, и восстановленные нанохорны (oxSWNH-H₂).

Было проведено несколько исследований по взаимодействию фуллерена С₆₀ и нанохорнов с различными углами острия. Как вариант рассматривается прикрепление С₆₀ к внутренней и наружной части рога. Фуллерены слабо связываются с внешней стенкой нанохорна, но связывание с фуллереном внутри нанохорнов значительно сильнее (>3 эВ), в основном благодаря сильному взаимодействию дисперсионных сил. Для интактных нанохорнов и фуллеренов фуллерены будут испытывать движущую силу к кончику нанохорна, находясь внутри него [7].

Изучено влияние размера пор в ох-SWCNH на включение или выделение молекул фуллерена С₆₀ [18]. Для получения пор различного размера SWCNH окисляли в токе воздуха при различных температурах [19]. Было установлено, что фуллерен С₆₀ включается в oxSWCNH только в том случае, если температура окисления была выше 475 °C. При этой температуре размер пор соответствует кинетическому диаметру молекулы C₆₀ (0,92 нм). Однако скорость выделения C₆₀ из внутренней полости oxSWCNH не зависит от температуры окисления (в пределах 475–550 °C), то есть размер пор не влияет на скорость выделения. Это может свидетельствовать, что между краями пор и молекулой С₆₀ нет сил притяжения [18].

«Наноэкстрация» C₆₀ с помощью SWCNH осуществляется при простой инкубации смеси в растворителях, плохо растворяющих как сам С₆₀, так и SWCNH [20]. Так как молекулы С₆₀ гидрофобны, они в этих условиях входят во внутреннее пространство SWCNH. Следовательно, хотя и нет взаимодействия фуллеренов с краями «окон», взаимодействие возможно с поверхностью SWCNH, причем при попадании молекул С₆₀ внутрь гидрофобные взаимодействия значительно сильнее. Однако выделение фуллерена из SWCNH может происходить и под действием близкого инфракрасного излучения (1064 нм) [21].

Введение при окислении на края пор окисленных нанохорнов (оx-SWCNH) функциональных групп типа карбоксильных придает им новые свойства [22]. Например, показано, что кислородсодержащие функциональные группы регулируют стерически проникновение ксенона во внутреннее пространство оxSWCNH [23].

Химические свойства нанохорнов не так уж хорошо изучены. Для них показаны ковалентное присоединение фрагментов органических молекул и нековалентное присоединение на основе π-π-стекинг-взаимодействия между замкнутым графеновым слоем и ароматическими органическими соединениями.

Наряду с этим, как уже обсуждалось выше, возможно и окисление нанохорнов с образованием окон. Но описанные выше примеры касались окислительного действия самого кислорода. Однако образование окон может происходить и под действием других окислителей, например перекиси водорода при освещении [24].

Широкие возможности в получении новых гибридных материалов на основе нанохорнов открывает также возможность удаления конического концевого участка и химическая модификация нанохорнов введением концевых карбоксильных групп, причем без существенного изменения их уникальной структуры [25] (рис. 5):

В качестве общего замечания следует отметить, что во многих реакциях нанохорнов наибольшую реакционную способность проявляют атомы в области острия [26]. Это связано с тем, что в области конического конца существуют наибольшие стерические напряжения, что и повышает способность атомов к различным взаимодействиям. Тем не менее возможно введение амино- и карбоксильных групп к поверхностным атомам без нарушения целостности графеновой оболочки [27] (рис. 6).

 

Рис. 5. Модификация нанохорнов введением концевых карбоксильных групп с образованием «открытого острия»

 

Рис. 6. Введение амино- и карбоксильных групп к поверхностным атомам нанохорнов

 

Так же как в случае фуллеренов и нанотрубок, нанохорны вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометинилидами (реакция Прато) [28–30]. Функционализация нанохорнов возможна также с помощью хорошо известной для фуллеренов реакции Бингеля — взаимодействия с маловыми эфирами [31] (рис. 7).

 

Рис. 7. Реакция Бингеля с нанохорнами

 

Описана также ковалентная функционализация поверхности углеродных нанохорнов полиизопреновым гомополимером, а также полиизопрен-полистирольным блок-сополимером (рис. 8) [32].

 

Рис. 8. Функционализация поверхности нанохорнов полимерами

 

Отметим еще несколько методов ковалентной функционализации нанохорнов, а именно: порфиринами [33], пиреном [33], солями диазония [34] и т. д. [см. 35]. Ковалентная функционализация нанохорнов придает им растворимость как в органических растворителях, так и в воде. Последнее имеет существенное значение для изучения биологических свойств нанохорнов.

