Mechanisms of vibration-induced structural myocardial remodeling

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Обобщив данные по морфологическим и функциональным изменениям миокарда после перенесенного инфаркта миокарда, V. Dzau и Е. Braunwald [1] пришли к формированию понятия «сердечно-сосудистого континуума», которое включает в себя непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе, протекающих по общим закономерностям и приводящих к терминальному поражению сердца с развитием сердечной недостаточности. В современной литературе, посвященной различным видам кардиологической патологии — аритмии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), артериальной гипертензии (АГ), постинфарктному кардиосклерозу), — появился термин «ремоделирование» сердца, который охватывает комплекс изменений размеров, формы, структуры, биохимических и функциональных свойств миокарда под влиянием различных факторов риска, среди которых можно назвать и вибрацию.

Накопленный к настоящему времени материал по функциональному состоянию сердца у пациентов с вибрационной болезнью (ВБ) [2] позволяет утверждать, что в условиях длительного воздействия вибрации создаются патофизиологические условия для ремоделирования миокарда [3, 4]. Прямое и опосредованное через нейрогуморальные факторы воздействие вибрационной энергии приводит к нарушению структурной организации мышечных волокон миокарда [5]. Эти факты требуют патогенетически обоснованных подходов к терапии, с учетом не только вибропротективного эффекта лекарственных препаратов, но и необходимости торможения и обратного развития ремоделирования миокарда с целью снижения инвалидизации и смертности у пациентов с ВБ [6].

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА НА ФОНЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ ВИБРАЦИИ

В качестве ультраструктурных мишеней для воздействия вибрации выступают все органеллы и клетки, но наиболее чувствительны мембраны и митохондрии, нарушение функции которых проявляется в виде вибрационно-опосредованных цитопатий, мембранопатий и дисфункции митохондрий, ведущих к развитию хронической гипоксии [7, 8]. Фактор гипоксии играет ключевую роль в патогенетической, морфологической, электрофизиологической концепции «ремоделирования миокарда» [9, 10] и сопровождается модификацией метаболизма и структуры кардиомиоцитов [11].

Обязательным условием поддержания целостности клеточных и субклеточных структур являются эффективность биохимических реакций и константные уровни реакций перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, нарушаемые при ВБ [12–14] и негативно влияющие на систему гомеостаза [13, 15].

Помимо прямого повреждающего действия и опосредованного, через активизацию прооксидантной системы в основе вибрационно-опосредованных изменений лежат нейрогуморальные [8, 16–19] и нейрорефлекторные нарушения [20, 21], усугубляющие гипоксию тканей [7]. У пациентов с ВБ наблюдаются изменения кальциевого гомеостаза, который находится под контролем глюкокортикоидов, соматотропина, кальцийрегулирующих гормонов (паратгормон, кальцитонин) и витамина D [22].

Фазные реакции гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной, адреногонадной и тиреоидной систем в ответ на стрессирующее вибрационное воздействие, согласуются со стадиями развертывания общего адаптационного синдрома [23]. Причем сами эти системы, ответственные за включение и реализацию программы адаптирования, подвергаются повреждению, что объективно подтверждено экспериментальными исследованиями морфофункциональных изменений в гипофизе и надпочечниках [24]. Выраженность подобных нарушений может доходить до степени деструктуризации и паранекроза на фоне вибрационно-опосредованных расстройств кровообращения [25]. Немаловажную роль играют нарушения нервной трофики, обусловленные вовлечением в патогенез центральной и периферической нервной системы в ответ на вибрацию; одними из первых отмечаются нарушения со стороны нервных сплетений сердца, доказана роль нейроаутоиммунной интеграции в патогенезе ВБ [20, 26, 27].

Гидродинамические силы, порождаемые вибрацией, вызывают колебания центрального и периферического внутрисосудистого давления, изменяют кровенаполнение миокарда и сердечный выброс, периферический крово- и лимфоотток, пред- и постнагрузку на миокард. Повышение общего периферического сопротивления артерий и артериол со временем завершается значительными изменениями ультраструктуры клеток мышечного слоя, деградацией нейрогуморальной регуляции их тонуса [25]. Таким образом, совокупность патофизиологических факторов реализует комплекс структурно-морфологических, метаболических, электрофизиологических и биоэнергетических изменений, запуская процессы патологической структурной перестройки (ремоделирование) миокарда при ВБ.

МОРФОГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СТРУКТУРНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА

Главной морфофункциональной единицей в процессах ремоделирования выступает кардиомиоцит. Наряду с субклеточными структурами (ядро, митохондрии, рибосомы, лизосомы) в саркоплазме кардиомиоцита локализованы специфические белки (миоглобин, ферменты гликолиза, тканевого дыхания, кальмодулин и кальсеквестрин). Миофибриллярные сократительные белки представлены миозином (основа толстых нитей), актином, тропомиозином, тропонином (белок тонких нитей), способных обратимо связываться с ионами кальция и обеспечивать развитие геометрически сложных активных механических напряжений и деформаций в стенках камер сердца.

