Pharmacological efficacy and potential of the use of nitazoxanide, a thiazolide drug with a wide spectrum of action

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The article is devoted to the possibility and prospects of using nitazoxanide in a wide range of diseases. Based on literature data, the authors evaluate the pharmacological effectiveness and substantiate the potential of using nitazoxanide in bacterial, helminthic, protean, viral and oncological diseases. This information is of interest and can be used to decide on the need to conduct clinical trials of nitazoxanide in Russia. A systematic search for current information was conducted in four databases until December 1, 2023: PubMed, EMBASE, Web of Science and Cochrane Library. The work included preclinical studies in vitro and in vivo, as well as randomized clinical trials comparing the pharmacological effectiveness of nitazoxanide and placebo. The broad-spectrum thiazolide drug nitazoxanide has antibacterial, antiprotozoal, anthelmintic, antiviral and antitumor activity. This is achieved through its pharmacological properties, namely: regulation of the cell cycle, apoptosis, cell proliferation and migration; activation of innate immunity; influence on the synthesis and activation of cell proteins, some of which are links in cellular signaling pathways; binding to proteins of viruses, bacteria, protozoa and helminths with disruption of their vital functions; immunomodulating effect by regulating the activity of pro- and anti-inflammatory cytokines. The article systematizes and summarizes current information on the pharmacodynamics of nitazoxanide, as well as the results of preclinical and clinical studies of the drug, and discusses further prospects.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Нитазоксанид (НТЗ), первый тиазолид, был открыт французскими учеными Жаном-Франсуа Россиньолем и Раймоном Кавье в 1974 г. В 1976 г. ими были запатентованы новые производные 2-бензамидо-5-нитротиазолов, которые обладали противопаразитарной и фингицидной активностью [1]. В 1984 г. в журнале «American Journal of Tropical Medicine & Hygiene» Россиньоль опубликовал исследование, в котором описывался эффект НТЗ на пациентов, инфицированных Taenia saginata и Hymenolepis nana [2]. Впоследствии совместно с Romark laboratories и Unimed Pharmaceuticals в США проводились исследования НТЗ против криптоспоридальной диареи у пациентов с ВИЧ-инфекцией [3], однако из-за проблем с набором участников и методологией исследования «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США» отклонило заявку на ускоренное одобрение данного препарата [4]. В 2003 г. была доказана эффективность НТЗ при лечении циклоспориаза, изоспориаза и амебиаза [5], а в 2007 г. в публикации «International journal of infectious diseases» была подтверждена эффективность против Taenia saginata [6]. В 2011 г. было описано успешное применение НТЗ совместно с ванкомицином у одного пациента с рецидивирующей инфекцией, вызванной Clostridium difficile [7].

В связи с новыми открытиями в сфере вирусологии и паразитологии, а также возрастающей проблемой антибиотикорезистентности остро стоит вопрос о необходимости внедрения в практику новых лекарственных средств [8]. В последние годы возрос интерес к НТЗ как препарату-кандидату на эту роль, что отражается в экспоненциальном росте количества проводимых исследований его механизмов действия, результаты которых являются многообещающими [9, 10]. Помимо этого, в недавних исследованиях была обнаружена противоопухолевая активность НТЗ, что может оказать значительное влияние на успех лечения раковых заболеваний в будущем [11].

На данный момент НТЗ применяется в США под торговой маркой Alinia® в виде пероральной суспензии (пациенты в возрасте 1 года и старше) и таблеток (пациенты в возрасте 12 лет и старше) для лечения диареи, вызванной Giardia lamblia или Cryptosporidium parvum [12]. В России препарат не зарегистрирован.

АНТИПРОТОЗОЙНАЯ АКТИВНОСТЬ

Нитазоксанид проявляет антипротозойную активность, вмешиваясь в реакцию переноса электрона, зависимую от пируватферредоксина/флаводоксина оксидоредуктазы, которая является важной реакцией, необходимой для анаэробного энергетического метаболизма различных микроорганизмов. Таким образом, рост спорозоитов и трофозоитов ингибируется, что облегчает симптомы диареи. Помимо этого, НТЗ вызывает повреждение клеточных мембран и деполяризацию митохондриальной мембраны у паразитических простейших, ингибируя при этом ферменты хиноноксидоредуктазу, нитроредуктазу-1 и протеиндисульфидизомеразу [13]. В исследовании in vitro влияние НТЗ на ультраструктуру трофозоитов включало набухание клеток и искажение их формы, перераспределение вакуолей, повреждение плазматических мембран и образование обширных пустых участков в цитоплазме простейших [14]. M.R. Hashan и соавт. [15] провели систематический обзор и метаанализ результатов рандомизированных контролируемых клинических испытаний НТЗ в терапии кишечных инфекций, в том числе вызванных простейшими, данные из которого представлены в табл. 1. Клинические испытания показывают, что НТЗ эффективен против криптоспоридиоза и лямблиоза, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов и пациентов в возрасте до 12 лет [16–18], однако, для подтверждения этого предположения необходимо проведение дополнительных исследований [19]. В нескольких исследованиях НТЗ показал высокую активность против возбудителей амебиаза по сравнению с плацебо и метронидазолом [20–22]. Сообщается также, что при приеме НТЗ наблюдается значительно меньше побочных явлений, чем при терапии метронидазолом [22]. Это было показано в клиническом исследовании, в котором приняли участие 60 пациентов с диагностированным амебиазом, сопровождающимся абсцессами печени (табл. 2). Группа М получала метронидазол по 2–2,5 г/день внутривенно в условиях стационара или по 2–2,4 г/день перорально для амбулаторных пациентов три раза в день в течение 14 дней. Группа N получала НТЗ по 500 мг 2 раза в день перорально в течение 10 дней. Авторы отмечают, что в группе М частота побочных явлений была значительно выше, чем в группе N.

 

Таблица 1. Эффективность нитазоксанида в отношении паразитических простейших

Table 1. Effectiveness of nitazoxanide against parasitic protozoa

Вид

Эффективность нитазоксанида in vivo

Giardia lamblia

Высокий значимый ответ по сравнению с плацебо, метронидазолом и тинидазолом с (95 % ДИ 1,08–2,64; р = 0,27)

Entamoeba hystolitica

Эффективен по сравнению с плацебо (95 % ДИ 1,35–2,40; р < 0,001)

Cryptosporidium parvum

Эффективен по сравнению с плацебо (95 % ДИ 1,22–1,74; p < 0,0001)

 

Таблица 2. Эффективность нитазоксанида в отношении паразитических простейших

Table 2. Effectiveness of nitazoxanide against amoeba compared with metronidazole

Показатель

Группа М (метронидазол)

Группа Н (нитазоксанид)

p

Симптоматический клинический ответ

80 %

76,70 %

0,1

Полное разрешение абсцесса через 6 мес.

60 %

73,30 %

0,273

 

ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНАЯ АКТИВНОСТЬ

У нематод НТЗ ингибирует глутатион-S-трансферазу — основной фермент детоксикации, в результате чего эти организмы теряют устойчивость к некоторым лекарственным препаратам и защитным факторам иммунитета человека [13, 23], а также модулирует ген Avr-14, кодирующий субъединицу альфа-типа глутамат-управляемого хлорид-ионного канала, в результате чего образуются субстраты для противопаразитарных препаратов семейства авермектинов, что повышает их эффективность. Авермектины, в свою очередь, усиливают воздействие глутамата на специфичные для беспозвоночных ионные каналы, вызывая гиперполяризацию, приводящую к параличу нервно-мышечных систем беспозвоночных [13, 24, 25]. Таким образом, in vitro НТЗ показал себя как эффективный синергист противогельминтных препаратов семейства авермектинов. Некоторые клинические исследования подтверждают эффективность НТЗ против Hymenolepis nana [26] и других нематод, передающихся через почву [27, 28]. Помимо этого, было описано несколько клинических случаев лечения пациентов с эхинококкозом, длительно не поддающимся консервативному и хирургическому лечению. НТЗ назначали в дозе 500 мг каждые 12 ч в течение 3–24 мес. В двух случаях из пяти наблюдалось снижение количества кист эхинококка в мышечной ткани, еще в одном — в мягких тканях и костях [29].