Возможна также нековалентная функционализация нанохорнов, то есть создание их супрамолекулярных комплексов с ароматическими структурами за счет образования π-π-комплексов, подход, широко использующийся для модификации и растворения нанотрубок [36]. Например, остатки пирена связываются за счет нековалентных π-π-стекинг-взаимодействий с гексагонами в боковой стенке нанохорнов [33, 37]. О нековалентной функционализации нанохорнов см. также [35].

Несколько свойств нанохорнов делают их перспективными материалами для использования в биологии и медицине. Способность нанохорнов диспергироваться и эмульгироваться в воде снижает вероятность образования пыли и аэрозолей, а также уменьшается потребность в токсичных органических растворителях при работе с ними. Сферические георгиноподобные структуры нанохорнов создают менее стабильные аэрозоли, чем другие наноуглероды. А отсюда следует, что нанохорны в работе будут в целом безопаснее, чем другие наноматериалы [38, 39].

Во-первых, синтез нанохорнов не требует применения металлов-катализаторов, они могут быть получены в высокочистом виде, что сразу же снимает вопрос о токсичности, вызванной примесями [40]. И действительно, токсикологические тесты с использованием нанохорнов не показали каких-либо нежелательных побочных эффектов [38]. Исследования токсичности нанохорнов в тестах in vitro и in vivo показали, что они не обладают раздражающим действием и не вызывают сенситизацию кожи. Полученные данные позволяют также высказать предположение об отсутствии у нанохорнов канцерогенных свойств. При пероральном введении (вплоть до дозы 2000 мг/кг) острой токсичности установить не удалось. Данные по ингаляционному введению показали отсутствие острых эффектов. Функционализированные нанохорны быстро интернализуются клетками фибробластов и при этом, в отличие от таких неорганических наночастиц, как кварц и TiO₂, не влияют на жизнеспособность клеток [41]. Водная гомогенная дисперсия функционализированных нанохорнов, полученная без использования сурфактантов, не вызывает гибель первичных фагоцитирующих клеток, что указывает на то, что даже после проникновения в клетки они не оказывают летального действия (как минимум в течение 3 сут) [42]. Следовательно, уже накоплено достаточно данных, позволяющих утверждать, что нанохорны не токсичны и могут успешно использоваться как носители биологически активных веществ при создании наномедицинских препаратов.

Во-вторых, вполне определенная структура SWNHs придает им существенные преимущества перед обычными наночастицами, наностержнями и нанотрубками для использования в системах доставки веществ внутрь клеток. Например, не нужна процедура тщательного разделения, поскольку они и так имеют необходимые размеры (обычно <100 нм). Более того, сферические наночастицы определенного размера легче захватываются клетками, нежели их двойники, имеющие форму палочек [43]. В сравнении с обычными наночастицами, SWNHs обладают большей поверхностью и большой внутренней полостью [2, 3], что, естественно, способствует абсорбции и удерживанию терапевтических агентов, генов и белков. Диаметр SWNHs, равный 2–5 нм, также удобен для использования этих структур как для включения [10, 44, 45], так и для медленного выделения различных материалов [46] и лекарственных веществ [47], что очень важно особенно в последнем случае лекарственных веществ, так как позволяет снизить количество используемого препарата. Для создания систем доставки лекарственных веществ на основе нанохорнов исследовано влияние функционализации нанохорнов на их способность проникать в клетки [48], а также созданы система нанохорны/липосомы и исследованы их различные характеристики [49].

В-третьих, упомянутые выше «окна» в нанохорнах позволяют сорбировать препарат внутри нанохорна. Существенное преимущество в этом случае заключается в том, что сам препарат защищен углеродными стенками от внешней среды. В результате повышается устойчивость препарата к действию метаболизирующих ферментов и снижается его токсичность. Проблема лишь заключается в целенаправленности доставки к биологическим мишеням в организме. Но здесь большую роль может сыграть внешняя поверхность нанохорнов, которая легко может быть функционализирована биологическими молекулами, тропными к определенным тканям или клеткам. Например, мультивалентность, проявляемая пептидными аптамерами, резко повышает сродство конъюгата к мишени [50], а в некоторых случаях мультивалентность увеличивает сорбцию конъюгата [51]. В работе [52] был использован пептидный аптамер, имеющий сродство к нанохорнам (peptide aptamer against SWNHs) (NHBP-1) [53]. Этот конъюгат обеспечивает удовлетворительную дисперсность oxSWCNH даже в присутствии солей, которые, как известно, вызывают агломерацию наночастиц [54].