Альфа-актинин входит в Z-линию саркомера и фиксирует там тонкие нити, длина которых регулируется с помощью b-актинина. Фиксация и длина толстых нитей связана с особыми белками типа МD и СD, опосредующими быстрые и медленные ответы активного механического напряжения на изменение длины мышцы, а также расслабление. Между Z-линиями соседних миофибрилл содержится десмин, обеспечивая совпадение границ всех саркомеров. Митохондрии в мышечном волокне располагаются цепочками вдоль миофибрилл, тесно прилегая к мембранам ретикулума. В зрелом миокарде преобладает функциональная активность тяжелой бета-цепи сердечного миозина с низкой аденозинтрифосфатазной активностью.

Каждая миофибрилла окружена элементами саркоплазматического ретикулума, пространственно разделяющего течение различных биохимических реакций и состоящего из системы продольных и поперечных трубочек, мембран, пузырьков, находящихся внутри саркоплазмы. Желудочковые кардиомиоциты, являясь более крупными (25 мкм в диаметре и до 140 мкм в длину) и функционально более нагруженными, чем рабочие миоциты предсердий, имеют хорошо развитую систему Т-трубочек, которая участвует в распространении волны электрофизиологического возбуждения от наружной мембраны волокна к внутренним его зонам, к везикулам и цистернам саркоплазматического ретикулума. Мембраны пузырьков, прилегающих к миофибриллам, содержат белки (в частности, кальсеквестрин), связывающие ионы Са²⁺.

В плазматической мембране кардиомиоцитов фиксируют все основные ионные токи, обеспечивающие фазы сердечного потенциала действия (токи Na⁺, K⁺, Ca²⁺). Среди шести типов Ca²⁺-каналов (L, N, P, Q, R и T) наибольшую функциональную нагрузку несут потенциалуправляемые каналы L- и Т-типа, активирующиеся при деполяризации мембраны. Разнообразие структуры и функции кальциевых каналов представлены в обзоре, посвященном биохимическим механизмам энергопротективного действия блокаторов медленных высокопороговых кальциевых каналов L-типа [22].

Уровни свободного кальция в цитоплазме кардиомиоцита регулируются с помощью специфических белков, таких как STIM (молекула стромального взаимодействия), SERCA [кальциевая аденозинтрифосфатаза (АТФаза) эндо(сарко)плазматического ретикулума], IP3R (рецептор инозитол-1,4,5-трифосфата), Orai (белок, формирующий каналы, активируемые высвобождением кальция), TRPС (канонические каналы транзиторного рецепторного потенциала) и др. [28]. Сарколеммная Ca²⁺-ATФаза [29], кальциевый митохондриальный унипорт и сарколемный Na⁺/Ca²⁺-обменник активно участвуют в регуляции энергетического потенциала кардиомиоцитов и управлении взаимодействия системы актин – миозин. Если актин и миозин обеспечивают сократительные функции, то тропомиозин и тропонины (I, C, Т) выполняют основные регуляторные, а миомезин, креатинкиназа, белки М, С, F, H, I, актинины a, b, g, филамин, пататропомиозин — второстепенные (минорные) регуляторные функции.

Одно из исследований, выполненное на биопсийном материале сердца пациентов, подвергнутых операции аортокоронарного шунтирования, было посвящено определению уровней экспрессии Са²⁺-АТФазы саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума, активности сукцинатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы, а также интенсивности процессов окислительного фосфорилирования [17]. Доказано, что формирование сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца и СД 2-го типа, представляющей собой результат ремоделирования миокарда, приводит к снижению экспрессии Са²⁺-АТФазы (SERCA2a) и, соответственно, к уменьшению Са²⁺-депонирующих свойств кардиомиоцитов [17]. В процессах ремоделирования функциональная активность Са²⁺-АТФазы саркоплазматического ретикулума определяется энергетической обеспеченностью ткани [30, 31] и дисфункцией рианодиновых рецепторов [32].

Миофибриллы кардиомиоцитов расположены упорядоченно, придавая миокарду поперечную исчерченность. Границами клеток являются вставочные диски, образованные плазматическими мембранами двух соседних кардиомиоцитов, которые содержат десмосомы, обеспечивающие фиксацию клеток и миофибрилл в нексусы (участки тесного контакта с низким электрическим сопротивлением). Типичные кардиомиоциты образуют основную массу сердечной мышцы стенок предсердий и желудочков, обеспечивая их сократительную активность. Но часть кардиомиоцитов предсердий, преимущественно правого, обладает способностью к секреции, вырабатывая натрийуретический пептид, ставший объектом для фармакологического воздействия с помощью современного комбинированного препарата сакубитрил/вальсартан.

