УЧАСТИЕ BDNF, NTRK2 И PI3K В МЕХАНИЗМАХ КОМПУЛЬСИВНОГО ПЕРЕЕДАНИЯ ПОСЛЕ ДЕЙСТВИЯ ПСИХОГЕННЫХ СТРЕССОРОВ В ОНТОГЕНЕЗЕ

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Исследование нейрохимических механизмов пищевой зависимости дает экспериментальное моделирование ряда его клинических проявлений. Показано вовлечение в механизмы пищевой зависимости нейроэндокринных процессов и ряда нейромедиаторных систем, в частности, опиоидов, серотонина, дофамина и гормонов [1]. Расстройство компульсивного (приступообразного) переедания, формы пищевой зависимости, включает в себя прерывистое, чрезмерное потребление вкусной пищи в короткие периоды времени, и это поведение, в отличие от булимии или нервной анорексии, не сопровождается компенсаторным поведением. [1]. Факторы, которые могут влиять на эпизоды компульсивного переедания, включают различные стрессоры (частичная депривация от пищи и периодическое воздействие богатой энергией вкусной пищи) [2]. Ранее нами показано, что более высокое прерывистое потребление пищи, богатой жирами и сахаром, предсказывает у крыс переедание независимо от увеличения массы тела или ожирения, что является проявлением компульсивного (приступообразного) переедания [3].

Ранние психогенные стрессы приводят к отдаленным посттравматическим стрессовым расстройствам (ПТСР) [4]. Отлучение от матери (МS) и выращивание в изоляции вызывают (IS) расстройства поведения, мотиваций, появление депрессий, повышение тревожности и злоупотребления психоактивными средствами [5, 6, 7]. Ранее было выявлено участие генов в нарушении поведения вследствие действия МS: гены транспортера серотонина (5-HTTLPR), рецепторов серотонина (5HT2A, 5HT2C), моноаминоксидазы А МАОА, триптофангидроксилазы TPH1, рецепторов дофамина (DRD2, DRD4) и транспортера дофамина SLC6A3 [8, 9]. Несмотря на имеющиеся данные об участии медиаторных систем в отсроченных эффектах МS [10, 11, 12], ощущается дефицит исследований по включению пептидных генов после хронического стресса МS и IS, в частности, гена нейротрофического фактора BDNF [13, 14, 15].

Компульсивное переедание, как основа пищевая зависимости, часто сочетается с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) [16]. Эти состояния могут иметь общую этиологию или возникать в ответ на схожие предшествующие факторы окружающей среды. ПТСР — это психическое и поведенческое расстройство, которое может возникать в результате воздействия сверхсильного травмирующего события, как например, боевые действия, техногенные катастрофы, дорожно-транспортные происшествия, сексуальное насилие, жестокое обращение с детьми, насилие в семье или другие угрозы жизни человека (Национальный институт психического здоровья, 2017).

Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) относится к семейству нейротрофинов, которые взаимодействуют с высокоаффинными рецепторами протеинкиназы (Trk) и неселективным рецептором p75NGFR. Ген Bdnf имеет сложную структуру с множеством регуляторных элементов и четырьмя промоторами, которые дифференциально экспрессируются в центральной или периферической ткани [17, 18, 19]. Экспрессия BDNF регулируется активностью нейронов или периферическими гормонами. Нейротрофины регулируют выживание и дифференцировку нейронов во время развития, но все больше данных указывает на то, что они также участвуют в ряде функций во взрослом возрасте, включая процессы пластичности. Экспрессия Bdnf в центральной нервной системе изменяется при различных видах повреждения головного мозга (стресс, ишемия, судорожная активность, гипогликемия и т.д.), и изменения в его экспрессии могут способствовать развитию некоторых патологий, таких как депрессия, эпилепсия, болезнь Альцгеймера и Паркинсона [19]. Показано, что пептиды, регулирующие аппетит, такие как BDNF, играют модулирующую роль в поведении, связанном с вознаграждением, посредством путей, которые контролируют потребление энергии и массу тела [20]. BDNF является активатором рецептора тропомиозинового тирозинкиназного рецептора B (TrkB, рецептор ростовых факторов BDNF/NT-3) — белок, кодируемый геном NTRK2. Активация TrkB ингибирует KCC2 — белок-транспортер хлорид-ионов в клетках ЦНС [13]. Вследствие этого TrkB, вместе с BDNF, связан со множеством процессов в ЦНС, в том числе в сигнальных каскадах, запускающих развитие пищевой зависимости [15]. У крыс, склонных к перееданию, наблюдалась экспрессия генов Bdnf и тропомиозинового тирозинкиназного рецептора B (TrkB) в гиппокампе и префронтальной коре [20]. Лиганды TrkB (тирозинкиназы) активирует сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR — внутриклеточный сигнальный путь, одним из центральных компонентов которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) [21]. PI3K/AKT/mTOR путь, в свою очередь, и является внутриклеточным сигнальным каскадом, запускающим механизм пищевой зависимости.