Отсутствие у нанохорнов цитотоксического действия тем более делает их приемлемыми кандидатами для создания на их основе систем доставки [47, 55]. Уже показана возможность использования нанохорнов и их функционализированных производных (как ковалентных, так и нековалентных) для создания систем доставки дексаметазона, доксорубицина и цисплатина [47, 54]. В этих экспериментах использовались окисленные SWNHs (ox-SWNH), которые имеют на поверхности «наноокна» размером примерно 2 нм [14].

Еще одним преимуществом нанохорнов в биологических и медицинских исследованиях является то, что дезагрегированные нанохорны, благодаря большому диаметру их внутренней полости (по сравнению с нанотрубками) и их иглоподобной структуре, легче могут проникать через клеточные мембраны [56].

Предполагается, что oxSWCNH могут использоваться как контрастирующие вещества для магнитно-резонансной томографии (MRI) [57]. Недавно было показано, что oxSWCNH могут захватывать один атом Gd(III) на каждый открытый конец, причем размер пор составляет 0,92 нм [40]. Правда, при этом методе атомы гадолиния не заключаются в оболочку, как это происходит в случае эндоэральных фуллеренов, и, следовательно, могут контактировать со средой и, в частности, проявлять токсические эффекты [36]. Но авторы и не претендуют на создание контрастирующего препарата, они просто отрабатывают методологию включения.

Возможно использование нанохорнов и для фотодинамической терапии [58]. Описано применение комплексов нанохорнов для фототермического лечения рака [59, 60]. При этом есть указания на то, что большой интерес представляют нанохорны, позволяющие объединять неинвазивные фототермическую и фотодинамическую терапии в единую систему. В частности, показано, что в этой роли могут выступать нековалентные π-π-супрамолекулярные комплексы нанохоронов с фталоцианином [61].

Функционализация поверхности нанохорна позволяет также создать на их основе препараты-тераностики (препараты, сочетающие в себе терапевтический и диагностический фрагменты). Приближением к таким препаратам на основе нанохорнов является производное, содержащее в себе флуоресцентную метку, что позволяет изучать, в частности, биосовместимость нанохорнов [42] (рис. 9).

В этой работе показано, что количество функциональных групп равно примерно 1 группе на 1000 атомов С или примерно 70–80 ммоль функциональных групп на 1 г. Следовательно, соотношение атомов составляет примерно 1100/38~29, то есть 29 атомов основы на 1 атом функциональной группы, что вообще-то не так уж и мало. К тому же не учитывается стерика, а это немаловажно для биологии.

Существенным осложнением при работе с нанохорнами, равно как и с другими углеродными наноструктурами, является их высокая склонность к ассоциации. Для клинического использования SWСNHs необходимо иметь в водных средах частицы с удовлетворительной степенью дисперсности, так как в противном случае нежелательная агломерация в капиллярах может привести к их закупорке и, как следствие, серьезному повреждению органов. Обычно для диспергирования наночастиц их модифицируют с помощью полиэтиленгликоля (PEG). Такая модификация поверхности (PEG ornamentation) не только предотвращает их слипание, но также предотвращает связывание с белками плазмы, что замедляет выведение наночастиц из крови [62, 63]. Было показано, что подобный подход можно использовать и для нанохорнов: конъюгаты PEG-доксорубицин придают oxSWNHs требуемую дисперсность [64]. Например, показано, что cPEG-NHBP₃ (cPEG — сополимер, состоящий из остатков ПЭГ и малеинового ангидрида) позволяет получить стабильные дисперсии oxSWCNH, причем как in vitro, так и in vivo. При этом было показано также, что, если in vivo сами oxSCWNHs образуют агломераты в легких, обработка oxSWCNHs сополимером cPEG-NHBP₃ резко снижает образование агломератов [52].

Весьма интересным направлением представляется доставка биологически активных веществ с использованием функционализированных нанохорнов, способных интернализоваться в клетки и одновременно вызывают активацию иммунной системы. Несомненно, это свойство было бы важно использовать при вакцинации, причем функционализированные нанохорны могут играть одновременно роли носителя антигена и адъюванта, как это было недавно предположено для других наночастиц [65]. Следовательно, функционализированные нанохорны могут быть новым и альтернативным инструментом для каких-либо биомедицинских применений, требующих активации иммунной системы [42].

Аналогично функционализированным углеродным нанотрубкам макрофаги интернализируют fSWСNHs даже после часовой инкубации, а после инкубации в течение 24 ч большинство макрофагов включает в себя fSWСNH, причем последние находятся в цитоплазме, а не в ядре; предполагается, что fSWСNH проникают в макрофаги по механизму эндоцитоза [42].

Одним из основных событий при воспалении, возникающем при захвате инородных тел, является образование активных форм кислорода (АФК). Этот окислительный взрыв рассматривается как маркер активации макрофагов. Измерения образования АФК как ответ на fSWCNH показали, что нанохорны вызывают образование АФК, однако по сравнению с контролем [phorbol myristate acetate (PMA)] эффект наступает позже, длится дольше, но менее выражен [42]. Эти данные подтверждаются недавно установленной способностью нанохорнов дезактивировать синглетный кислород, то есть проявлять антиоксидантные свойства [66].

Но применение нанохорнов не ограничивается созданием на их основе препаратов. Так как нанохорны не содержат металлов, они могут использоваться для создания электродов. Предложено использование нанохорнов в создании электродов для определения концентрации перекиси водорода [67], микроэлектродов на основе нанохорнов для определения дофамина [68], и в создании биосенсоров для глюкозы [69]. Другие примеры создания биосенсоров на основе нанохорнов см. [70, 71].

Cэндвичевый наногибрид состава нанохорн–TiO₂–порфирин проявляет превосходные электрокаталитические свойства, и может быть использован при создании амперометрического биосенсора для хлорамфеникола [72]. Более того, на основе модифицированного нанохорнами микроэлектрода из углеродного волокна создана миниатюрная ячейка на основе глюкозодегидрогеназы (biofuel cell, BFC), представляющая собой источник энергии, мощность которого достигает 140 мкВт/см² при 0,51 В. В качестве «топлива» для этой ячейки могут быть использованы различные прохладительные напитки, содержащие глюкозу (соки, холодный чай, газированная вода и т. п.). Так как топливо для такой ячейки является дешевым и легко доступным, такую ячейку можно рассматривать как портативный «зеленый» источник энергии [73]. О создании биотопливных элементов на основе нанохорнов см. также [74].

Оказалось также, что SWCNH обладают определенным потенциалом для применения в растениеводстве, и их можно использовать в качестве регуляторов роста растений [75]. На шести видах сельскохозяйственных культур (ячмень, кукуруза, рис, соя, просо, томат) и культуры табачных клеток было показано, что нанохорны активируют прорастание семян и ускоряют рост различных органов кукурузы, томатов, риса и сои. На клеточном уровне рост клеток табака увеличивался в ответ на воздействие SWCNH (увеличение на 78 % по сравнению с контролем). С помощью просвечивающей электронной микроскопии было показано, что эти культуры и клетки табака поглощают SWCNH. Показано также, что на генетическом уровне SWCNH способны влиять на экспрессию ряда генов томатов, в частности, участвующих в стрессовых реакциях, клеточных реакциях и метаболических процессах.

Одной из серьезных проблем применения любых веществ и материалов, в том числе и наноструктур углерода, в медицине является четкая стандартизация используемых образцов. С сожалением приходится отметить, что во многих работах этому вопросу уделяется мало внимания. В первом приближении нанохорны должны стандартизоваться по типу (георгиноподобный и т. д.), химической чистоте, размеру отдельных частиц, площади поверхности, наличию и размерам «окон», сорбционной емкости и т. п. Однако этот вопрос требует детальной проработки.

Еще одна проблема, с которой приходится сталкиваться при работе с наноструктурами углерода, будь то фуллерены, нанотрубки, нанохорны, графен, наноалмазы и т. п. — это отсутствие на сегодняшний день сведений по их метаболизму в организме. А это сильно ограничивает возможности их использования.

Но в заключение все-таки необходимо отметить, что вся совокупность свойств, присущая одностенным углеродным нанохорнам (SWCNH), позволяет считать их весьма перспективным синтоном для медицинской химии.

About the authors

Levon B. Piotrovskiy

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: levon-piotrovsky@yandex.ru

Dr. Biol. Sci., Professor, Head, Laboratory of Nanotechnology of Drugs, Department of Neuropharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatiana A. Kudryavtseva

Institute of Experimental Medicine

Email: tatyana@kudryavcev.info

PhD (Chemistry), Scientific Researcher, Laboratory of Nanotechnology of Drugs, Department of Neuropharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena V. Litasova

Institute of Experimental Medicine

Email: llitasova@mail.ru

PhD (Pharmacology), Leading Researcher, Laboratory of Nanotechnology of Drugs, Dept of Neuropharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

References