Мышечные слои в стенке желудочка сердца по спирали окружают его полость, поэтому расположение клеток в мышце сердца близко к тангенциальному, создавая наименее энергоемкую геометрическую конфигурацию полостей сердца [33]. Моделирование функции наиболее функционально загруженного левого желудочка (ЛЖ) позволяет создать механический блок математической модели его работы, основанный, в свою очередь, на модели механики миокарда. В рамках этой модели миокард рассматривается как трансверсально-изотропная несжимаемая сплошная среда, в которой развиваются пассивные и активные, вызванные внутриклеточными механохимическими процессами, напряжения в ответ на деформацию. Достоинство данной модели заключается в связи макроскопических величин (напряжение и деформация) с микроскопическими величинами (концентрациями химических веществ и механическими смещениями сократительных белков) [34].

Под воздействием многочисленных патологических факторов может происходить нарушение физических (напряжение и деформация) и биохимических (концентрация ионов кальция) параметров функционирования кардиомиоцита. Однако независимо от этиологического фактора, гипертрофия клеток миокарда и полиплоидизация представляют собой компенсаторный механизм, приспосабливающий сердце к новым гемодинамическим условиям функционирования. Имеются работы, доказывающие факт гипертрофии кардиомиоцитов исключительно на фоне вибрационного воздействия, вне связи с гипертензией и атеросклеротической окклюзией коронарных сосудов [24, 35]. Как правило, гипертрофию миокарда оценивают по нарастанию диаметра кардиомиоцитов, но также доказана взаимосвязь роста длины гипертрофированных клеток и дилатации полости желудочка [36].

Подобно тому, как результат воздействия вибрации напрямую зависит от физических характеристик данного фактора (частота, амплитуда, ускорение, вектор воздействия), так и перестройка структурного материала миокарда (белки актина и миозина, белок титина и др.) происходит не хаотично, а в строгом соответствии с определенными законами, в частности, с законом Лапласа (рис. 1).

 

Рис. 1. Взаимосвязь изменений длины и напряжения кардиомиоцитов, давления в желудочке и его объема (радиуса) во время сердечного цикла в соответствии с законом Лапласа (по: [37]). P — давление в желудочке; r — радиус желудочка; T — общее напряжение стенки желудочка

Fig. 1. Relationship between alterations in cardiomyocyte length and tension, ventricular pressure, and volume (radius) during the cardiac cycle according to Laplace’s law (according to [37]). P — ventricle pressure; r — radius of the ventricle; T —myocardial wall tension

 

При условии, что геометрическая модель желудочка имеет форму цилиндра, в которой изменение желудочкового объема связано только с изменением величины радиуса, можно сделать вывод, что общее напряжение стенки желудочка на единицу длины стенки вдоль оси цилиндра зависит как от внутрижелудочкового давления (Р), так и от внутреннего радиуса желудочка (r), что выражается уравнением Т = Р × r [36]. Поэтому систолический стресс стенки желудочка [37, 38] прямо пропорционален давлению крови, радиусу полости и обратно пропорционален толщине стенки желудочка. По мере увеличения радиуса (объема) желудочка каждый кардиомиоцит должен генерировать большую силу для создания заданного внутрижелудочкового давления. Утолщение стенки желудочка нормализует ее систолический стресс, компенсируя увеличение давления крови или объема полости, однако при пролонгированных гемодинамических нагрузках процесс гипертрофии клеток, отражающий адаптацию на гистологическом уровне, сменяется несбалансированным расширением полости желудочка, при котором отношение радиуса полости желудочка к толщине стенки увеличивается и нарушается идеальное соотношение между пространственной конфигурацией полостей сердца, способностью к сокращению и обеспеченностью энергетическим потенциалом.

Увеличение толщины стенки гипертрофированного желудочка может быть результатом увеличения диаметра кардиомиоцита, а расширение полости желудочковой камеры — результатом роста сократительной клетки миокарда в длину [39]. В эксперименте установлено, что на компенсаторной стадии концентрической гипертрофии миокарда клетки преимущественно увеличивают поперечный размер (диаметр), а в дилатированном желудочке на стадии декомпенсации кардиомиоциты растут преимущественно в длину [40].

Патоморфологическая перестройка различных тканей на фоне воздействия ишемии изучена авторами в различных моделях и представлена динамикой морфометрических параметров [41], объективизируя экспериментальные данные функционального характера. Целенаправленный анализ морфометрических показателей кардиомиоцитов на фоне низкочастотной вибрации (8 Гц) на протяжении 56 сеансов воздействия фиксирует рост диаметра и длины ядер клеток и толщину клеток (табл. 1). Имеются исследования, подтверждающие корреляции между средним диаметром их ядра и средним диаметром кардиомиоцита, а также между размером ядра клетки, массой миокарда ЛЖ и миокардиальным стрессом [36]. Однако между увеличенной массой ЛЖ и его сократительной активностью доказана обратно пропорциональная зависимость [36].