Целью работы было изучение влияния выработки компульсивного переедания, вызванного материнской депривацией в раннем онтогенезе или выращиванием в условиях социальной изоляции, на экспрессию генов Bdnf, Ntrk2 и Pi3k в гипоталамусе крыс

 

МЕТОДИКА

Эксперименты проведены на 86 самцах и 9 самках Вистар массой 200–250 г, полученных из питомника лабораторных животных «Рапполово» (Ленинградская область). Животных содержали в условиях вивария в стандартных пластмассовых клетках при свободном доступе к воде и пище в условиях инвертированного света 8.00–20.00 при температуре 22 ± 2°C. В ходе опыта были соблюдены принципы гуманного отношения к лабораторным крысам в соответствии с «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (приказ МЗ РФ от 2003 г. № 267).

Животные после поступления из питомника проходили 2-недельный период карантина в соответствующем блоке вивария. Самок крыс линии Wistar содержали в пластиковых клетках (40х50х20 см) по 5 особей с доступом к воде и пище ad libitum. В каждую клетку подсаживали по одному самцу, на следующий день у самок производили забор вагинальных мазков с целью обнаружения сперматозоидов и методом световой микроскопии фиксировали наступление беременности, это считали нулевым днем. После наступления беременности животных помещали в индивидуальную клетку. Беременность протекала 20 ± 2 дня.

Животные случайным образом были разделены на 6 групп: группа e.ch. – не стрессированные  животные, получающие доступ к шоколадной диете ежедневно; группа e.ch.+MD – животные после материнской депривации, получающие доступ к шоколадной диете ежедневно; группа i.ch - не стрессированные  животные, получающие доступ к шоколадной диете 3 раза в неделю (вторник, четверг, суббота); группа i.ch+MD - животные после материнской депривации, получающие доступ к шоколадной диете 3 раза в неделю (вторник, четверг, суббота); группа intaсt –  не стрессированные  животные, не получающие шоколадную диету; группа control - животные после материнской депривации, не получающие шоколадную диету. Во втором опыте животные также случайным образом были разделены на 4 группы: groupped – интактный контроль, неизолированные крысы, grouped+ch. - неизолированные крысы, углеводное кормление давали через день, isolated – крысы-изолянты, isolated+ch – крысы-изолянты, углеводное кормление давали через день.

Модель отлучения от матери. Крысят со 2 по 12 день постнатального периода помещали в индивидуальные пластиковые стаканчики на 180 мин в течение 10 последовательных дней. Зрительный контакт с матерью был исключен. После MS и молочного вскармливания крысят выращивали в стандартных клетках по 5 особей в каждой. В опыте использовали самцов в возрасте 90-100 дней и весом 200-250 г [22].

Модель социальной изоляции. На 21-й день после рождения (сразу после молочного вскармливания) самцов рассаживали в индивидуальные клетки. В возрасте 90-100 дней животных использовали для изучения поведения. После каждого эксперимента животных возвращали в свои жилые клетки [22].