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

Нитазоксанид способен вмешиваться во многие метаболические пути бактериальных клеток, что сказывается на их жизнедеятельности и вирулентности. Так, у Escherichia coli он ингибирует пируватдегидрогеназу, что приводит к нарушению энергетического обмена [30], а также нарушает образование биопленок и гемагглютинацию энтероагрегативными штаммами, блокируя сборку фимбрий AafA [31]. Кроме того, данный препарат нарушает мембранный потенциал и регуляцию кислотно-основного равновесия микобактерий туберкулеза [32] и подавляет путь шаперон/ушер у грамотрицательных бактерий, нарушая при этом образование фимбрий, способствующих колонизации [13, 33]. M.A. Bailey и соавт. [34] показали, что НТЗ эффективен против Mycobacterium leprae. Введение через зонд мышам, инфицированным M. leprae, НТЗ в дозе 25 мг/кг обеспечивало антимикобактериальную активность, эквивалентную рифампицину в дозе 10 мг/кг [34]. Кроме того, было выявлено, что НТЗ значительно улучшает клинические показатели и психологическое состояние у пациентов с печеночной энцефалопатией по сравнению с рифаксимином — антибактериальным препаратом широкого спектра действия [35].

Наиболее изучена активность НТЗ в отношении C. difficile. Результаты клинического испытания показали, что НТЗ по крайней мере так же эффективен, как метронидазол, при терапии криптоспоридиоза [36] (табл. 3). Была выявлена также активность НТЗ против штаммов C. difficile, устойчивых к метронидазолу [37].

 

Таблица 3. Рандомизированное двойное слепое исследование для сравнения нитазоксанида и метронидазола при лечении госпитализированных пациентов с колитом, вызванным C. difficile (США, 2006 г.)

Table 3. Randomized double-blind trial comparing nitazoxanide and metronidazole in the treatment of patients hospitalized for colitis caused by C. difficile (USA, 2006)

Показатель

Метронидазол (250 мг каждые 6 ч в течение 10 дней)

Нитазоксанид (500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней)

Нитазоксанид (500 мг каждые 12 ч в течение 10 дней)

Клинический ответ после 7 дней терапии

82,40 %

90 %

88,9 %

Устойчивый клинический ответ после 31 дня терапии

57,60 %

65,80 %

74,3 %

Эффективность нитазоксанида по сравнению с метронидазолом

Эффективность сопоставима (95 % ДИ 0,87–1,69; p = 0,26)

 

Имеются данные об эффективности НТЗ против Helicobacter pylori. В 2006 г. журнал «Antimicrobial Agents and Chemotherapy» опубликовал исследование активности НТЗ против H. Pylori [38]. Авторы путем лабораторных исследований пришли к выводу, что НТЗ является неконкуретным ингибитором пируват : ферредоксин/флаводоксиноксидоредуктазы, одного из важнейших ферментов энергетического обмена H. pylori и других анаэробных бактерий. Выявлено, что из-за нацеливания НТЗ на активированный кофактор ферментативной реакции, а не на его субстрат этот препарат может избежать формирования лекарственной устойчивости.

В последующие годы были проведены клинические испытания данного препарата у пациентов с положительным тестом на H. pylori. В 2016 г. на базе амбулаторного отеделения Tanta University Hospital было проведено двухнедельное исследование комбинации НТЗ (в дозе 500 мг в день), левофлоксацина (500 мг в день), омепрозола (40 мг два раза в день) и доксициклина (100 мг два раза в день). В исследовании приняли участие 100 пациентов, на которых стандартная тройная терапия, включающая использование левофлоксацина (в дозе 500 мг в день) совместно с ингибиторами протонной помпы и амоксициллином (по 1 г два раза в день), не дала положительных результатов. Эрадикация была подтверждена антигеном H. pylori в кале через 6 нед. после окончания лечения. В общей сложности 94 пациента (94 %) завершили исследование с отличным соблюдением режима лечения. Только 1 пациент (1 %) прекратил лечение из-за непереносимых побочных эффектов, а 5 пациентов (5 %) не достигли хорошего соблюдения режима лечения. Тем не менее у 83 пациентов была успешная эрадикация H. pylori с общими показателями эрадикации 83 %. Побочные эффекты были зарегистрированы у 21 % пациентов: боль в животе (6 %), тошнота (9 %) и запор (12 %), головная боль (2 %) и головокружение (1 %) [39].

В 2022 г. в журнале «European Review for Medical and Pharmacological Sciences» опубликованы результаты клинического испытания комбинации НТЗ, ингибитора протонной помпы и кларитромицина на пациентах детского возраста. Количество участников эксперимента составляло 100 человек. Пациенты были разделены на две группы: группа 1 получала тройную терапию на основе НТЗ (НТЗ, ингибитор протонной помпы и кларитромицин) в течение 14 дней, тогда как группа 2 получала стандартное лечение (метронидазол, омепразол и кларитромицин) в течение 14 дней. Из пациентов 92 % в группе нитазоксанида и 84 % в группе метронидазола выздоровели от инфекции, без статистически значимой разницы между двумя группами. У пациентов в группе НТЗ риск резистентной инфекции был на 54 % ниже (отношение шансов 0,5, 95 % ДИ 0,161–1,555), чем у пациентов в группе метронидазола. Исследователи пришли к выводу, что терапия на основе НТЗ привела к более высоким показателям эрадикации, чем стандартное лечение. Однако в этой конкретной группе пациентов разница не была существенной [40].

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ

Первое упоминание противовирусной активности НТЗ произошло только в 2006 г., когда были получены предварительные данные о его эффективности против ротавирусной диареи у детей [41]. В этом же году было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование НТЗ на 50 взрослых пациентах с диагностированным вирусным гастроэнтеритом, вызванным норовирусом, ротавирусом или аденовирусом, которое показало значительное сокращение времени течения заболевания (p = 0,0055 для подгруппы ротавируса и p = 0,0295 для подгруппы норовируса) и отсутствие нежелательных эффектов со стороны НТЗ [42]. В последующие годы были проведены испытания НТЗ против конкретных возбудителей вирусных гастроэнтеритов. Так, в 2009 г. он показал свою эффективность в сочетании с пробиотиками по сравнению с плацебо у детей в возрасте от 28 дней до 24 мес. с диагностированной ротавирусной инфекцией в слепом одинарном рандомизированном клиническом испытании. Оценивали длительность госпитализации (p = 0,017) и медианную продолжительность диареи (p = 0,009) [43]. НТЗ также имеет большое преимущество в борьбе с норовирусом у пациентов с ослабленным иммунитетом за счет ингибирования репликации вируса и синергичного действия с рибавирином путем активации клеточного противовирусного ответа [44]. Описано два клинических случая, где норовирусный гастроэнтерит был успешно вылечен НТЗ у пациентов-реципиентов трансплантатов органов на фоне приема иммунодепрессантов без снижения их дозы [45, 46]. Помимо этого, J. Morris и соавт. [47] сообщили об успешном лечении норовирусной инфекции у 14 пациентов-реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, проходивших химио- и/или иммунотерапию со средним временем разрешения симптомов диареи 2–4 дня. Предварительные данные также говорят о том, что НТЗ может быть эффективен при диарее, вызванной аденовирусом и астровирусом [48, 49].

Нитазоксанид привлек внимание гепатологов после проведенного в 2008 г. исследования, где он показал свою эффективность против вирусных гепатитов В и С на клеточных культурах. Несмотря на то что фармакодинамика НТЗ оставалась неизвестной, результаты исследований in vitro показали, что НТЗ и его активный метаболит — тизаксонид — селективно ингибируют внутриклеточную репликацию вирусного гепатита В (ВГВ) и вирусного гепатита С (ВГС), а также внеклеточную продукцию вируса клетками. Несколько других тиазолидов также оказались эффективными ингибиторами репликации ВГВ в этой системе анализа. Комбинации НТЗ с любым из двух препаратов, лицензированных для терапии против ВГВ, таких как ламивудин и адефовир, продемонстрировали синергическое взаимодействие при использовании их на клеточных культурах, инфицированных ВГВ, а также с рекомбинантным интерфероном альфа-2b против ВГС [50].