 

Таблица 1. Морфометрические показатели кардиомиоцитов на фоне воздействия 7 и 56 сеансов вибрации с частотой 8 Гц (по: Воробьева В.В., Шабанов П.Д., 2015 [24])

Table 1. Morphometric parameters of cardiomyocytes after exposure to 7 and 56 sessions of vibration at a frequency of 8 Hz (as per Vorobyova V.V., Shabanov P.D., 2015 [24])

Морфометрические показатели	7 сеансов вибрации 8 Гц	56 сеансов вибрации 8 Гц
Диаметр ядра кардиомиоцита с признаками набухания, мкм	3,61	5,66*
Длина ядра кардиомиоцита с признаками набухания, мкм	8,83	12,67*
Диаметр ядра с плотным расположением хроматина, мкм	2,57	4,66*
Длина ядра с плотным расположением хроматина, мкм	8,23	11,82*
Толщина клетки с плотной цитоплазмой без дистрофии, мкм	8,07	12,67*
*р < 0,05 по сравнению с группой 7 сеансов вибрации 8 Гц.

 

Процесс увеличения диаметра кардиомиоцита происходит параллельно увеличению размера ядер и опережает увеличение длины клеток, которая лишь позже достигает уровня, соответствующего увеличенному размеру ядра и диаметра и, тем самым, завершает морфо-гистологический этап компенсаторно-приспособительных изменений на уровне структурно-функциональной единицы миокарда [36]. Верхний предел увеличения диаметра клетки при развитии гипертрофии, возможно, обусловлен отклонением соотношения объемных (пропорционально r³) и поверхностных (пропорционально r²) характеристик от оптимальных значений [39]. Предполагают роль разных механизмов в процессе изменения диаметра и длины клеток: диаметр прямо коррелирует с диаметром клеточных ядер, а длина увеличивается по мере расширения зон утраты миофибрилл [36].

В патоморфологическую перестройку с феноменом утраты миофибрилл вступают гипертрофированные клетки после завершения их поперечного роста. Утрата миофибрилл символизирует переход гипертрофии миокарда в стадию декомпенсации и нарастание дегенеративных (дистрофических) признаков в клетках, в частности утраты саркомеров [42]. Параллельно в этих клетках наблюдается усиление структур общего характера [36] и реактивация эмбриональных генов [43], что свидетельствуют об адаптивной перестройке клеточного материала с ослаблением тканеспецифичных признаков [15, 36]. Суть подобной адаптационной стратегии на структурном уровне ткани миокарда заключается в снижении сократительной функции клеток и, соответственно, энергетического дефицита, но неизбежно ведет к снижению сократительной активности ЛЖ, повышению миокардиального систолического стресса и формированию сердечной недостаточности.

Изменение формы и увеличение объема камер сердца направлено на поддержание сердечного выброса в патологических условиях и требует активизации процессов окислительного фосфорилирования для обеспечения энергией системы актин – миозин. Однако формирующийся на фоне вибрационного воздействия гипоксический тип клеточного метаболизма и биоэнергетическая гипоксия, препятствует полноценной энергетической обеспеченности ткани [7]. Вибрационно-опосредованное гипоксическое (ишемическое) состояние несомненно усугубляет процессы патологической структурной перестройки миокарда, снижает устойчивость ткани к гемодинамическим нагрузкам, ускоряет трансформацию размеров и геометрии полостей сердца, ухудшает систолическую и диастолическую функции, прежде всего, ЛЖ, а также увеличивает риск развития аритмий [44].

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ МИОКАРДА И СИСТЕМА КОНТРОЛЯ СЕРДЕЧНОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ

Известно, что белки стромы миокарда представлены коллагеном и эластином, а белки цитоскелета — это тайтин-1, тайтин-2, небулин, винкулин, десмин (скелетин), виментин, синемин, Z-протеин, Z-nin, дистрофин. Равновесие между синтезом и распадом коллагена, предотвращает развитие фиброза во внуриклеточном матриксе. Для реализации процессов патологической структурной (морфологической) и энергетической перестройки ткани под воздействием гемодинамических и ишемических факторов, необходимо вовлечение в процесс многочисленных посредников, регулирующих метаболизм, пролиферацию, рост и выживание клеток (табл. 2).

 

Таблица 2. Факторы, регулирующие скорость синтеза мРНК на матрице ДНК путем связывания со специфическими участками ДНК (сигнал-зависимые транскрипционные факторы) контроля сердечной трофики и пластичности

Table 2. Factors regulating the mRNA synthesis rate on DNA matrix by binding to specific DNA sites (signal-dependent transcription factors) to control cardiac nutrition and plasticity