Метод компульсивного переедания высококалорийной пищи [23, 24]. Экспериментальные группы получали в течение 1 ч доступ к диете с высоким содержанием углеводов (смесь шоколадной пасты Nutella) каждый день (группы e.ch. и e.ch.+MD) или каждый третий день (группы i.ch, i.ch+MD; grouped+ch и isolated+ch через день, во втором опыте). Контрольные животные (группы intaсt и control, grouped во втором опыте) потребляли только стандартный гранулированный корм для крыс. Высококалорийная пища представляла собой пасту, приготовленную путем смешивания шоколадного пасты Nutella (Ferrero, Alba, Турин, Италия), измельченного гранулированного корма для крыс (4RF18; Mucedola; Settimo Milanese) и воды в следующем соотношении вес/вес соотношение: 52% Nutella, 33% пищевых гранул и 15% воды. Калорийность рациона при этом составляла 3,63 ккал/г. Стандартный гранулированный корм для крыс располагался внутри контейнера с металлической сеткой, который подвешивался на передней стенке клетки; его вынимали из клетки, чтобы измерить вес для определения потребления корма. Потребление смеси пасты Nutella подавалось в кофейной чашке; ручка чашки была вставлена в металлическую стенку клетки. За 15 мин до подачи кормушки с шоколадной пастой ее помещали в 5 см досягаемости от животных и при полном визуальном контакте. В течение 15 мин кофейная чашка, содержащая шоколадную пасту, была помещена внутрь контейнера с металлической сеткой, которая была подвешена на передней стенке клетки. В этих условиях животное могло видеть чашку, в которую оно получало пасту. Животное могло видеть пасту, а также ощущать ее запах. В течение этого 15-минутного периода крыса совершала повторяющиеся движения передних лап, головы и туловища, направленные на получение пасты, но она не могла до нее добраться. Это создавало легкое стрессовое состояние, которое вызывало повышение уровня кортикостерона в сыворотке крови. Через 15 минут чашка помещалась в клетку крыс, чтобы паста стала для них доступна. [25, 26]. Перед сеансом переедания стандартную пищу для грызунов, присутствующую в каждой клетке, взвешивали, чтобы оценить потребление пищи за 24 часа на следующий день. Через 15 дней после начала эксперимента с шоколадной диетой крыс рассаживали в одиночные клетки и продолжали ее подачу еще в течение 30 дней. Фиксировали следующие параметры: количество съеденного стандартного корма; количество съеденной шоколадной пасты за 1 час доступа. Вес животных фиксировали 1 раз в неделю в строго установленный день.

Для оценки экспрессии генов Bdnf, Ntrk2, Pi3k из препарированного гипоталамуса выделялась мРНК по стандартной методике. Измельченный фрагмент гипоталамуса помещали в 1000 мкл тризола и инкубировали 5 минут при 40°С температуре. Затем к каждой пробе добавляли по 200мкл хлороформа, перемешивали и инкубировали 5 минут с плавным перемешиванием. Затем центрифугировали 10 минут при 13000g, отбирали верхнюю фазу. После этого к отобранной верхней фазе добавляли равный объем изопропилового спирта, перемешивали и инкубировали сутки на -20°С. Затем центрифугировали 10 минут при 13000g, собирая осадок. Удаляли спирт, промывали осадок 70% этиловым спиртом и высушивали в термостате на 40°С. Высушенный осадок растворяли в 50мкл dH2O с добавлением 1% РНАзин. После выделения мРНК проводились реакции обратной транскрипции. После проводились реакции ПЦР в реальном времени с праймерами к мРНК мРНК генов Bdnf, Ntrk2, Pi3k, в качестве референсных генов были взяты гены домашнего хозяйства Beta-actin и glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (Gapdh).

Таблица. Последовательность праймеров

Ген	Праймеры		Длина
	Прямой (5'-3')	Обратный (3'-5')
Gapdh	AGACAGCCGCATCTTCTTGT	CTTGCCGTGGGTAGAGTCAT
Beta-actin	TGTCACCAACTGGGACGATA	AACACAGCCTGGATGGCTAC
Bdnf	GACGGCGTGAACAGAGATCA	TGGCCTTTTGATACCGGGAC
Pi3k(Pi3kcb)	GCGGTGGGAGTGATCTTCAA	GCGATTGTCTCAGAGGTGCT
Ntrk2	GAACCAACCACGCTCTGAGA	TGCAGGCCTATTCACACTGG

 

Статистическая обработка. Для статистической обработки полученных количественных данных применяли программное обеспечение Graph Pad Prizm v.6.0 Все данные были представлены как среднее ± стандартное отклонение. Статистическую значимость различий между группами определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA. Для сравнения только между двумя группами применялся t-критерий Стьюдента для независимых выборок. при уровне статистической значимости различий р<0,05.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование выработки пищевой зависимости.

Исследования потребления шоколада в настоящих опытах было описано нами в предыдущей статье. Показано, что материнская депривация вызывала компульсивное переедание высококалорийной пищи у половозрелых крыс [4].