В 2009 г. авторы публикации «Potential for hepatitis C virus resistance to nitazoxanide or tizoxanide» по результатам опытов in vitro заключили, что НТЗ и тизоксанид не вызывают приобретенной резистентности у ВГС. Они также подтвердили ранние предположения о том, что НТЗ и тизоксанид ингибируют репликацию ВГС с помощью клеточно-опосредованного механизма, который отличается от механизма классических вирус-специфических препаратов, но дополняет механизм альфа-интерферона; потенциал использования этого класса препаратов для лечения хронического гепатита С, по их выводам, являлся многообещающим и требовал дальнейших клинических исследований [51].

Поиск механизма противовирусной активности НТЗ и его эффективности против вирусных гепатитов продолжались. В 2014 г. O. Ashiru и соавт. [52] показали, что НТЗ способен приводить к стрессу эндоплазматического ретикулума, истощению накопленных в нем ионов кальция и выхода их в цитоплазму. По заключению авторов, этот процесс приводит к следующим последствиям:

  1. Повышение уровня цитоплазматического кальция способствует активации протеинкиназы R, которая играет важную роль в противовирусном иммунном ответе, индуцируя воспаление.
  2. Протеинкиназа R фосфорилирует трансляционный фактор eIF2α, инактивируя его, что останавливает синтез многих белков клетки, в том числе белков-активаторов клеточного цикла, что проявляется в подавлении пролиферации.
  3. Блокировка eIF2α наряду с истощением запасов кальция в эндоплазматическом ретикулуме может приводить к нарушению правильного сворачивания и транспорта белков, транслируемых на мембране эндоплазматического ретикулума, таким образом подавляя сборку поверхностных вирусных белков, и, как следствие, снижая вирусную нагрузку.

Вызванная стрессом эндоплазматического ретикулума индукция апоптоза при этом подавляется различными механизмами, такими как индукция митофагии, опосредованное снижение концентрации внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) и активация сигнальных путей клетки, способствующих повышению выживаемости клеток [52].

В 2018 г. в журнале «Cellular and molecular gastroenterology and hepatology» была опубликована статья, которая на сегодняшний день наиболее полно описывает недавно открытые противовирусные механизмы НТЗ по отношению к ВГВ, а именно ингибирование им взаимодействия белка HBx и ДСБ-1. Согласно последним исследованиям, белок HBx вызывает деградацию комплекса Smc5/6, что приводит к нарушению репарации гомологичной рекомбинации двухцепочечных разрывов ДНК и последующей клеточной трансформации [53], а также стабилизации вирусной ДНК, расположенной в ядре клетки хозяина, что в свою очередь влияет главным образом на репликацию вируса, трансляцию и транскрипцию вирусного генома [54]. K. Sekiba и соавт. [55] протестировали 817 препаратов-кандидатов на борьбу с ВГВ. Ими были определены 5 препаратов-кандидатов: торемифен, лоперамид, пимозид, винбластин и НТЗ. Хотя некоторые соединения не показали значительных эффектов в различных клеточных линиях, НТЗ обладал наиболее воспроизводимой и сильной ингибирующей функцией среди этих соединений в клетках HEK293T и HepG2. В дальнейших опытах было установлено, что НТЗ успешно ингибирует взаимодействие HBx и ДСБ-1, что приводит к восстановлению уровня белков структурного поддержания хромосом Smc5/6 и подавлению вирусной транскрипции. Было выявлено значительное снижение интенсивности репликации вируса и синтеза вирусной мРНК под действием НТЗ. Эти данные были подтверждены опытами на естественной модели заражения — клеточной линии гепатоцитов человека, где было показано, что НТЗ способен ингибировать репликацию вируса на ранних стадиях размножения [55].

Следует специально выделить два важных исследования второй фазы клинических испытаний НТЗ против гепатита С, обобщенные результаты которых представлены в обзорной статье «Treatment of chronic viral hepatitis with nitazoxanide and second generation thiazolides», опубликованной в журнале «World J Gastroenterology» в 2009 г. По данным авторов, монотерапия НТЗ привела к устойчивому противовирусному ответу у 17 % обследованных пациентов; при сравнении стандартной схемы лечения и комбинированной терапии НТЗ в сочетании с пэгинтерфероном альфа-2а (двойной комбинации), а также НТЗ в сочетании с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином (тройной комбинации) частота устойчивого вирусного ответа через 24 нед. после лечения продемонстрировала разницу 29 % между стандартным лечением и тройной комбинацией с НТЗ (табл. 4) [56].

 

Таблица 4. Зависимость формирования устойчивого вирусного ответа от вида терапии при вирусном гепатите С генотипа 4 по данным работы [56]

Table 4. Dependence of the formation of a stable viral response on the type of therapy for viral hepatitis C genotype 4 according to Ref. [56]

Вид терапии

Формирование устойчивого вирусного ответа

р

Стандартная терапия (пэгинтерферон альфа-2а + рибавирин)

50 %

0,023

Комбинированная терапия (нитазоксанид + пэгинтерферон альфа-2а)

61 %

Комбинированная терапия (нитазоксанид + пэгинтерферон альфа-2а + рибавирин)

79 %

 

Однако в 2013 г. было проведено независимое рандомизированное исследование для подтверждения эффективности НТЗ при лечении хронического гепатита С (ВГС). Были набраны пациенты с ВГС генотипа 4, ранее не получавшие лечения: группа 1 еженедельно получала подкожно пегилированный интерферон в дозе 160 мкг в дополнение к рибавирину в зависимости от веса (1200 мг при весе ≥75 кг и 1000 мг при весе <75 кг) в течение 48 нед., группа 2 получала монотерапию только НТЗ (500 мг два раза в день) в течение 4 нед. с последующей тройной терапией, включающей НТЗ, пегилированный интерферон и рибавирин, в течение следующих 48 нед. Авторы заключили, что добавление НТЗ к пегилированному интерферону и рибавирину не улучшает показатели вирусологического или биохимического ответа при хроническом ВГС генотипа 4 [57].

 

Таблица 5. Зависимость формирования устойчивого вирусного ответа от вида терапии при вирусном гепатите С генотипа 4 по данным работы [57]

Table 5. Dependence of the formation of a stable viral response on the type of therapy for viral hepatitis C genotype 4 according to Ref. [57]

Вид терапии

Формирование устойчивого вирусного ответа

p

Пэгинтерферон альфа-2а + рибавирин (48 нед.)

48 %

0,84

Нитазоксанид 24 нед., затем нитазоксанид + пэгинтерферон альфа-2а + рибавирин (48 нед.)

50 %

 

Что касается ВГВ, в 2008 г. в издании «The American Journal of Gastroenerology» был опубликован отчет о двух успешных случаях применения монотерапии НТЗ и его комбинации с адефовиром. У пациента 1 до терапии определялись ДНК ВГВ и HBeAg. Его лечили НТЗ в дозе 500 мг два раза в день. После 5-го месяца пациент прекратил лечение на 3 мес. из-за повышенного уровня аланинаминотрансферазы, затем получал терапию НТЗ в дозе 500 мг/сут в течение 24 мес. Пациент 2 до терапии комбинацией НТЗ и адефовира был HBeAg-положительным, также определялась ДНК ВГВ. В течение 2 лет получал адефовир в дозе 10 мг/сут совместно с добавление 500 мг НТЗ два раза в день (табл. 6) [58].