Фактор	Роль
АР-1 (activation protein-1) — активирующий протеин-1. Состоит из гомодимеров или гетеродимерных комплексов белков семейств Fos (с-Fos, FosB, Fra1, Fra2), Jun (с-Jun, JunB, JunD), а также субсемейств активирующего транскрипционного фактора (ATFa, ATF-2 и ATF-3) и белков димеризации Jun (JDP-1 и JDP-2). Был открыт W. Lee и соавт. в 1987 г.	Транскрипционный фактор, специфичный к последовательности ДНК, представляет собой мишень для соединений, вызывающих клеточную пролиферацию или дифференцировку, играет ключевую роль в регуляции экспрессии генов провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, матриксных металлопротеаз, генов иммунного ответа. Участвует в процессах роста, дифференцировки и апоптоза клеток
NF-κB (nuclear factor κB) — ядерный фактор каппа-би. Семейство включает пять белков: NF-κB1, ReLA, NF-κB2, RelB и c-ReL (NF-κB2, RelB и c-ReL содержатся только в лимфоцитах и клетках лимфатической ткани). Идентифицирован R. Sen и D. Baltimor в 1986 г.	Контролирует экспрессию генов иммунного ответа и системы воспаления, апоптоза и клеточного цикла (р53, циклина D1, фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста и др.)
MEF2 (myocyte enchancer factor-2) — мышечно-специфический фактор транскрипции класса MADS box. Обнаружен N.J. Brand в 1997 г.	Прогипертрофический транскрипционный фактор связан с контролем пролиферации миоцитов сердца и дифференцировки резидентных стволовых клеток сердца в КМЦ
SRF (serum response factor) — чувствительный к сыворотке активатор промотора гена c-fos. Идентифицирован в 1988 г.	Классифицируется как фактор транскрипции класса MADS box, представляющего собой одну из ключевых ядерных мишеней для передачи сигналов регуляции клеточного роста, дифференцировки и трансформации, связывается с элементом ответа сыворотки (SRE) в промоторной области генов-мишеней. Прогипертрофический фактор
GATA4 — фактор транскрипции, включающий в себя 6 транскрипционных факторов (GATA 1–6), содержащих общий ДНК-фрагмент и концевой цинксодержащий домен, впервые подвергнутый анализу и идентификации G. Caramori и соавт. в 2001 г.	Прогипертрофический транскрипционный фактор. Регулирует гены, кодирующие белки, критичные для дифференциации (в том числе стволовых клеток в кардиомиоциты в присутствии белка Baf60c) и функционирования КМЦ, в частности тропонин С, тяжелая альфа-цепь миозина и мозговой натрийуретический пептид
NFAT (nuclear factor of activated T-cells) — ядерный фактор активированных Т-клеток, представленный членами NFATc1-с4 и NFAT5, идентифицированный A. Rao и соавт. в 1997 г.	Участвует в реализации иммунных реакций организма, поддержании кальциевого гомеостаза в КМЦ, а также росте и пролиферации КМЦ. Играет роль прогипертрофического транскрипционного фактора
CREB (cAMP response element-binding protein) — цАМФ-зависимый транскрипционный фактор, впервые идентифицирован M.R. Montminy и L.M. Bilezikjian в 1987 г.	Резидентный ядерный фактор, регулирует работу генов соматостатина, с-fos, zif 268, пептидных антиоксидантов (Trx1, SOD1), антиапоптотических факторов семейства Bcl-2
Белок p53 — транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл, идентифицирован D.P. Lane в 1990 г.	При активации происходит остановка клеточного цикла и репликации ДНК; при сильном стрессовом сигнале — запуск апоптоза
DREAM (downstream regulatory element antagonist modulator) — репрессор транскрипции, подавляющий транскрипционную активность генов, связанных с клеточным циклом в состоянии покоя, обнаружен A.M. Carrion и совт. в 1998 г.	Будучи модулятором антагонистом нисходящих регуляторных элементов, подавляет транскрипционную активность генов, связанных с клеточным циклом в состоянии покоя
Примечание. КМЦ — кардиомиоцит

 

Доказано, что в механизмах ремоделирования определенную функцию выполняют следующие ферменты: фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K) и протеинкиназы В-альфа (продукт гена AKT1), mTOR (mammalian target of rapamycin) комплекса 1, митоген-активируемых киназ ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase 1/2) и АМФ-активируемой протеинкиназы [45]. Внутриклеточный передатчик инозитол-1,4,5-трисфосфат (IP3-R), встроенный в ядерную мембрану, во-первых, модулируют трансмембранный ток ионов Са²⁺, защищая ядро кардиомиоцита от перегрузки ионами во время систолы, во-вторых, регулируют активность различных семейств транскрипционных факторов — миоцитарного энхансера фактора-2 (Mef2) и ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) [46, 47].

Семейство транскрипционных факторов NFAT, представленное рядом белков (NFATc1-с4 и NFAT5), участвуют в поддержании кальциевого гомеостаза в кардиомиоцитах и транскрипции генов, экспрессирующих ростовые факторы [46]. Многочисленное семейство транскрипционных факторов MEF₂ (Mef2a, -2b, -2c и -2d) выступает в роли ключевых регуляторов экспрессии сердечных генов [48].