В первом опыте мы изучали уровень экспрессии Bdnf на фоне углеводной зависимости у стрессированных и нестрессированных крыс. Уровень мРНК Bdnf в гипоталамусе подопытных крыс. В группе стрессированых животных (группа control) уровень экспрессии гена в гипоталамусе у подопытных животных значимо не изменился по сравнению с интактными животными (группа intaсt). В группе нестрессированных животных, постоянно получавших углеводное питание (группа e.ch), экспрессия Bdnf выросла в 150 раз по сравнению с интактными животными (группа intaсt) и контрольной группой c материнской депривацией (группа control). В группе нестрессированных животных, получавших углеводное питание через день (группа i.ch), экспрессия Bdnf выросла в 39 раз по сравнению с интактными животными (группа control) и группой c материнской депривацией (группа control). В группе стрессированных животных, постоянно получавших углеводное питание (группа e.ch.+MD), экспрессия Bdnf значимо не изменилась по сравнению с интактными животными (группа intaсt) и группой c материнской депривацией (группа control). В группе стрессированных животных, получавших углеводное питание через день (группа i.ch+MD), экспрессия Bdnf выросла в 230 раз по сравнению с интактными животными и группой c материнской депривацией (группа control).

Во втором опыте мы изучали экспрессию генов Ntrk2 и Pi3k на фоне углеводной зависимости у крыс изолянтов. У неизолированных, получавших шоколад, крыс уровень экспрессии Ntrk2 повышался в 3 раза по сравнению с интактными животными. У изолянтов экспрессия Ntrk2 повышалась в 3 раза по сравнению с интактными животными. У изолянтов, получавших шоколад, экспрессия Ntrkr2 повышалась в 1,5 раза по сравнению с изолянтами, не получавшими шоколад. Уровень экспрессии Pi3k у неизолированных крыс, получавших шоколад, повышался в 5 раз по сравнению с интактными животными. У крыс изолянтов наблюдалась тенденция к понижению уровня экспрессии Pi3k по сравнению с интактными животными. Также наблюдалось повышение экспрессии Pi3k у изолянтов, получавших шоколад, и по сравнению с изолянтами, не получавшими шоколад (в 1,7 раза), и по сравнению с интактными животными (в 1,8 раза). Данные представлены на рисунках 1, 2, 3 (Рис. 1., 2., 3.).

Рисунок. 1. Экспрессия Bdnf, уровень мРНК

Примечание: * − p<0,01 по отношению к группе интактного контроля; $ − p<0,01 по отношению к группе стрессированных крыс; #− p<0,01 по отношению к группе нестрессированных крыс, получавших шоколад через день. Данные выражены в условных единицах и нормированы к уровню экспрессии генов бета-актина (Beta-actin) и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (Gapdh) и рассчитаны в относительных единицах по отношению к средней величине экспрессии гена Bdnf в группах. Выравнивание производилось по среднему геометрическому двух референсных генов (Beta-actin и Gapdh). Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Обозначения: intaсt – интактный контроль, control – стрессированные крысы (материнская депривация), e.ch. – нестрессированные крысы, углеводное кормление давали каждый день, e.ch.+MD - стрессированные крысы, углеводное кормление давали каждый день, i.ch - нестрессированные крысы, углеводное кормление давали через день, i.ch+MD - стрессированные крысы, углеводное кормление давали через день.

Рисунок 2. Экспрессия Ntrkr2, уровень мРНК

Примечание: * − p<0,01 по отношению к группе интактного контроля; $ − p<0,05 по отношению к группе изолированных крыс. Данные выражены в условных единицах и нормированы к уровню экспрессии генов бета-актина (Beta-actin) и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (Gapdh) и рассчитаны в относительных единицах по отношению к средней величине экспрессии гена Ntrk2 в группах. Выравнивание производилось по среднему геометрическому двух референсных генов (Beta-actin и Gapdh). Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Обозначения: groupped – интактный контроль, grouped+ch. - неизолированные крысы, углеводное кормление давали через день, isolated – крысы-изолянты, isolated+ch – крысы-изолянты, углеводное кормление давали через день.

Рисунок 3. Экспрессия Pi3k, уровень мРНК

Примечание: * − p<0,01 по отношению к группе интактного контроля; $ − p<0,05 по отношению к группе изолированных крыс. Данные выражены в условных единицах и нормированы к уровню экспрессии генов бета-актина (Beta-actin) и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (Gapdh) и рассчитаны в относительных единицах по отношению к средней величине экспрессии гена Pi3k в группах. Выравнивание производилось по среднему геометрическому двух референсных генов (Beta-actin и Gapdh). Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Обозначения: groupped – интактный контроль, grouped+ch. - неизолированные крысы, углеводное кормление давали через день, isolated – крысы-изолянты, isolated+ch – крысы-изолянты, углеводное кормление давали через день.