 

Таблица 6. Результаты лечения вирусном гепатите С (ВГВ) НТЗ и комбинацией НТЗ + адефовир

Table 6. Results of HCV treatment with NTZ and the combination of NTZ + adefovir

Пациент

ДНК ВГВ

HBeAg

HBsAg

HBsAt

№ 1

Отрицательно

Отрицательно

Отрицательно

Отрицательно

№ 2

Отрицательно

Отрицательно

Отрицательно

Положительно

 

Во втором испытании, опубликованном в 2019 г. в журнале «Hepatology Communications», в исследование были включены 9 мужчин в возрасте не менее 17 лет с хроническим гепатитом В без цирроза с различным уровнем определяемых вирусных антигенов. Препарат хорошо переносился с редкими легкими или умеренными побочными эффектами, в основном связанными с желудочно-кишечным трактом, включая диарею и боль в эпигастрии. Эти побочные явления были преходящими и прошли в ходе лечения. Ни одно из нежелательных явлений не потребовало прекращения лечения. ДНК ВГВ стала необнаруживаемой (<38 МЕ/мл) в сыворотке крови 8 из 9 пациентов (89 %) после 4–20 нед. лечения НТЗ. У 2 пациентов, у которых были положительные результаты на HBeAg, стали отрицательными через 4 и 16 нед. лечения соответственно. У 3 из 9 пациентов (33 %) выявился HBsAg-негативный результат, у 2 из них через 8 нед. и у 1 через 48 нед. лечения (табл. 7). Пациент с более поздними ответами (20 нед. с неопределяемой ДНК HBV, 16 нед. с отрицательным результатом HBeAg и 48 нед. с отрицательным результатом HBsAg) получал НТЗ в дозе 500 мг только один раз в день [59].

 

Таблица 7. Исследование активности нитазоксанида при лечении 9 пациентов с вирусным гепатитом B (ВГВ) с различным уровнем определяемых вирусных частиц

Table 7. Activity of nitazoxanide in the treatment of nine patients with viral hepatitis B with different levels of detectable viral particles

Вирусный антиген, определяемый у испытуемых

ДНК ВГВ

HBeAg

HBsAg

До терапии

100 % (9 из 9)

22 % (2 из 9)

100 % (9 из 9)

После терапии

11 % (1 из 9)

0 (0 из 9)

77 % (7 из 9)

 

Противовирусная активность НТЗ также была показана в исследовании in vitro в отношении вируса Эбола. L.D. Jasenosky и соавт. [60] подтвердили предыдущие гипотезы о том, что НТЗ усиливает врожденный противовирусный клеточный иммунный ответ. Так, было показано, что НТЗ ингибирует репликацию вируса путем усиления активности гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой (RIG-1), что приводит к индукции белков семейства IFN-1. Кроме того, под воздействием НТЗ значительно увеличивалась сверхэкспрессивная активность MAVS — митохондриального противовирусного сигнального белка, индуцирующего экспрессию IFN-β посредством активации NF-κB и IRF3, тем самым повышая противовирусный иммунитет [60–62].

Испытания НТЗ против инфекций, передающихся воздушно-капельным путем, были проведены в отношении вирусов гриппа, парамиксовирусов и вируса краснухи. D. Tilmanis и соавт. [63] показали, что НТЗ проявляет высокую активность против 210 вирусов гриппа типа/подтипа A(H1N1)pdm09, A(H3N2), B(линия Victoria) и B(линия Yamagata), среди которых были вирусы, устойчивые к ингибитору нейраминидазы. Эти данные подтверждаются результатами двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором приняли участие 650 человек с острым неосложненным гриппом [64]. S. Piacentini и соавт. [65] исследовали активность НТЗ против представителя семейства парамиксовирусов — вируса Сендай — на клеточных культурах и выявили, что он значительно подавляет репликацию вируса путем ингибирования синтеза и функционирования важного для этого вируса фактора патогенности — F-белка, а также снижает его цитопатический эффект. Эффективность НТЗ в отношении вируса краснухи была показана в исследовании in vitro, где было зарегистрировано его дозозависимое ингибирующее действие на этот вирус независимо от штамма и полное блокирование репликации в дозе 10 мкг/мл [66].

Примечательно, что многие пациенты, проходившие клинические испытания НТЗ находились в иммунодефицитном состоянии, в том числе по причине инфицирования ВИЧ. Помимо того, что один из механизмов действия этого препарата заключается в усилении врожденного противовирусного ответа, недавние исследования показали, что он может быть эффективен против самого ВИЧ за счет противовоспалительного эффекта и воздействия на определенные стадии жизненного цикла ВИЧ. Это происходит путем синергетического взаимодействия с кортизолом и ингибиторами обратной транскриптазы [67], а также непосредственного влияния на провоспалительные цитокины. Так, было показано, что НТЗ обладает сильным иммуномодулирующим эффектом, подавляя выработку провоспалительных медиаторов, включая TNFα, интерлейкин (IL) 2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 и IL-10 различными механизмами [68, 69].

Обобщая полученные данные, можно предположить, что НТЗ является противовирусным препаратом широкого спектра действия за счет усиления врожденного противовирусного иммунного ответа, подавления воспаления и воздействия на ключевые стадии жизненного цикла некоторых вирусов в основном за счет ингибирования синтеза и функционирования вирусных белков.

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ

В 2013 г. в публикации N. Di Santo и J. Ehrisman было высказано предположение о противоопухолевой активности НТЗ при раке яичников [70]. Авторы утверждают, что в опухолевых клетках яичников повышается активность протеиндисульфидизомеразы (PDI), которая участвует в реакции стресса эндоплазматического ретикулума (ЭПР-стресс) [71] и способствует выживанию раковых клеткок. При ЭПР-стрессе возникает ответ развернутого белка, который поддерживает баланс сворачивания протеинов в ЭПР [72]. Если эта реакция не наступает или количество развернутых белков слишком велико, то ЭПР-стресс будет приводить к запрограммированной гибели клетки путем апоптоза [73]. Было выдвинуто предположение, что этот механизм можно использовать при лечении опухолевых заболеваний. В исследовании, проведенном P.E. Lovat и соавт. [74], было обнаружено, что антибиотик бацитрацин приводит к гибели клеток меланомы за счет ЭПР-стресса. Способность этого препарата ингибировать активность PDI привела к его воздействию на клетки меланомы [75]. Однако этот препарат обладает выраженной нефротоксичностью, вследствие чего его применение ограничено. В 2007 г. было обнаружено, что НТЗ также обладает способностью ингибировать PDI и приводить к апоптозу посредством ЭПР-стресса [76]. В отличие от бацитрацина, НТЗ не имеет ярко выраженных побочных эффектов.

Кроме PDI в раковых клетках яичника 2-го типа высоко экспрессируется IL-6 [77]. Он представляет собой провоспалительный цитокин, который участвует в различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая рак. При раке яичников IL-6 увеличивает выживаемость опухолевых клеток и повышает устойчивость к химиотерапии посредством передачи сигналов JAK/STAT [78]. В исследовании 2012 г. было установлено, что НТЗ напрямую подавляет производство IL-6 in vitro и in vivo на лабораторных мышах [79], что также позволяет рассматривать НТЗ как потенциальный препарат для лечения рака яичников.

В 2021 г. в журнале «Biochemical Pharmacology» было опубликовано исследование активности НТЗ на опухолевые клетки при раке мочевого пузыря [80]. Авторы выясняли, что НТЗ, повреждая митохондрии посредством PINK1-генерируемого фосфоубиквитинина и пути, опосредованного рецептором аутофагии, может инициировать митофагию, которая является типом селективной аутофагии и ведет к избирательному удалению поврежденных или избыточных митохондрий [81]. В то же время, НТЗ нарушает поток митофагии на поздних стадиях за счет ингибирования активности лизосомальной деградации. Важную роль в этом процессе играют АФК, производимые митохондриями. Так, при использовании N-ацетилцистеина, антиоксиданта и цитопротектора [82], происходило ингибирование PINK1-зависимой инициации митофагии и облегчение лизосомальной дисфункции. Совместное использование нитазоксанида и хлорохина, препарата, применяющегося при малярии и способного ингибировать аутофагию [83], способствовало НТЗ-индуцированному апоптозу клеток опухоли мочевого пузыря. Исследование проводилось на 2D- и 3D-клеточных культурах, имитирующих ситуацию in vivo, и выявило значительное снижение ортотопических опухолей мочевого пузыря без выраженной системной токсичности. Авторы пришли к выводу, что применение НТЗ с участием АФК-опосредованной модуляции митофагии на разных стадиях является потенциально возможной тактикой терапии при раке мочевого пузыря.