Имеются данные, что сигма-рецепторы подтипа σ1-R экспрессируются не только в нейронах коры головного мозга, полосатого тела, гиппокампа, но также в клетках грудного отдела аорты и в кардиомиоцитах, осуществляя внутриядерный контроль экспрессии гена антиапоптотического белка Bcl-2 путем активации ядерного транскрипционного фактора каппа-би — NF-κB [49, 50]. Показано, что в условиях реперфузионного повреждения миокарда активированные рецепторы σ1-R подавляют апоптоз кардиомиоцитов, снижая уровни экспрессии гена проапоптотического белка Bax, а также каспазы-3. Предполагается, что этот эффект обусловлен активацией σ1-R PI3K/Akt/eNOS-сигнального пути [51].

Известно, что функционирование компонентов генных сетей и молекулярно-генетических систем, обеспечивающих механизм контроля генной экспрессии в кардиомиоците, сопряжено с системой контроля «сердечной пластичности» и эндогенного коллагенолиза. Биомаркеры метаболизма коллагена можно классифицировать следующим образом (рис. 2).

 

Рис. 2. Некоторые биомаркеры ремоделирования миокарда. PCP и PNP — карбокси- и аминопропептиды проколлагена; MMP (ММП) — матриксные металлопротеиназы; TIMP (ТИМП-1) — тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ; СТР-1 — С-телопептид коллагена I

Fig. 2. Biomarkers associated with myocardial remodeling. PCP and PNP — carboxy and aminopropeptides of procollagen; MMP — metalloproteinases; TIMP — tissue inhibitors of metalloproteinases; СТР-1 — C-telopeptide of type I collagen

 

Одним из важнейших звеньев структурного ремоделирования органов-мишеней выступает система деградации экстрацеллюлярного матрикса, включающая матриксные ММП и их тканевые ингибиторы (ТИМП) [52–55], уровень которых (ММП-9 и ТИМП-1) возможно оценить в клинических условиях с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с применением стандартных тест-наборов [56]. Коллаген и другие составляющие внеклеточного матрикса [57] активируют провоспалительные и профибротические факторы, а высокая активность матриксных ММП усиливает прогрессирование миокардиального фиброза [53, 54, 58–60]. Регуляторами концентрации и взаимодействия матриксных ММП и их ингибиторов выступают факторы транскрипции: нуклеарный фактор κВ, активатор-протеин-1, гепаринсвязывающий эндотелиальный фактор роста, Т-ростовой фактор и др. [61].

Сывороточные маркеры синтеза коллагена, такие как карбокситерминальный пропептид I и III типов (РIСР и РIIIСР) и аминотерминальный пропептид проколлагена I и III типов (РINР и РIIINР), указывают на преобладание во внеклеточном матриксе синтеза коллагена над его деградацией, активацию провоспалительных и профибротических факторов, прогрессирование миокардиального фиброза [55, 57, 61], рост диастолической жесткости миокарда, ведущей к нарушению внутрисердечной гемодинамики, электрофизиологической, диастолической, а затем и систолической дисфункции [62].

Некоторые исследования демонстрируют столь высокую степень активности образования фиброзной ткани, что увеличение пространства внеклеточного матрикса достигает значительных отличий (в 8 раз) по сравнению с нормой [56], создавая высокий риск развития внезапной сердечной смерти у молодых пациентов с гипертрофической кардиомиопатией [56], а у пациентов старшего возраста — конечной стадии сердечной недостаточности [63].

Если обратиться к литературным источникам, освещающим состояние сигнал-зависимых транскрипционных факторов контроля сердечной пластичности при ВБ, то возможно найти лишь некоторые, иногда косвенные, сведения, например, об уровнях провоспалительных цитокинов [18, 26]. Имеются данные о носительстве гена ID полиморфизма rs 3834129 гена CASPS, который является маркером, ассоциированным с устойчивостью к формированию ВБ и с низким уровнем активности фибропластических процессов, задействованных в ремоделировании [64]. Описано, что носительство определенных аллелей G894T гена эндотелиальной дисфункции предрасполагает к кардиоваскулярным заболеваниям на фоне не только метаболического синдрома, но и воздействия вибрации [65]. Однако не систематизированы данные по вибрационно-опосредованным структурно-функциональным нарушениям со стороны миокарда в экспериментальных и клинических исследованиях, не уточнены системные механизмы ремоделирования, такие как эндотелиальные, окислительно-метаболические, иммунновоспалительные.

ПРИЗНАКИ СТРУКТУРНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА ПО ДАННЫМ ЭХОКАРДИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Гипертрофия кардиомиоцитов, возникающая на фоне вибрационно-опосредованных стрессирующих воздействий, является следствием ряда гемодинамических (перегрузка давлением и объемом, жесткость сосудистой стенки, вязкость крови, нарушение сердечного ритма) и негемодинамических (нейрогуморальная активация, генетическая предрасположенность, гипоксия и снижение активности энергетического обмена) причин [16]. Параллельно формируются структурные нарушения периферических сосудов в виде утолщения медиального слоя их стенки, уменьшения просвета и возникновения эндотелиальной дисфункции [25].