Обсуждение результатов

Несмотря на последние достижения нейрохимических механизмов, регулирующих массу тела, ожирение остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире с многочисленными последствиями, включая метаболические и эндокринные осложнения, злокачественные заболевания и психосоциальные проблемы [23]. Глобальная «эпидемия» ожирения предполагает, что оно вызвано не только отсутствием мотивации к снижению веса, но и потерей контроля над потреблением пищи и продолжительным чрезмерным потреблением, несмотря на понимание негативных последствий, и может развиваться у большого числа людей в популяции [23]. Термин «пищевая зависимость», как было отмечено, используется для описания компульсивного пищевого поведения, связанного с потерей контроля над едой и уровнем распространенности от 19 до 56,8% в разных популяциях [10]. Пищевое поведение может регулироваться как гомеостатическими (связанными с потребностью/ запасами энергии), так и гедоническими путями (дофаминергическая система вознаграждения мозга), которые контролируют потребление энергии и массу тела [24]. Исследования механизмов, лежащих в основе пищевого поведения, может помочь найти способ более эффективно бороться с ожирением.

В настоящей работе показано участие пептида BDNF и запускаемого им сигнального каскада Trkb/Pi3k, регулирующего аппетит, в формировании компульсивного переедания, после хронических MS, IS и социальной изоляции. Ранее нами показано, что прерывистое потребление шоколадной диеты вызывает повышение проявления компульсивного переедания у животных с материнской депривацией и вызывает у них повышение компульсивности и уровня тревожности в поведении на фоне отмены высококалорийной диеты.  Об этом свидетельствуют также полученные нами данные о снижении потребления высококалорийной пищи у крыс после материнской депривации с ежедневным рационом шоколадной диеты [4]. Установлено также и вовлечение нейроэндокринных процессов, в частности тестостерона, нейромедиаторных систем, серотонина, опиоидной и дофаминовой систем в механизмах компульсивного переедания [25].

MS и IS вызывали повышение экспрессии гена Bdnf в гипоталамусе у взрослых крыс. Экспрессия Bdnf наблюдалась в группах животных с прерывистым воздействием высококалорийной пищи (получали шоколадную пасту 3 раза в неделю) и проявляющих признаки компульсивного переедания. При этом экспрессия Bdnf в группе животных после материнской депривации была выше по отношению к группе не стрессированных крыс. Таким образом, в работе показано нарушение нейрохимических механизмов пищевой зависимости в модели материнского пренебрежения у животных, что проявлялось и повышении экспресии гена Bdnf в гипоталамусе. Также нами было показано повышение экспрессии генов Ntrk2 и Pi3k в гипоталамусе на фоне потребление шоколада. При этом экспрессия повышалась значительнее на фоне стресса, вызванного изоляцией. Таким образом, в работе показано, что различные модели стрессов в онтогенезе системно нарушают молекулярные механизмы регуляции нейрохимических процессов, запускающих компульсивное переедание. Это выражается в повышенной экспрессии генов, кодирующих рецептор Trkb и Pi3k.

Хронический стресс материнской депривации у животных является моделью материнского пренебрежения у человека. Анализ данных экспериментальной модели отнятия от матери в раннем онтогенезе доказывает существенное влияние стресса на формирование компульсивного переедания [26]. Ранние психические стрессы оказывают долгосрочные влияния на развитие, взросление и социализацию у детей и подростков, на риск развития расстройств пищевого поведения и приступообразного переедания. В подростковый период происходят гормональные перестройки, дисбаланс процессов возбуждения и торможения, когда важная роль нейрохимических внутримозговых процессов в формировании компульсивного переедания становится критической [26].

Возможности для прямого исследования нейрохимических механизмов компульсивного переедания дает экспериментальное моделирование ряда его клинических проявлений. В эксперименте показано вовлечение нейроэндокринных процессов и ряда нейромедиаторных систем, в частности серотонина тестостерона на его формирование [3]. Показано, что опиоидная и дофаминовая системы участвуют в формирование положительных эмоций при компульсивном переедании [25, 27]. В экспериментальной модели компульсивного переедания участвует опиоидная система мозга [28, 29]. Как было показано в настоящей работе, в формировании компульсивного переедания вовлекается BDNF. Он участвует в процессах роста и дифференциации нейронов, механизмах пластичности, нейропротекции и может играть важную роль в формировании компульсивного переедания, действуя на системы контроля потребления пищи в гипоталамусе, конечном мозге и на моноаминергические системы подкрепления.