В 2021 г. в журнале «Cancer Gene Therapy» было опубликовано исследование, демонстрирующие противоопухолевую активность НТЗ при раке толстой кишки. В статье утверждалось, что рецептор фарнезоида X, отвечающий за ингибирование продукции желчных кислот, которые в свою очередь могут индуцировать развитие колоректального рака [84], действует как супрессор опухоли толстой кишки. Однако было обнаружено, что повышенный уровень β-катенина в опухолевых клетках значительно ослабляет противоопухолевую активность фарнезоида X и обетейхоевой кислоты, которая является его агонистом. Противоопухолевая активность НТЗ проявляется в подавлении экспрессии β-катенина за счет стабилизации PAD2, который отвечает за цитруллирование и оборот β-катенина в опухолевых клетках [85]. Согласно данному исследованию можно предположить, что комбинация обетейхоевой кислоты и НТЗ может рассматриваться как потенциально возможная терапия лечения колоректального рака [86].

Исследование активности НТЗ на сигнальный путь Wnt/β-катенин, который участвует в пролиферации клеток опухоли и формировании множественной лекарственной устойчивости, было опубликовано в 2022 г. Множественная лекарственная устойчивость является серьезной проблемой при лечении опухолевых заболеваний, так как формируется одновременно к большой группе препаратов, относящихся к разным классам [87]. Особую роль в формировании лекарственной резистентности играет сверхэкспрессия гена ABCB1, что приводит к выработке P-гликопротеина, трансмембранного насоса, участвующего в выведении из клетки многих лекарственных средств [88]. c-Myc и циклин D1 были идентифицированы как протоонкогены, расположенные ниже путей Wnt/β-катенин и MAPK. Путь MAPK, в свою очередь, регулирует пролиферацию, дифференцировку, подвижность и выживаемость клеток [89]. Воздействие НТЗ на клеточные линии LS174T приводило к повышению чувствительности клеток к оксалиплатину, который применяется как препарат первой линии при лечении колоректального рака. НТЗ подавлял сигнальный путь Wnt/β-катенин за счет снижения активности гена ABCB1 и ингибирования c-Myc и циклина D1 [90].

В исследовании, опубликованном в журнале «Biological Chemistry» в 2022 г., было изучено влияние НТЗ на клетки остеосаркомы человека (далее ОС) in vitro и in vivo. Результаты, полученные in vitro, показали, что НТЗ ингибировал пролиферацию, миграцию и инвазию, останавливал клеточный цикл в фазе G1 и индуцировал апоптоз клеток ОС. НТЗ подавлял активность сигнальных путей AKT/mTOR, функции которого: активация клеточного роста, пролиферации и ангиогенеза [91], а также Wnt/β-катенина клеток OС. В соответствии с результатами in vitro модель ортотопической имплантации клеток ОС 143B дополнительно подтвердила, что НТЗ ингибирует рост клеток ОС и метастазирование в легкие in vivo. Примечательно, что НТЗ не вызвал видимого повреждения нормальных клеток и тканей [92].

В 2022 г. было опубликовано исследование НТЗ, как радиосенсибилизирующего препарата [93]. Авторы пришли к выводу, что НТЗ селективно и синергически сенсибилизировал опухолевые клетки, выращенные в виде сфероидов, к радиации. НТЗ аналогичным образом ингибирует рост опухолей ксенотрансплантатов клеток HCT116 GFP у мышей. Было выявлено, что НТЗ избирательно воздействует на покоящиеся лишенные глюкозы опухолевые клетки и повышал их чувствительность к радиации in vitro. Таким образом, авторы пришли к выводу, что НТЗ можно применять в качестве радиосенсибилизатора.

Z. Lü и соавт. [94] опубликовали исследование, доказывающие действие НТЗ на 20S протеосомы [94], функция которой состоит в деградации клеточных белков [95]. Ингибирование НТЗ всех субъединиц протеосомы приводит к стрессу ЭПР, запускает реакцию развернутого белка и индуцирует аутофагию на ранних стадиях, что приводит к гибели раковых клеток.

Влияние НТЗ на процесс метастазирования в кости при раке предстательной железы исследовали A.M. Ghaleb и соавт. [96]. Они пришли к выводу, что при костных метастазах, индуцированных транскрипционным фактором KLF5, стимулирующим клеточную пролиферацию, НТЗ оказывал мощный ингибирующий эффект в профилактическом и терапевтическом режимах. НТЗ также ингибировал дифференцировку остеокластов, клеточный процесс, ответственный за метастазирование в кости, индуцированное KLF5. НТЗ ослаблял функцию KLF5 при отрицательной регуляции 114 генов и положительной регуляции 127 генов. У пациентов с раком простаты изменения экспрессии некоторых генов были связаны с ухудшением общей выживаемости. Одним из таких изменений стала активация гена MYBL2, который кодирует белок, участвующий в развитии клеточного цикла [97] и функционально способствует метастазированию в кости при раке простаты. KLF5-K369Q связывался с промотором MYBL2, активируя его транскрипцию. Дополнительные анализы показали, что НТЗ связывался с белком KLF5 и ослаблял связывание KLF5-K369Q с промотором MYBL2 [98].

Полученная информация является результатом лабораторных исследований. Клинических испытаний, связанных с использованием НТЗ при различных видах опухолей, не проводилось.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, обобщая изложенные сведения, можно заключить, что препарат тиазолидного ряда широкого спектра действия НТЗ обладает антибактериальной, противопротозойной, антигельминтной, противовирусной и противоопухолевой активностью. Это достигается посредством его фармакологических свойств, а именно: регуляции клеточного цикла, апоптоза, пролиферации и миграции клеток; активирования звеньев врожденного иммунитета; влияния на синтез и активацию белков клетки, часть которых — звенья клеточных сигнальных путей; связывания с белками вирусов, бактерий, простейших и гельминтов с нарушением их жизнедеятельности; иммуномоделирующего действия путем регуляции активности про- и противовоспалительных цитокинов. В статье систематизированы и обобщены актуальная информация о фармакодинамике НТЗ, а также результаты доклинических и клинических исследований препарата, рассмотрены дальнейшие перспективы. Результаты представляют интерес и могут быть использованы для рассмотрения решения о необходимости проведения по данным направлениям доклинических и клинических испытаний НТЗ в России.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: А.А. Савельева, З.Г. Тадтаева, Е.С. Астудин, А.С. Кривошеин, А.А. Акимов, Н.А. Курицына — написание статьи, анализ данных; В.В. Русановский, З.Г. Тадтаева — редактирование статьи, разработка общей концепции.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: A.A. Saveleva, Z.G. Tadtaeva, E.S. Astudin, A.S. Krivoshein, A.A. Akimov, N.A. Kuritsina — manuscript drafting, writing and pilot data analyses; V.V. Rusanovsky, Z.G. Tadtaeva — paper reconceptualization and general concept discussion.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

×

About the authors

Vladimir V. Rusanovsky

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: rusvv2058@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0432-7946
SPIN-code: 7010-4530
Scopus Author ID: 57444102200

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Anastasia A. Savelyeva

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: a.a.savel1999@gmail.ru
ORCID iD: 0009-0009-4997-4045
Russian Federation, Saint Petersburg

Zara G. Tadtaeva

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: tadtaeva2003@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5809-1457
SPIN-code: 6086-0169
Scopus Author ID: 57222536682

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Egor S. Astudin

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: astudin-egor.ru@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-6890-5634
Russian Federation, Saint Petersburg

Alexandr E. Krivoshein

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: krivoshein20@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4714-1180
Russian Federation, Saint Petersburg