С целью определения размеров, объемов и сократительной функции ЛЖ используют такие диагностические методы, как двухмерная эхокардиография (Эхо-КГ), магнитно-резонансная томография, радионуклидная вентрикулография. Для оценки жизнеспособности миокарда проводят стресс-Эхо-КГ с добутамином и дипиридамолом, сцинтиграфию миокарда, магнитно-резонансную и позитронно-эмиссионную томографию. В качестве радиофармакологических препаратов, используемых для оценки жизнеспособности ткани сердечной мышцы, применяют маркеры мембранной АТФазы кардиомиоцитов, такие как ¹⁹⁹TlCl и ²⁰¹TlCl [66].

Благодаря комплексной оценке сердечной деятельности, проведенной методом ультразвукового исследования, были получены данные о состоянии сердца у пациентов с ВБ I и II степени [3]. Умеренное увеличение массы миокарда ЛЖ, индекса массы миокарда ЛЖ при возрастании общего объема ЛЖ и объема миокарда на фоне повышения систолического внутрижелудочкового давления у пациентов с ВБ I степени отражают наличие ЛЖ-дисфункции, преобладающим вариантом которой является относительно устойчивая компенсация к долговременной дисфункции при умеренной гипертрофии миокарда.

Информативность и прогностическая значимость перечисленных показателей (табл. 3) имеет высокую статистическую значимость, так как доказана связь повышения конечно-систолического, конечно-диастолического объема ЛЖ с уменьшением фракции выброса и развитием тяжелой сердечной недостаточности, эмболическим инсультом, риском повторного инфаркта вплоть до внезапной сердечно-сосудистой смерти.

 

Таблица 3. Некоторые показатели функционального состояния левого желудочка у пациентов с вибрационной болезнью I степени в сравнении со здоровыми людьми, М ± δ

Table 3. Functional state of the left ventricle in patients with stage I vibration disease in comparison with healthy individuals, М ± δ

Показатель	Здоровые	Пациенты с вибрационной болезнью I степени
Общий объем, мл	207,08 ± 30,07	238,86 ± 31,94*
Масса миокарда, г	107,7 ± 16,6	131,6 ± 15,7*
Индекс массы миокарда, г/м2	67,6 ± 10,9	75,6 ± 7,8*
Систолическое внутрижелудочковое давление, дин/см2	109,2 ± 14,4	125,5 ± 23,1*
Внутримиокардиальный меридиональный диастолический стресс, дин/см2	47,2 ± 5,4	103,0 ± 15,5*
Циркулярный внутримиокардиальный систолический стресс, дин/см2	91,2 ± 12,0	217,9 ± 44,8*
Конечно-диастолическое давление, мм рт. ст.	8,9 ± 1,1	10,1 ± 1,3*
Средняя скорость расслабления задней стенки, см/с	6,3 ± 1,4	4,1 ± 1,0
Соотношение скоростей раннего и предсердного наполнений	1,5 ± 0,3	1,3 ± 0,2
Фаза раннего предсердного наполнения, с	0,15 ± 0,03	0,19 ± 0,03
*Отличия статистически достоверны при р < 0,05 (приведены данные из работы Третьяков С.В. и соавт., 2003 [3])

 

В миокарде пациентов с ВБ наблюдается увеличение стрессов и напряжения ЛЖ в диастолу в кольцевом и меридиональном направлениях. Повышение массы миокарда направлено на уменьшение напряжения его стенки, однако приводит к снижению интенсивности работы структур сердца по сравнению со здоровыми в 1,2 раза (р < 0,05) за счет снятия части нагрузки на единицу массы сердца (табл. 3). Это создает предпосылки к нарушению геометрии и массы миокарда ЛЖ в виде концентрического ремоделирования камеры ЛЖ. Указанные изменения создают предпосылки к нарушению диастолической функции ЛЖ — Е/А — отношение между наполнением ЛЖ в диастолу (пик Е) и систолу предсердий (пик А) [56]. В основе подобных Эхо-КГ функциональных нарушений значительную роль играют мембранные и ионные нарушения, зависимые от субстратной и энергетической обеспеченности кардиомиоцитов [22].

Анализ механической активности правых отделов сердца свидетельствует об удлинении периода напряжения правого желудочка (у больных ВБ I степени на 20 %), что связано с достоверным возрастанием давления в легочной артерии (на 39,9 %) и повышением постнагрузки для правого желудочка в 1,8 раза. Несомненно, гипоксический тип метаболизма, гиперкальциемия и гиперкальцигистия [22], характерные для патологической физиологии вибрационной болезни, нарушают электрофизиологические характеристики клеток проводящей системы сердца и кардиомиоцитов.

У пациентов с ВБ II степени вследствие морфофункциональной перестройки сердца расход энергии за одно сокращение увеличивается в 1,2 раза, что соответствует не только ухудшению диастолической функции миокарда (снижение диастолического резерва), но и сократительной функции ЛЖ (насосной функции сердца). Даже в постконтактном периоде происходит дальнейшее прогрессирование гипертрофии [4] и это крайне неблагоприятный фактор, так как известно, что наличие гипертрофии ЛЖ является независимым фактором риска внезапной кардиальной смерти, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, желудочковых аритмий и приводит к значительному повышению общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых причин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Параллельно идущие процессы функциональной, морфологической и электрофизиологической трансформации кардиомиоцитов и внеклеточного матрикса составляют основу патологического процесса при многих заболеваниях миокарда. Развивающаяся гипертрофия кардиомиоцитов и увеличение размера клеточного ядра сопровождается постепенной утратой миофибрилл, лишь на определенном этапе адаптации предотвращая клетки от энергетического дефицита. Однако компенсаторно-приспособительные изменения кардиомиоцитов на фоне стрессирующих воздействий физической, гемодинамической, нейрогуморальной и биоэнергетической природы неизбежно завершаются дизадаптацией, неконтролируемым апоптозом и некрозом ткани [24]. Повреждение кардиомиоцитов сопровождается нарушениями в системе тканевой пластичности в виде активизации выработки коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса, тем самым символизируя структурно-функциональную многомерность процесса ремоделирования.

По мере накопления сведений о механизмах ремоделирования не только обогащается теоретическое направление исследований, но возникает возможность прикладного их использования, например оценка соотношения MMП и ТИМП, уровней провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1. В частности, благодаря выявлению зон отсроченного накопления хелатных солей гадолиния (late gadolinium enhancement, LGE) в ходе магнитно-резонансной томографии сердца появилась практическая возможность детектировать патологические скопления коллагена, а методом Т1-картирования — количественно оценить степень интерстициального фиброза миокарда. Стрейн-эластография позволяет измерить эластичность миокарда и косвенно оценить коллагеновый и эластиновый компоненты внеклеточного матрикса. Особый вид современной Эхо-КГ может отслеживать траекторию движения акустических маркеров миокарда в ходе сердечного цикла, получить цифровые значения и сделать вывод о глобальной и региональной деформации ЛЖ в продольном, циркулярном и радиальном направлениях [57].

Помимо известных (тропонин I, С-реактивный белок, мозговой натрийуретический пептид (BNP), креатинфосфокиназа, щелочная фосфатаза) начинают выявлять новые биомаркеры (ММП, галектин-3, GDF-15, sST2, микроРНК), указывающие на воспаление, нарушение иммунного ответа, дегенерацию ткани и фиброз при ремоделировании, ведущего к хронической застойной недостаточности [58, 59]. На основе циркулирующих биомаркеров PICP, PIIINP и С-терминального телопептида (CITP) возможно определить соотношение синтеза коллагена I и коллагена III, указывающее на зависимость экспрессии различных изоформ коллагена от этиологических факторов.

Анализ литературных источников о процессах ремоделирования миокарда у пациентов с ВБ свидетельствует об отсутствии систематизированых данных по структурно-функциональным нарушениям со стороны миокарда в экспериментальных и клинических исследованиях, системных механизмах ремоделирования, включающих эндотелиальные, окислительно-метаболические, иммунновоспалительные механизмы. Не изучены изменения адреномедуллина, системы предсердного натрийуретического пептида, регулирующего патологическую активизацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатического отдела вегетативной нервной системы. Углубление фундаментальных знаний о вибрационно-опосредованной патологии определяет не только развитие и внедрение новых методов исследования в клинику профессиональной патологии, но и точки-мишени для фармакологического воздействия лекарственных препаратов, способных тормозить и вызывать регресс структурного ремоделирования миокарда и сосудов, как то ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов в комбинации с ингибитором неприлизина [67–71], блокаторы кальциевых каналов [72], а также пероральные сахароснижающие лекарственные средства [73, 74].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: В.В. Воробьева, О.С. Левченкова, К.В. Ленская — написание статьи, анализ данных; П.Д. Шабанов — редактирование статьи, разработка общей концепции.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: V.V. Vorobieva, O.S. Levchenkova, K.V. Lenskaya — manuscript drafting, writing and pilot data analyses; P.D. Shabanov — paper reconceptualization and general concept discussion.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Victoria V. Vorobieva

Kirov Military Medical Academy; Saint Petersburg State University

Email: v.v.vorobeva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6257-7129
SPIN-code: 2556-2770

Dr. Med. Sci. (Pharmacology)

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Olga S. Levchenkova

Smolensk State Medical University

Email: levchenkova-o@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9595-6982
SPIN-code: 2888-6150

Dr. Med. Sci. (Pharmacology)

Russian Federation, Smolensk

Karina V. Lenskaya

Saint Petersburg State University

Email: karinavl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6407-0927

Dr. Biol. Sci., Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References