Ранее нами показано нарушение нейрохимических механизмов пищевой зависимости в модели материнского пренебрежения у животных, что проявлялось в повышении компульсивного переедания [30, 31], увеличении компульсивности, тревожности в поведении [32, 33]. Отнятие от матери вызывало компульсивное переедание у взрослых крыс при участии пептидов, регулирующих аппетит, BDNF и предполагает новые пути синтеза фармакологических средств пептидной природы для коррекции пищевой зависимости, вызванной психогенными стрессами в раннем онтогенезе. Изоляция взрослых крыс также вызывало нарушение экспрессии Bdnf, Ntrk2 и Pi3k. Выявление связи этого сигнального каскада с пищевой зависимостью предполагает новые пути синтеза фармакологических средств пептидной природы, связанных с сигнальным каскадом PI3K/AKT/mTOR, для коррекции пищевой зависимости, вызванной психогенными стрессами.

 

ВЫВОДЫ

1. Прерывистое потребление высококалорийной пищи при выработке компульсивного переедания сопровождается экспрессией генов Bdnf, Ntrk2 и Pi3k в гипоталамусе независимо от условий выращивания животного.
2. Экспрессия гена Bdnf при выработке компульсивного переедания выше в группе крыс после материнской депривации по сравнению с животными без депривации.
3. Экспрессия генов Ntrk2 и Pi3k на фоне прерывистого потребления высококалорийной пищи при выработке компульсивного переедания выше у крыс, выращенных в изоляции, по сравнению с животными, выращенными в сообществе.
4. Полученные данные предполагают новые пути синтеза фармакологических средств пептидной природы, связанных с сигнальным каскадом PI3K/AKT/mTOR, для коррекции пищевой зависимости, вызванной психогенными стрессами в онтогенезе.

 

 

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

BDNF – нейротрофический фактор мозга

Bdnf – ген нейротрофического фактора мозга

TrkB – тропомиозиновый тирозинкиназный рецептор

Ntrk2 – ген тропомиозинового тирозинкиназного рецептора

Pi3k – фосфатидилинозитол-3-киназа

Pi3k – ген фосфатидилинозитол-3-киназы

МS – стресс материнского пренебрежения

IS – изоляционный стресс

AKT – протеинкиназа В

mTOR – мишень рапамицина млекопитающих

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов

Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: А.В. Лизунов, Н.Д. Надбитова, В.А. Гольц, С.С. Пюрвеев, Э.А. Сексте – анализ данных, написание статьи; А.А. Лебедев, П.Д. Шабанов — разработка общей концепции.

Соблюдение этических стандартов

Эксперименты проведены с соблюдением принципов гуманности (Директивы Европейского Сообщества №86/609 ЕС) и одобрены Этическим комитетом ИЭМ. Животные содержались в стандартных условиях при свободном доступе к воде и пище.

 

Финансирование

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России FGWG-2022-0004 на 2022–2025 гг. «Поиск молекулярных мишеней для фармакологического воздействия при аддиктивных и нейроэндокринных нарушениях и создание новых фармакологически активных веществ, действующих на рецепторы ЦНС»

 

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Алексей Владимирович Лизунов

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение “Институт экспериментальной медицины” (ИЭМ)

Email: izya12005@yandex.ru

канд. биол. наук, науч. сотр. отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Эдгар Артурович Сексте

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: sekste_edgar@mail.ru

канд. биол. наук, старший научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Андрей Андреевич Лебедев

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: aalebedev-iem@rambler.ru

д-р биол. наук, профессор, заведующий лабораторией общей фармакологии отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Евгений Рудольфович Бычков

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: bychkov@mail.ru

канд. мед.наук, заведующий лабораторией химии и фармакологии лекарственных средств отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Виктор Андреевич Лебедев

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: vitya-lebedev-57@mail.ru

канд. биол. наук, науч. сотр. отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Владанка Александровна Гольц

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: digitalisobscura@mail.ru

аспирант отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Наталья Дмитриевна Надбитова

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: natali_805@mail.ru

кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Сарнг Саналович Пюрвеев

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: dr.purveev@gmail.com

научный сотрудник Отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Наталья Ремовна Евдокимова

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Email: aalebedev-iem@rambler.ru

канд. биол. наук, научн. сотр. отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Петр Дмитриевич Шабанов

ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Автор, ответственный за переписку.
Email: pdshabanov@mail.ru

д-р мед.наук, профессор, заведующий отделом им. С.В. Аничкова

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, 12

Список литературы