Alexandr A. Akimov

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: laboremus_07@mail.ru
SPIN-code: 4176-2536

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia A. Kuritsina

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: bely25193@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0200-5097
SPIN-code: 4361-7365
Scopus Author ID: 57202789667

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Patent US 3950351. 1976 Apr 13. Rossignol JF, Cavier R. New derivatives of 2-benzamido-5-nitro thiazoles. Phavic Sprl, assignee.
  2. Smart T. NTZ trials for cryptosporidiosis. GMHC Treat Issues. 1995;9(9):14.
  3. Rossignol JF, Maisonneuve H. Nitazoxanide in the treatment of Taenia saginata and Hymenolepis nana infections. Am J Trop Med Hyg. 1984;33(3):511–512. doi: 10.4269/ajtmh.1984.33.511
  4. Roehr B. Another failed promise? NTZ gets the nix. J Int Assoc Physicians AIDS Care. 1998;4(8):26–29.
  5. Diaz E, Mondragon J, Ramirez E, Bernal R. Epidemiology and control of intestinal parasites with nitazoxanide in children in Mexico. Am J Trop Med Hyg. 2003;68(4):384–385.
  6. Lateef M, Zargar SA, Khan AR, et al. Successful treatment of niclosamide- and praziquantel-resistant beef tapeworm infection with nitazoxanide. Int J Infect Dis. 2008;12(1):80–82. doi: 10.1016/j.ijid.2007.04.017
  7. Rafiullah F, Kanwal S, Majeed UM, et al. Successful use of nitazoxanide in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection. BMJ Case Rep. 2011;2011:bcr0420114123. doi: 10.1136/bcr.04.2011.4123
  8. Laxminarayan R, Duse A, Wattal C, et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013;13(12):1057–1098. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70318-9
  9. Rodriguez-Morales AJ, Martinez-Pulgarin DF, Muñoz-Urbano M, et al. Bibliometric assessment of the global scientific production of nitazoxanide. Cureus. 2017;9(5): e1204. doi: 10.7759/cureus.1204
  10. Hemphill A, Mueller J, Esposito M. Nitazoxanide, a broad-spectrum thiazolide anti-infective agent for the treatment of gastrointestinal infections. Expert Opin Pharmacother. 2006;7(7):953–964. doi: 10.1517/14656566.7.7.953
  11. Di Santo N, Ehrisman J. A functional perspective of nitazoxanide as a potential anticancer drug. Mutat Res. 2014;768:16–21. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2014.05.005
  12. alinia.com [internet]. Alinia (nitazoxanide) [cited 10 oct. 2023]. Available from: https://www.alinia.com/healthcare-professionals/
  13. Shakya A, Bhat HR, Ghosh SK. Update on nitazoxanide: a multifunctional chemotherapeutic agent. Curr Drug Discov Technol. 2018;15(3):201–213. doi: 10.2174/1570163814666170727130003
  14. Cedillo-Rivera R, Chávez B, González-Robles A, et al. In vitro effect of nitazoxanide against Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis and Trichomonas vaginalis trophozoites. J Eukaryot Microbiol. 2002;49(3):201–208. doi: 10.1111/j.1550-7408.2002.tb00523.x
  15. Hashan MR, Elhusseiny KM, Huu-Hoai L, et al. Effect of nitazoxanide on diarrhea: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Trop. 2020;210:105603. doi: 10.1016/j.actatropica.2020.105603
  16. Moron-Soto M, Gutierrez L, Sumano H, et al. Efficacy of nitazoxanide to treat natural Giardia infections in dogs. Parasit Vectors. 2017;10(1):52. doi: 10.1186/s13071-017-1998-7
  17. Bailey JM, Erramouspe J. Nitazoxanide treatment for giardiasis and cryptosporidiosis in children. Ann Pharmacother. 2004;38(4): 634–640. doi: 10.1345/aph.1D451
  18. Doumbo O, Rossignol JF, Pichard E, et al. Nitazoxanide in the treatment of cryptosporidial diarrhea and other intestinal parasitic infections associated with acquired immunodeficiency syndrome in tropical Africa. Am J Trop Med Hyg. 1997;56(6):637–639. doi: 10.4269/ajtmh.1997.56.637
  19. Li J, Kuang H, Zhan X. Nitazoxanide in the treatment of intestinal parasitic infections in children: a systematic review and meta-analysis. Indian J Pediatr. 2020;87(1):17–25. doi: 10.1007/s12098-019-03098-w
  20. Rossignol JF, Ayoub A, Ayers MS. Treatment of diarrhea caused by Giardia intestinalis and Entamoeba histolytica or E. dispar: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of nitazoxanide. J Infect Dis. 2001;184(3):381–384. doi: 10.1086/322038
  21. Rossignol JF, Kabil SM, El-Gohary Y, Younis AM. Nitazoxanide in the treatment of amoebiasis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2007;101(10):1025–1031. doi: 10.1016/j.trstmh.2007.04.001
  22. Goel V, Jain A, Sharma G, et al. Evaluating the efficacy of nitazoxanide in uncomplicated amebic liver abscess. Indian J Gastroenterol. 2021;40(3):272–280. doi: 10.1007/s12664-020-01132-w
  23. SmirnovLP, Borvinskaya EV, Sukhovskaya IV, Kochneva AA. Glutathione s-transferases in helminths. Trudy KarNTs RAN. 2015;(11):3–14. EDN: VBCYRT doi: 10.17076/eb213 (In Russ.)
  24. Halloran DM. Database of glutamate-gated chloride (GluCl) subunits across 125 nematode species: patterns of gene accretion and sequence diversification. G3 (Bethesda). 2022;12(2):jkab438. doi: 10.1093/g3journal/jkab438
  25. El-Saber Batiha G, Alqahtani A, Ilesanmi OB, et al. Avermectin derivatives, pharmacokinetics, therapeutic and toxic dosages, mechanism of action, and their biological effects. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(8):196. doi: 10.3390/ph13080196
  26. Chero JC, Saito M, Bustos JA, et al. Hymenolepis nana infection: symptoms and response to nitazoxanide in field conditions. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2007;101(2):203–205. doi: 10.1016/j.trstmh.2006.04.004
  27. Hu Y, Ellis BL, Yiu YY, et al. An extensive comparison of the effect of anthelmintic classes on diverse nematodes. PLoS One. 2013;8(7): e70702. doi: 10.1371/journal.pone.0070702
  28. Pyzocha N, Cuda A. Common intestinal parasites. Amer Fam Physician. 2023;108(5):487–493. PMID: 37983700.
  29. Pérez-Molina JA, Díaz-Menéndez M, Gallego JI, et al. Evaluation of nitazoxanide for the treatment of disseminated cystic echinococcosis: report of five cases and literature review. Am J Trop Med Hyg. 2011;84(2):351–356. doi: 10.4269/ajtmh.2011.10-0513
  30. Hoffman PS, Sisson G, Croxen MA, et al. Antiparasitic drug nitazoxanide inhibits the pyruvate oxidoreductases of Helicobacter pylori, selected anaerobic bacteria and parasites, and Campylobacter jejuni. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(3):868–876. doi: 10.1128/AAC.01159-06
  31. Shamir ER, Warthan M, Brown SP, et al. Nitazoxanide inhibits biofilm production and hemagglutination by enteroaggregative Escherichia coli strains by blocking assembly of AafA fimbriae. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(4):1526–1533. doi: 10.1128/AAC.01279-09
  32. de Carvalho LP, Darby CM, Rhee KY, Nathan C. Nitazoxanide disrupts membrane potential and intrabacterial PH homeostasis of mycobacterium tuberculosis. ACS Med Chem Lett. 2011;2(11):849–854. doi: 10.1021/ml200157f
  33. Busch A, Waksman G. Chaperone-usher pathways: diversity and pilus assembly mechanism. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012;367(1592):1112–1122. doi: 10.1098/rstb.2011.0206
  34. Bailey MA, Na H, Duthie MS, et al. Nitazoxanide is active against Mycobacterium leprae. PLoS One. 2017;12(8):e0184107. doi: 10.1371/journal.pone.0184107
  35. Glal KAM, Abd-Elsalam SM, Mostafa TM. Nitazoxanide versus rifaximin in preventing the recurrence of hepatic encephalopathy: A randomized double-blind controlled trial. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2021;28(10):812–824. doi: 10.1002/jhbp.947
  36. Musher DM, Logan N, Hamill RJ, et al. Nitazoxanide for the treatment of Clostridium difficile colitis. Clin Infect Dis. 2006;43(4): 421–427. doi: 10.1086/506351
  37. Musher DM, Logan N, Mehendiratta V, et al. Clostridium difficile colitis that fails conventional metronidazole therapy: response to nitazoxanide. J Antimicrob Chemother. 2007;59(4):705–710. doi: 10.1093/jac/dkl553
  38. Lanata CF, Franco M. Nitazoxanide for rotavirus diarrhoea? Lancet. 2006;368(9530):100–101. doi: 10.1016/S0140-6736(06)68981-2
  39. Guevara B, Cogdill AG. Helicobacter pylori: A review of current diagnostic and management strategies. Dig Dis Sci. 2020;65(7): 1917–1931. doi: 10.1007/s10620-020-06193-7
  40. Abd-Elsalam S, Kobtan A, El-Kalla F, et al. A 2-week Nitazoxanide-based quadruple treatment as a rescue therapy for Helicobacter pylori eradication: A single center experience. Medicine (Baltimore). 2016;95(24): e3879. doi: 10.1097/MD.0000000000003879
  41. Shawky D, Salamah AM, Abd-Elsalam SM, et al. Nitazoxanide-based therapeutic regimen as a novel treatment for Helicobacter pylori infection in children and adolescents: a randomized trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022;26(9):3132–3137. doi: 10.26355/eurrev_202205_28730
  42. Rossignol JF, El-Gohary YM. Nitazoxanide in the treatment of viral gastroenteritis: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24(10):1423–1430. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.03128.x
  43. Teran CG, Teran-Escalera CN, Villarroel P. Nitazoxanide vs. probiotics for the treatment of acute rotavirus diarrhea in children: a randomized, single-blind, controlled trial in Bolivian children. Int J Infect Dis. 2009;13(4):518–523. doi: 10.1016/j.ijid.2008.09.014
  44. Dang W, Xu L, Ma B, et al. Nitazoxanide inhibits human norovirus replication and synergizes with ribavirin by activation of cellular antiviral response. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(11): e00707–e00718. doi: 10.1128/aac. 00707-18
  45. Siddiq DM, Koo HL, Adachi JA, Viola GM. Norovirus gastroenteritis successfully treated with nitazoxanide. J Infect. 2011;63(5): 394–397. doi: 10.1016/j.jinf.2011.08.002
  46. Haubrich K, Gantt S, Blydt-Hansen T. Successful treatment of chronic norovirus gastroenteritis with nitazoxanide in a pediatric kidney transplant recipient. Pediatr Transplant. 2018;22(4):e13186. doi: 10.1111/petr.13186
  47. Morris J, Morris C. Nitazoxanide is effective therapy for norovirus gastroenteritis after chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(2):S255–S256. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.11.405
  48. Hargest V, Sharp B, Livingston B, et al. Astrovirus replication is inhibited by nitazoxanide in vitro and in vivo. J Virol. 2020;94(5): e01706–e0119. doi: 10.1128/JVI.01706-19
  49. Esquer Garrigos Z, Barth D, Hamdi AM, et al. Nitazoxanide is a therapeutic option for adenovirus-related enteritis in immunocompromised adults. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(12): e01937–e01118. doi: 10.1128/AAC.01937-18
  50. Rossignol JF. Thiazolides: a new class of antiviral drugs. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009;5(6):667–674. doi: 10.1517/17425250902988487
  51. Korba BE, Elazar M, Lui P, et al. Potential for hepatitis C virus resistance to nitazoxanide or tizoxanide. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(11):4069–4071. doi: 10.1128/AAC.00078-08
  52. Ashiru O, Howe JD, Butters TD. Nitazoxanide, an antiviral thiazolide, depletes ATP-sensitive intracellular Ca(2+) stores. Virology. 2014;462–463:135–148. doi: 10.1016/j.virol.2014.05.015
  53. Sekiba K, Otsuka M, Funato K, et al. HBx-induced degradation of Smc5/6 complex impairs homologous recombination-mediated repair of damaged DNA. J Hepatol. 2022;76(1):53–62. doi: 10.1016/j.jhep.2021.08.010
  54. Schollmeier A, Glitscher M, Hildt E. Relevance of hbx for hepatitis B virus-associated pathogenesis. Int J Mol Sci. 2023;24(5):4964. doi: 10.3390/ijms24054964
  55. Sekiba K, Otsuka M, Ohno M, et al. Inhibition of HBV transcription from CCCDNA with nitazoxanide by targeting the HBX-DDB1 interaction. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019;7(2):297–312. doi: 10.1016/j.jcmgh.2018.10.010
  56. Nikolova K, Gluud C, Grevstad B, Jakobsen JC. Nitazoxanide for chronic hepatitis C. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(4):CD009182. doi: 10.1002/14651858.CD009182.pub2
  57. Shehab HM, Elbaz TM, Deraz DM. Nitazoxanide plus pegylated interferon and ribavirin in the treatment of genotype 4 chronic hepatitis C, a randomized controlled trial. Liver Int. 2014;34(2):259–265. doi: 10.1111/liv.12267
  58. Kolozsi WZ, El-Gohary M, Keeffe MB, et al. Treatment of chronic hepatitis B (CHB) with nitazoxanide (Ntz) alone or Ntz plus adefovir (ADV) for two years with loss of hepatitis B e antigen (HBeAg) and hepatitis B surface antigen (HbsAg). Am J Gastroenterol. 2008;103: S150–S151. doi: 10.14309/00000434-200809001-00390
  59. Rossignol JF, Bréchot C. A pilot clinical trial of nitazoxanide in the treatment of chronic hepatitis B. Hepatol Commun. 2019;3(6): 744–747. doi: 10.1002/hep4.1339
  60. Jasenosky LD, Cadena C, Mire CE, et al. The FDA-approved oral drug nitazoxanide amplifies host antiviral responses and inhibits Ebola virus. iScience. 2019;19:1279–1290. doi: 10.1016/j.isci.2019.07.003
  61. Matsumiya T, Stafforini DM. Function and regulation of retinoic acid-inducible gene-I. Crit Rev Immunol. 2010;30(6):489–513. doi: 10.1615/critrevimmunol.v30.i6.10
  62. Zou PF, Tang JC, Li Y, et al. MAVS splicing variants associated with TRAF3 and TRAF6 in NF-κB and IRF3 signaling pathway in large yellow croaker Larimichthys crocea. Dev Comp Immunol. 2021;121:104076. doi: 10.1016/j.dci.2021.104076
  63. Tilmanis D, van Baalen C, Oh DY, et al. The susceptibility of circulating human influenza viruses to tizoxanide, the active metabolite of nitazoxanide. Antiviral Res. 2017;147:142–148. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.10.002
  64. Haffizulla J, Hartman A, Hoppers M, et al.; US Nitazoxanide Influenza Clinical Study Group. Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Infect Dis. 2014;14(7):609–618. doi: 10.1016/S1473-3099(14)70717-0
  65. Piacentini S, La Frazia S, Riccio A, et al. Nitazoxanide inhibits paramyxovirus replication by targeting the Fusion protein folding: role of glycoprotein-specific thiol oxidoreductase ERp57. Sci Rep. 2018;8(1):10425. doi: 10.1038/s41598-018-28172-9
  66. Perelygina L, Hautala T, Seppänen M, et al. Inhibition of rubella virus replication by the broad-spectrum drug nitazoxanide in cell culture and in a patient with a primary immune deficiency. Antiviral Res. 2017;147:58–66. doi: 10.1016/j.antiviral.2017.09.019
  67. Gao G, Liu Y, Qu H, et al. Systematic identification of synergistic drug pairs targeting HIV. Nat Biotechnol. 2012;30(11):1125–1130. doi: 10.1038/nbt.2391
  68. Clerici M, Trabattoni D, Pacei M, et al. The anti-infective nitazoxanide shows strong immumodulating effects (155.21). J Immunol. 2011;186(S1):155.21. doi: 10.4049/jimmunol.186.Supp.155.21
  69. Purandare N, Gomez-Lopez N, Arenas-Hernandez M, et al. The MNRR1 activator nitazoxanide abrogates lipopolysaccharide-induced preterm birth in mice. Placenta. 2023;140:66–71. doi: 10.1016/j.placenta.2023.07.005
  70. Di Santo N, Ehrisman J. Research perspective: potential role of nitazoxanide in ovarian cancer treatment. Old drug, new purpose? Cancers (Basel). 2013;5(3):1163–1176. doi: 10.3390/cancers5031163
  71. Wang L, Wang X, Wang CC. Protein disulfide-isomerase, a folding catalyst and a redox-regulated chaperone. Free Radic Biol Med. 2015;83:305–313. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.02.007
  72. Read A, Schröder M. The unfolded protein response: an overview. Biology (Basel). 2021;10(5):384. doi: 10.3390/biology10050384
  73. Moenner M, Pluquet O, Bouchecareilh M, Chevet E. Integrated endoplasmic reticulum stress responses in cancer. Cancer Res. 2007;67(2):10631–10634. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-1705
  74. Lovat PE, Corazzari M, Armstrong JL, et al. Increasing melanoma cell death using inhibitors of protein disulfide isomerases to abrogate survival responses to endoplasmic reticulum stress. Cancer Res. 2008;68(13):5363–5369. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0035
  75. Dickerhof N, Kleffmann T, Jack R, McCormick S. Bacitracin inhibits the reductive activity of protein disulfide isomerase by disulfide bond formation with free cysteines in the substrate-binding domain. FEBS J. 2011;278(12):2034–2043. doi: 10.1111/j.1742-4658.2011.08119.x
  76. Müller J, Naguleswaran A, Müller N, Hemphill A. Neospora caninum: Functional inhibition of protein disulfide isomerase by the broad-spectrum anti-parasitic drug nitazoxanide and other thiazolides. Exp Parasitol. 2008;118(1):80–88. doi: 10.1016/j.exppara.2007.06.008
  77. Lane D, Matte I, Rancourt C, Piché A. Prognostic significance of IL-6 and IL-8 ascites levels in ovarian cancer patients. BMC Cancer. 2011;11:210. doi: 10.1186/1471-2407-11-210
  78. Naugler WE, Karin M. The wolf in sheep' s clothing: The role of interleukin-6 in immunity, inflammation and cancer. Trends Mol Med. 2008;14(3):109–119. doi: 10.1016/j.molmed.2007.12.007
  79. Hong SK, Kim HJ, Song CS, et al. Nitazoxanide suppresses IL-6 production in LPS-stimulated mouse macrophages and TG-injected mice. Int Immunopharmacol. 2012;13(1):23–27. doi: 10.1016/j.intimp.2012.03.002
  80. Sun H, Ou T, Hu J, et al. Nitazoxanide impairs mitophagy flux through ROS-mediated mitophagy initiation and lysosomal dysfunction in bladder cancer. Biochem Pharmacol. 2021;190:114588. doi: 10.1016/j.bcp.2021.114588
  81. Ding WX, Yin XM. Mitophagy: mechanisms, pathophysiological roles, and analysis. Biol Chem. 2012;393(7):547–564. doi: 10.1515/hsz-2012-0119
  82. Ezeriņa D, Takano Y, Hanaoka K, et al. N-Acetyl cysteine functions as a fast-acting antioxidant by triggering intracellular H2S and sulfane sulfur production. Cell Chem Biol. 2018;25(4):447–459.e4. doi: 10.1016/j.chembiol.2018.01.011
  83. Mauthe M, Orhon I, Rocchi C, et al. Chloroquine inhibits autophagic flux by decreasing autophagosome-lysosome fusion. Autophagy. 2018;14(8):1435–1455. doi: 10.1080/15548627.2018.1474314
  84. Nguyen TT, Ung TT, Kim NH, Jung YD. Role of bile acids in colon carcinogenesis. World J Clin Cases. 2018;6(13):577–588. doi: 10.12998/wjcc.v6.i13.577
  85. NTZ Increases β-catenin Citrullination to Suppress WNT Signaling. Cancer Discov. 2018;8(1):OF19. doi: 10.1158/2159-8290.CD-RW2017-214
  86. Yu J, Yang K, Zheng J, et al. Synergistic tumor inhibition of colon cancer cells by nitazoxanide and obeticholic acid, a farnesoid X receptor ligand. Cancer Gene Ther. 2021;28(6):590–601. doi: 10.1038/s41417-020-00239-8
  87. Emran TB, Shahriar A, Mahmud AR, et al. Multidrug resistance in cancer: understanding molecular mechanisms, immunoprevention and therapeutic approaches. Front Oncol. 2022;12:891652. doi: 10.3389/fonc.2022.891652
  88. Hodges LM, Markova SM, Chinn LW, et al. Very important pharmacogene summary: ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). Pharmacogenet Genomics. 2011;21(3):152–161. doi: 10.1097/FPC.0b013e3283385a1c
  89. Cargnello M, Roux PP. Activation and function of the MAPKs and their substrates, the MAPK-activated protein kinases. Microbiol Mol Biol Rev. 2011;75(1):50–83. doi: 10.1128/MMBR.00031-10
  90. Hemmati-Dinarvand M, Ahmadvand H, Seghatoleslam A. Nitazoxanide and cancer drug resistance: targeting Wnt/β-catenin signaling pathway. Arch Med Res. 2022;53(3):263–270. doi: 10.1016/j.arcmed.2021.12.001
  91. Li H, Zeng J, Shen K. PI3K/AKT/mTOR signaling pathway as a therapeutic target for ovarian cancer. Arch Gynecol Obstet. 2014;290(6):1067–1078. doi: 10.1007/s00404-014-3377-3
  92. Ye C, Wei M, Huang H, et al. Nitazoxanide inhibits osteosarcoma cells growth and metastasis by suppressing AKT/mTOR and Wnt/β-catenin signaling pathways. Biol Chem. 2022;403(10): 929–943. doi: 10.1515/hsz-2022-0148
  93. Karlsson H, Fryknäs M, Senkowski W, et al. Selective radiosensitization by nitazoxanide of quiescent clonogenic colon cancer tumour cells. Oncol Lett. 2022;23(4):123. doi: 10.3892/ol.2022.13243
  94. Lü Z, Li X, Li K, et al. Nitazoxanide and related thiazolides induce cell death in cancer cells by targeting the 20S proteasome with novel binding modes. Biochem Pharmacol. 2022;197:114913. doi: 10.1016/j.bcp.2022.114913
  95. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Structure and functions of the 20S and 26S proteasomes. Annu Rev Biochem. 1996;65:801–847. doi: 10.1146/annurev.bi.65.070196.004101
  96. Ghaleb AM, Nandan MO, Chanchevalap S, et al. Krüppel-like factors 4 and 5: the yin and yang regulators of cellular proliferation. Cell Res. 2005;15(2):92–96. doi: 10.1038/sj.cr.7290271
  97. MYBL2 MYB proto-oncogene like 2 [Homo sapiens (human)] Gene ID: 4605, updated on 10-Oct-2023
  98. Huang Q, Liu M, Zhang D, et al. Nitazoxanide inhibits acetylated KLF5-induced bone metastasis by modulating KLF5 function in prostate cancer. BMC Med. 2023;21(1):68. doi: 10.1186/s12916-023-02763-4

Copyright (c) 2024 ECO-vector LLC

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies