Перспективы применения перампанела в лечении эпилепсии у больных со злокачественными глиомами головного мозга

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Эпилепсия встречается у 35–95 % больных злокачественными глиомами головного мозга низкой степени злокачественности и у 29–71 % больных глиомами высокой степени злокачественности. Судороги могут быть как первым проявлением злокачественной глиомы головного мозга, так и появиться в постоперационном периоде и в процессе химиолучевой терапии. Это требует применения противоэпилептических препаратов, которые способны купировать судорожный синдром, обеспечить контроль и вторичную профилактику судорог, не снижая эффективности противоопухолевой терапии и качество жизни пациента. Процессы эпилептогенеза и онкогенеза тесно взаимосвязаны между собой посредством общих механизмов развития, ключевую роль в которых играет глутамат. Повышенная секреция глутамата сопровождается увеличением экспрессии и активацией его рецепторов, что повышает судорожную готовность. Этому сопутствует повышение уровня нейротрофического фактора роста головного мозга, числа синапсов между перитуморальными нейронами и клетками глиомы, увеличение экспрессии ряда ростовых факторов, что способствует опухолевой прогрессии. В связи с этим особое внимание в лечении эпилепсии у больных злокачественными глиомами головного мозга занимает перампанел — блокатор рецепторов глутамата, противоэпилептический препарат III поколения. Показано, что перампанел не только эффективно контролирует судороги у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга, но и подавляет опухолевую прогрессию. Перампанел способен дозозависимо усиливать апоптоз, нарушать миграцию клеток в клеточных линиях злокачественной глиомы. Выявлен синергетический эффект перампанела в комбинации с темозоламидом. В условиях химиолучевой терапии перампанел оказывает защитное действие на здоровые перитуморальные ткани. Нежелательные лекарственные реакции при применении перампанела возникают нечасто и являются незначительными. Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения противосудорожной и противоопухолевой эффективности перампанела для лечения эпилепсии у больных злокачественными опухолями головного мозга.

Полный текст

Введение

Злокачественные глиомы головного мозга (ЗГГМ) составляют около 60–80 % среди первичных опухолей головного мозга, характеризуются агрессивным течением и высокой летальностью [1–3]. Более 70 % случаев ЗГГМ сопровождаются развитием эпилепсии, лечение которой — одна из важнейших проблем современной нейроонкологии [2, 4, 5]. Эпиприпадки могут быть первым клиническим проявлением опухоли [6] либо возникать в процессе ее эволюции на фоне оперативного [7], химио­лучевого лечения [8–10].

Огромная роль в эпилептогенезе и в опухолевой прогрессии у больных эпилепсией, ассоциированной с опухолью головного мозга (Brain Tumor — Related Epilepsy, BTRE), принадлежит глутамату и активации рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионатной кислоты (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionic acid, AMPA-рецепторы глутамата) [11–13]. В связи с этим перампанел (perampanel, PER) — антагонист AMPA-рецеп­торов, высокоэффективный противоэпилептический препарат (ПЭП) III поколения с незначительным спектром побочных эффектов — привлекает особое внимание для лечения эпилепсии у больных ЗГГМ [6, 14, 15].

Для написания обзора были использованы электронные поисковые системы PubMed, Embase, Cochrane Library до ноября 2023 г. Поиск проводили по ключевым словам: «злокачественные глиомы головного мозга», «глиобластома», «эпилепсия», «перампанел», «противоопухолевая активность». Обзор составлен в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) [16].

Злокачественные глиомы головного мозга и эпилепсия

ЗГГМ — это опухоли, возникающие из глиальных клеток или клеток-предшественников, включают астроцитому, олигодендроглиому, эпендимому и другие редкие глиомы [2, 3]. В последние годы наблюдается увеличение заболеваемости ЗГГМ, что обусловлено увеличением продолжительности жизни, использованием новых методов диагностики. Вместе с тем отмечается рост заболеваемости и среди пациентов молодого возраста [17–19].

ЗГГМ отличает высокий риск рецидивов, высокая смертность (медиана выживаемости не превышает 24,5 мес.), значительное снижение качества жизни [12, 20]. В клинической картине ЗГГМ преобладают неврологические нарушения, обусловленные опухолевой прогрессией: головная боль (50 %), нейрокогнитивные нарушения (30–40 %), парезы, параличи (10–40 %), судороги (20–50 %) и др. [21–23].

Особое место у больных ЗГГМ занимает BTRE [15, 20, 22], которая встречается в 35–70 % случаев: у пациентов с глиомами низкой степени злокачественности (Grade I и Grade II) — в 46–95 % случаев [24–26], при глиомах III степени злокачественности (Grade III) — в 42–71 %, при глиомах IV степени злокачественности (Grade IV) — в 29–60 % случаев [21, 22, 27]. На момент установления диагноза BTRE выявляется более чем у 40 % больных ЗГГМ, а позже — у еще большего количества пациентов [13, 28]. BTRE способствует развитию когнитивных и психических нарушений, снижает качество жизни пациентов [9, 29]. На тяжесть течения BTRE влияют: объем опухоли, полнота резекции, объем остаточной опухоли, наличие предоперационных судорог [7, 30].

Злокачественные глиомы головного мозга высокой степени злокачественности

Глиобластома (glioblastoma, GBM) — это наиболее агрессивная ЗГГМ с медианой выживаемости от 12 до 25 мес., в среднем — 14,6 мес. [12, 31, 32]. При GBM эпилепсия развивается в 30–62 % случаев (Glioblastoma — Related Epilepsy, GRE) [23, 33, 34]. По данным ряда авторов, GBM менее эпилептогенна, чем глиомы низкой степени злокачественности, что, вероятно, обусловлено короткой продолжительностью жизни пациентов с GBM и наличием/отсутствием мутации изоцитратдегидрогеназы (isocitrate dehydrogenase, IDH) 1–2 [5, 27, 35]. У 40–45 % больных GBM судороги являются первым клиническим симптомом [18, 36, 37], хотя могут встречаться на разных стадиях заболевания [30, 38].

Лечение больных ЗГГМ включает хирургическое лечение и химиолучевую терапию [22, 39]. Оперативное удаление опухоли обеспечивает уменьшение объема опухоли, снижает скорость опухолевой прогрессии, частоту приступов, улучшает состояние пациентов и повышает общую выживаемость [7, 28, 40]. Однако оперативное вмешательство, как и наличие припадков до операции, может повысить риск BTRE в постоперационном периоде [28].

По мнению ряда авторов, эпилептогенность опухоли пропорциональна скорости ее роста [39]. Рецидив BTRE/GRE в постоперационном периоде или после противоопухолевой терапии первой линии может быть обусловлен прогрессированием опухолевого процесса [30, 41]. Так, появление судорог в течение 30 дней после операции у больных GBM является прогностическим маркером неблагоприятного исхода [42].

Лечение эпилепсии, ассоциированной со злокачественными опухолями головного мозга

Появление BTRE у больных ЗГГМ требует применения ПЭП для купирования, контроля и вторичной профилактики судорог [29, 39]. Больные BTRE, не получающие ПЭП, имеют более низкую общую выживаемость [14, 39]. Обычно для лечения BTRE требуется один ПЭП, но в 30 % случаев — два и более, что повышает риск нежелательных лекарственных реакций, лекарственного взаимодействия, а в ряде случаев BTRE является фармакорезистентной, что еще больше снижает качество жизни пациентов [14, 22, 39]. Применение ПЭП у больных BTRE часто становится бессрочным ввиду высокого риска рецидива эпилепсии [39]. Выбор ПЭП для каждого больного BTRE индивидуален, при этом учитываются эффективность, переносимость, схемы применения и подбора доз, особенности фармакокинетики, коморбидные заболевания, риск лекарственного взаимодействия [43].

Особое внимание следует уделять лекарственному взаимодействию между ПЭП и химиотерапевтическими препаратами для предупреждения риска снижения эффективности противоопухолевой терапии и/или усиления токсичности [44]. Предпочтение отдают ПЭП, не имеющим значимых лекарственных взаимодействий, не влияющим на активность монооксигеназной системы (МОС) печени, не обладающих гематотоксическим и иммуносупрессивным действием [26, 39]. ПЭП, применяемые для лечения BTRE, не должны обладать выраженной нейротоксичностью, так как большинство больных ЗГГМ имеют когнитивные нарушения разной степени выраженности [39, 45].

Для лечения BTRE обычно используют вальпроевую кислоту (valproic acid, VPA), фенитоин (phenytoin, PHT), карбамазепин (carbamazepine, CBZ) и леветирацетам (levetiracetam, LEV) [26, 39, 46]. Однако VPA оказывает гепато-, нейротоксическое действие, повышает риск кровотечений, угнетает костномозговое кроветворение, нарушает гормональный профиль, ингибирует активность МОС печени, что повышает риск лекарственного взаимодействия [8, 43, 47]. PHT и CBZ, индуцируя МОС печени, вызывают ряд эндокринных нарушений, изменяют метаболизм витамина D, способствуя развитию остеопении, и способны вступать в значимые лекарственные взаимодействия [8, 43, 47]. Оба препарата, являясь блокаторами натриевых каналов, обладают кардиотоксичностью, могут вызвать нарушения ритма, увеличение продолжительности комплекса QRS [32, 47]. CBZ, как и PHT, обладает гепатотоксичностью, повышает риск кровотечений, может вызвать нарушения со стороны мочевыводящих путей. Применение PHT сопряжено с риском развития косметологических дефектов [32, 39, 47].

В последние годы для лечения BTRE применяют LEV и PER, у которых выявлена и противоопухолевая активность [48]. Однако LEV ограничивают такие нежелательные лекарственные реакции, как нарушения поведения и мышления, враждебность, агрессия, раздражительность, психотические расстройства [49–51].

Важное место в возникновении BTRE принадлежит глутамату и активации AMPA-рецепторов, опосредующих как судорожную активность, так и опухолевую прогрессию [12, 13, 52]. В связи с этим особое внимание привлекает PER — ПЭП III поколения, селективный неконкурентный антагонист AMPA-рецепторов [53–55].

Перампанел в лечении больных эпилепсией

PER подавляет глутаматергическую передачу, снижает содержание Ca2+ в клетке, подавляя патологическую импульсацию в эпилептогенных очагах головного мозга [13, 32, 39]. PER обладает линейной фармакокинетикой, высокой биодоступностью (100 %), длительным периодом полувыведения (105–130 ч) с возможностью однократного приема в сутки [39]. В терапевтических дозах PER не влияет на активность МОС печени, а в больших дозах является слабым индуктором CYP2B6 и CYP3A4/5 [10, 43].

Отсутствие значимого влияния на активность МОС печени, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз и P-глико­протеина, обусловливают низкий риск лекарственного взаимодействия PER [8]. PER применяют для лечения фокальной и генерализованной эпилепсии [56], в комплексной терапии фармакорезистентной эпилепсии [21, 46, 57]. Согласно данным объединенного анализа трех крупных плацебо-контролируемых исследований III фазы с участием 1480 пациентов с фармакорезистентной эпилепсией, получавших ПЭП, индуцирующих МОС печени [58, 59], добавление PER (4–12 мг) обеспечило двукратное уменьшение приступов [60]. Это свидетельствует о том, что ПЭП — индукторы МОС печени, снижая PER в крови, не изменяют его противоэпилептическую активность [61].

P. Sagar и соавт. [57] провели ретроспективное многоцентровое исследование с участием 387 больных фармакорезистентной эпилепсией [57]. Выявлено, что применение PER обеспечило снижение частоты приступов ≥50 % у 41,3 % пациентов, а отсутствие приступов — у 14,7 %. Из побочных эффектов наблюдались психоневрологические нарушения (18,86 %), реже — головокружение (13,7 %) и сонливость (5,68 %).

Эффективность PER нередко позволяет отменить другие ПЭП, что способствует улучшению когнитивных функций и повышению качества жизни пациентов [54, 62]. Анализ 9 исследований, включавших 241 пациента с эпилепсией, позволил сделать вывод, что PER имеет нейтральный когнитивный профиль [63]. В дозах до 4 мг/сут PER не влиял на скорость психомоторных реакций, а в дозах 8 мг/сут и выше — несколько снижал ее [10]. В отличие от большинства ПЭП, PER не влияет на внутрисердечную проводимость, не вызывает атаксию, тремор, диплопию, нистагм [32, 39, 47].

Из нежелательных лекарственных реакций при применении PER наиболее часто встречаются головокружение, сонливость, реже — раздражительность, гнев [54, 62, 64]. Нежелательные лекарственные реакции, вызываемые PER, носят дозозависимый характер, что требует старта терапии с низких доз с постепенным увеличением до достижения клинического эффекта [64].

Результаты экспериментального исследования эффективности перампанела в лечении эпилепсии

Первое сообщение об эффективности PER при BTRE относится к 2016 г., когда M. Cunningham и соавт. [65] показали, что добавление PER снижает межиктальную активность в перитуморальных срезах ex vivo [65]. В 2019 г. было выявлено, что PER подавляет потенциалзависимые Na+-токи в клетках глиомы U87, что может вносить свой вклад в противосудорожный эффект PER [66]. В ряде исследований было показано, что блокада AMPA-рецепторов повышает чувствительность опухолевых клеток карциномы легких, астроцитомы, нейробластомы, рабдомиосаркомы к химиотерапии [12, 13]. Это позволило предположить, что ПЭП — антагонисты AMPA-рецепторов, возможно, обладают противоопухолевым действием [12, 13].

Изучение противоопухолевой активности LEV, VPA, CBZ, PER на 4 клеточных линиях GBM низкого пассажа и 3 линиях метастазов в мозг выявило, что только PER угнетал клеточную пролиферацию [67]. Это сопровождалось снижением поглощения глюкозы, уровня внеклеточного глутамата и повышением как активности GLUL (glutamine synthetase/glutamate-ammonia ligase), так и экспрессии гена GLUL [67]. Полученные данные позволили сделать вывод о наличии у PER не только противосудорожной, но и противоопухолевой активности [67].

Анализ влияния PER и его комбинации с темозоламидом на рост клеточных линий GBM человека U87, A172, U138 показал, что PER оказывал антипролиферативное действие во всех изученных клеточных линиях путем усиления процессов апоптоза, а также увеличивал экспрессию субъединиц GluR2/3 в клеточных линиях U87 и U138. В комбинации же с темозоламидом был выявлен синергический эффект в клеточных линиях U87 и A172 [68].

В работе J. Tatsuoka и соавт. [48] было изучено влияние PER на пролиферацию 6 клеточных линий злокачественной глиомы (A-172, AM-38, T98G, U-138MG, U-251MG и YH-13). Выявленное дозозависимое ингибирующее действие PER на жизнеспособность изученных клеточных линий также было обусловлено индукцией апоптоза, что усиливалось при сочетании с темозоламидом. Клетки же U-138MG, имеющие высокие уровни экспрессии PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), были устойчивы к PER. Известно, что PAI-1 играет важную роль в процессах ангиогенеза в опухолевой ткани и опухолевой прогрессии. При добавлении к PER типлакстинина, ингибитора PAI-1, жизнеспособность U-138MG клеток снижалась [48].

В 2022 г. C. Yagi и соавт. [37] была изучена противоопухолевая активность PER, CBZ, VPA и LEV на 6 клеточных линиях злокачественной глиомы (A-172, AM-38, T98G, U-138MG, U-251MG и YH-13) в дозах, используемых для лечения BTRE [37]. Установлено, что PER подавлял клеточную пролиферацию во всех 6 клеточных линиях, VPA — в 4, CBZ — в 3, а LEV — в 2 клеточных линиях. Изучение эффектов ПЭП в комбинации с темозоламидом на клеточных линиях T98G и U-251MG выявило, что PER подавлял опухолевый рост и миграцию в обеих клеточных линиях, LEV — в клетках T98G, а CBZ и VPA не оказывали эффекта [37]. Показано, что воздействие PER приводит к снижению экспрессии Rac1 и RhoA, которые составляют цитоскелет, обеспечивающий подвижность клеток. Авторы выявили уменьшение экспрессии мезенхимального маркера N-кадгерина, который участвует в миграции клеток. Это сопровождалось снижением экспрессии матриксной металлопротеиназы-2, а также увеличением экспрессии E-кадгерина, усиливающего межклеточную адгезию и снижающего подвижность клеток. Это может объяснить подавление миграции опухолевых клеток под влиянием PER. Полученные данные свидетельствуют о том, что PER может оказывать положительное влияние на результаты лечения ЗГГМ [37].

Кроме того, F. Lange и соавт. [69] экспериментально установили, что PER при добавлении к химиолучевой терапии может защищать здоровые перитуморальные ткани, сохраняя в них активность глутаматергической сети.

В 2020 г. J. Mayer и соавт. [52], изучавшие противосудорожное и противоопухолевое действие PER in vitro, выявили, что PER снижал поглощение глюкозы, не влияя на уровень внеклеточного глутамата. Для изучения эффектов PER in vivo ими была создана модель GRE: в нео­кортекс крыс линии Wistar ортотопически были введены клетки глиомы C6. Показано, что PER устранял патологическую электрическую активность у крыс с GRE, влияния же PER на размер опухоли или выживаемость животных авторами выявлено не было.

Результаты клинического применения перампанела в лечении эпилепсии

В 2015 г. PER был применен в составе комбинированной терапии парциальных судорог у больного мультиформной GBM без мутации IDH1 и без метилирования О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазаы (O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) [70]. Медиана общей выживаемости у таких больных составляет в среднем 6,5 мес. На фоне PER медиана общей выживаемости у больного GBM увеличилась примерно на год, приступы не рецидивировали, токсичность темозоламида не повышалась [70].

Применение PER у 12 больных ЗГГМ низкой и высокой степени злокачественности с фармакорезистентной эпилепсией обеспечило ответ на терапию у 9 больных (75 %), снижение частоты приступов на 50 % — у 3 (25 %), а прекращение приступов — у 6 (50 %) [11]. У 6 пациентов (50 %) авторами выявлено улучшение когнитивных функций, что, возможно, связано с уменьшением числа применяемых ПЭП на фоне PER [11].

По данным S. Izumoto и соавт. [71], применение PER обеспечило контроль над приступами у 10 пациентов (100 %) с глиомой и фармакорезистентной эпилепсией, из них у 6 (60 %) — полное прекращение приступов. При проведении магнитно-резонансной томографии было выявлено подавление роста опухоли и уменьшение перитуморального отека, что коррелировало с концентрацией PER в плазме крови.

A.M. Dunn-Pirio и соавт. [72] показана эффективность PER в качестве дополнительного ПЭП для купирования фокальных приступов у 6 (75 %) из 8 больных BTRE, при этом у 3 (37,5 %) наблюдалось уменьшение приступов, а у других 3 (37,5 %) — улучшение контроля над приступами. Авторы отмечают, что у 5 больных были опухоли с мутацией IDH1 и у 2 — опухоли IDH1 дикого типа, у всех пациентов наблюдалось гиперметилирование MGMT.

Ретроспективный анализ данных 11 пациентов с глиомой и эпилепсией, получавших PER в течение 12 мес. в качестве дополнительной терапии, выявил ответ на терапию у 9 пациентов (81,8 %), при этом у 5 пациентов (45,5 %) приступы прекратились полностью, у 4 (36,4 %) — уменьшились на ≥50 %, и только у 2 (18,2 %) — частота приступов не изменилась [73].

Позже, в 2020 г., M. Maschio и соавт. [74] была изучена эффективность PER (средняя суточная доза 6,6 мг/сут) у 26 пациентов с BTRE, из которых 16 получали химиотерапию, а 11 — лучевую терапию. Применение PER обеспечило полное отсутствие приступов у 8 пациентов (30,8 %), уменьшение приступов на ≥50 % — у 15 (57,7 %). При этом 4 пациента (15,4 %) сообщили о нежелательных лекарственных реакциях, что потребовало у 2 пациентов снизить дозу PER, а у 2 — отменить препарат. Нейро­психологических изменений обнаружено не было. Авторы не выявили существенных различий в контроле приступов у пациентов с/без мутаций IDH1 и с/без метилирования MGMT [74].

M. Chonan и соавт. [46] показали, что добавление низкой дозы PER (2–4 мг) к монотерапии LEV (500–3000 мг) у 18 пациентов с GBM с неконтролируемыми судорогами, обеспечило полное устранение судорог у 17 пациентов (94,4 %).

По результатам проспективного обсервационного исследования PERADET, включавшего 36 больных BTRE с неконтролируемыми фокальными приступами, эффективность применения PER (2–12 мг/сут) составила 90,4 % (34 пациента), при этом полное отсутствие приступов наблюдалось в 33,3 % (12 больных) [15].

В 2021 г. J. Heugenhauser и соавт. [6] показана эффективность PER у 5 пациентов при рефрактерной BTRE, у 2 из которых тяжесть состояния была обусловлена синдромом SMART (Stroke-like migraine attacks after radiation therapy). Частота ответа составила 80 %, у 2 пациентов с синдромом SMART выявлено снижение частоты приступов на ≥50 %. J. Rossi и соавт. [55] был проведен анализ 13 исследований, размер выборки в которых варьировал от 8 до 36 пациентов, которые получали дополнительно PER (4–7 мг/сут) для лечения BTRE. Через 6–12 мес. наблюдения у 75–95 % пациентов наблюдалось прекращение приступов или снижение их частоты на ≥50 %. У 11–52 % пациентов наблюдались головокружение, зуд, беспокойство, раздражительность и только 12,5 % пациентов вынуждены были прекратить прием PER из-за возникших нежелательных лекарственных реакций. По мнению авторов, PER является эффективным и безопасным лекарственным препаратом для лечения BTRE [55].

Возможные механизмы эффективности перампанела в лечении эпилепсии

Углубленное изучение патогенеза BTRE позволяет определить новые мишени для лечения с меньшим риском развития нежелательных лекарственных реакций и лекарственного взаимодействия, повышая эффективность терапии и качество жизни пациентов [13]. Процессы онкогенеза и эпилептогенеза являются сложными, многофакторными и взаимосвязанными [8, 75]. Важная роль в эпилептогенезе и прогрессии опухолевого роста при GBM принадлежит глутамату и его влиянию на ионо-метаботропные рецепторы: АMPA-, каинатные и NMDA-рецепторы (N-метил-D-аспартата) [12, 13, 76]. AMPA-рецепторы, обеспечивающие быструю передачу возбуждения в центральной нервной cистеме, обнаружены в клетках GBM [77–79]. Известно, что повышенная секреция глутамата при ЗГГМ способствует опухолевой прогрессии, развитию эпилепсии, нейродегенерации и когнитивным нарушениям [80]. Так, повышение секреции глутамата при ЗГГМ сопровождается увеличением экспрессии и активацией AMPA-рецепторов, усиливая судорожную активность и эксайтотоксичность нейронов [15, 21, 80]. При активации AMPA-рецепторов увеличивается высвобождение нейротрофического фактора роста головного мозга (BDNF), число синапсов между перитуморальными нейронами и клетками глиомы, что способствует опухолевой прогрессии [12, 13, 80]. Последнее связано с активацией нейролигина 3 (NLGN3), повышающего экспрессию интегрина β3 и чувствительность клеток GBM к апоптозу в условиях химиотерапии [22]. Одновременно увеличивается экспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), фактора роста фибробластов (FGFR), фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), что сопровождается прогрессией роста и инвазивности опухоли [10, 22]. Формирование AMPA-рецептор-зависимых синапсов нейрон-глиома ведет к их электрохимическому взаимодействию и формированию единых нейронных цепей, способствуя прогрессии опухолевого роста [79]. Это подтверждается интраоперационной электрокортикографией, демонстрирующей повышенную возбудимость коры головного мозга, инфильтрированного глиомой [79]. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что блокада и/или мутации AMPA-рецепторов обеспечивают контроль эпилепсии, подавляют связанную с кальцием опухолевую инвазию и рост GBM [22, 78, 80].

Следует отметить, что глутамат высвобождается клетками GBM через цистин/глутаматный транспортер — растворенный носитель семейства 7, член 11 (SLC7A11 или xCT) [21, 75, 81], экспрессия которого в клетках GBM часто повышена [82, 83]. Высокие уровни xCT коррелируют с высокой частотой эпиприступов у больных GBM [45, 75, 80]. Глутамат, уменьшая поглощение цистина посредством xCT, снижает образование эндогенных актиоксидантов, усугубляя повреждающее воздействие активных форм кислорода [13, 21]. Высокие уровни глутамата, влияя на процессы деполяризации, ведут к аномальному повышению внутриклеточного кальция и, как следствие, усугубляют эксайтотоксичность [12, 21, 75].

Известно, что с помощью астроцитарного фермента GLUL происходит превращение глутамата в глютамин, уменьшая содержание глутамата в клетке, что сопровождается снижением судорожной активности [84]. Дефицит же GLUL приводит к накоплению глутамата и возникновению судорог, что подтверждается более низким уровнем GLUL у больных GRE, по сравнению с больными GBM без эпилепсии [22, 85]. Показано, что паттерн экспрессии GLUL коррелирует с выживаемостью среди больных GBM [22, 85].

В эпилептогенезе при ЗГГМ важное значение имеет повышение ионов Cl– в клетках глиомы и в перитуморальной ткани [45, 86]. Введение в перитуморальные ткани ГАМК после удаления глиом сопровождается увеличением более чем на 140 % экспрессии Na-K-2Cl-котранспортера 1-го типа (NKCC1), опосредующего проникновение ионов Cl– в нейроны [45, 86]. Повышение уровня ГАМК вокруг клеток глиомы может активировать процессы возбуждения, а не торможения с повышением эпилептической активности в перитуморальной зоне [45, 86]. Увеличение уровня Cl– в клетках глиомы, оксидативный стресс, гипоксия, ацидоз способствуют опухолевой прогрессии [21, 45, 72]. Учитывая важную роль глутамата в опухолевой инвазии и эпилептогенезе при BTRE, особый интерес представляет PER, блокирующий АМРА-рецепторы [13, 47, 55]. Показано, что PER, подавляя поступление ионов Na+ и K+ в клетку и препятствуя деполяризации нейронов и клеток глиомы, способен не только эффективно контролировать приступы при BTRE, но и подавлять опухолевую прогрессию [12, 13, 54]. PER также снижает поглощение глюкозы, уровень глутамата, увеличивает экспрессию гена GLUL и ее активность [53, 67, 79].

Важное значение в эффективности PER принадлежит активации процессов апоптоза в клеточных линиях злокачественной глиомы, способности подавлять миграцию опухолевых клеток, а также защитное действие на здоровые перитуморальные ткани при проведении химиолучевого лечения [37, 48, 69].

Заключение

Таким образом, результаты экспериментальных исследований позволяют сделать вывод, что PER обладает противоопухолевым потенциалом, не снижает эффективность противоопухолевых препаратов и даже способен проявлять свойства адъюванта при радиохимиотерапии, что повышает его значимость в лечении больных BTRE [48, 67, 69].

Результаты клинических исследований, несмотря на небольшое их количество, незначительную выборку, свидетельствуют о возможной эффективности PER в качестве монотерапии или дополнительного ПЭП в лечении пациентов с BTRE [15, 71, 74].

В разных исследованиях показано, что количество больных BTRE, ответивших на терапию PER, составило от 75 до 100 %, при этом полное отсутствие приступов наблюдалось у 33,3–94,4 % пациентов, снижение частоты приступов ≥50 % — у 12,5–57 % [11, 46, 72].

Судить о большей эффективности PER у больных BTRE с мутациями IDH/метилированием MGMT на основании имеющихся данных клинических исследований не представляется возможным и требует дальнейшего изучения [13].

Данные большинства клинических исследований свидетельствуют о хорошей переносимости PER у больных BTRE, а описанные нежелательные лекарственные реакции незначительны и не требуют его отмены [87, 88]. Из нежелательных лекарственных реакций у больных BTRE PER может вызвать повышенную раздражительность, враждебность, вследствие чего его не применяют или применяют с осторожностью у пациентов с серьезными психическими заболеваниями [87, 88]. Предикторами агрессии выступают высокие дозы PER (8 мг/сут и более), наличие психотических/депрессивных симптомов, а также колебания уровня глутамата в миндалине, гипоталамусе и в периакведуктальном сером веществе [64, 89]. Наконец, развитие агрессии и гнева, ряда жалоб (головная боль, головокружение, беспокойство) могут быть обусловлены опухолью и ее прогрессией [43, 64]. Это требует учета сроков возникновения жалоб и дозы применения PER [53, 88].

На переносимость ПЭП у больных BTRE может оказывать влияние химиолучевая терапия, нередко усугубляя/провоцируя развитие нежелательных лекарственных реакций ПЭП [64].

Таким образом, данные, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют о том, что PER является эффективным и безопасным лекарственным препаратом и может использоваться в качестве нового дополнительного средства для контроля эпиприступов у больных BTRE, в том числе в случае рефрактерной BTRE, а также у больных с синдромом SMART.

Учитывая значимость проблемы лечения BTRE, клиническую эффективность и хорошую переносимость PER у больных BTRE, выявленное противоопухолевое действие, хорошую совместимость с темозоламидом, наличие радиозащитного эффекта на перитуморальные ткани, необходимы дальнейшие контролируемые исследования с привлечением большего количества пациентов для углубленного изучения механизмов противосудорожной и противоопухолевой эффективности PER в лечении больных BTRE.

Дополнительная информация

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: Юи Ванг, Н.А. Муфазалова, Л.Ф. Муфазалова, Н.В. Ильясова, Р.Р. Мурадова, И.Э. Киёмов, Л.Ш. Давурова, А.В. Самородов — анализ полученных данных, обзор литературы, внесение окончательной правки; концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, привлечение финансирования.

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект № 23-25-00144 «Создание средства для коррекции депрессии при нарушении мозгового кровообращения», ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Additional info

Authors’ contributions. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. Personal contribution of each author: Y. Wang, N.A. Mufazalova, L.F. Mufazalova, N.V. Ilyasova, R.R. Muradova, I.E. Kiyomov, L.Sh. Davurova, A.V. Samorodov — analysis of the obtained data, literature review, final correction; concept and design of the study, collection and processing of materials, fundraising.

Funding source. The study was carried out with the financial support of a grant from the Russian Science Foundation (project No. 23-25-00144 “Creation of a means for correcting depression in violation of cerebral circulation”, Bashkir State Medical University of the Ministry of Health of Russia, RB).

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

×

Об авторах

Юи Ванг

Ханчжоуский педагогический университет

Email: makval81@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9048-0092
Scopus Author ID: 55969091300

профессор

Китай, Ханчжоу

Наталья Альбертовна Муфазалова

Башкирский государственный медицинский университет

Email: mufazalovanatalya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0656-3459
SPIN-код: 4053-2051

д-р мед. наук, профессор

Россия, Уфа

Ляйсан Фагимовна Муфазалова

Башкирский государственный медицинский университет

Email: lya-mufazalova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8129-9320
SPIN-код: 1542-2210

канд. мед. наук, доцент

Россия, Уфа

Наиля Варисовна Ильясова

Башкирский государственный медицинский университет

Email: Na1lyasova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-1774-9831
SPIN-код: 4459-6602
Россия, Уфа

Раиля Рустамовна Мурадова

Самаркандский государственный медицинский университет

Email: ismagilovaln@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9202-0479
Узбекистан, Самарканд

Ихтиёр Эргашович Киёмов

Самаркандский государственный медицинский университет

Email: lukmanova.gulnur@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-7387-7740
Узбекистан, Самарканд

Лайло Шокир кизи Давурова

Самаркандский государственный медицинский университет

Email: anikolaev1957@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0009-1396-1744
Узбекистан, Самарканд

Александр Владимирович Самородов

Башкирский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: avsamorodov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9302-499X

д-р мед. наук, доцент

Россия, Уфа

Список литературы

  1. Ostrom Q.T., Patil N., Cioffi G., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2013-2017 // Neuro Oncol. 2020. Vol. 30, No. 22. 12 Suppl 2. P. iv1-iv96. doi: 10.1093/neuonc/noaa200.
  2. Shabanov P.D., Fisher E.L., Urakov A.L. Hydrogen peroxide formulations and methods of their use for blood oxygen saturation // Journal of medical pharmaceutical and allied sciences. 2022. Vol. 11. P. 5489-5493. doi: 10.55522/jmpas.V11I6.4604.
  3. Hey G., Rao R., Carter A., et al. Ligand-Gated Ion Channels: Prognostic and Therapeutic Implications for Gliomas // J Pers Med. 2023. Vol 13, No. 5 P. 853. doi: 10.3390/jpm13050853.
  4. Грецких К. В., Токарев А. С. Глиомы высокой степени злокачественности: обзор литературы. Часть 1. Эпидемиология, классификация и подходы к комбинированному лечению // Нейрохирургия. 2021. Т. 23, № 1 С. 124–134. doi: 10.17650 / 1683-3295-2021-23-1-124-134
  5. Jahangir M., Nicholas G.A., Mohtashem S. Epidemiology of Brain and Spinal Tumors. 1st ed. Editors: Jahangir M., Nicholas G.A., Mohtashem S. Academic Press, 2021. P. 129-145, ISBN 9780128217368
  6. Heugenhauser J., Iglseder S., Muigg A., et al. Perampanel in brain tumor and SMART-syndrome related epilepsy - A single institutional experience // J Neurol Sci. 2021. Vol. 423 P. 117386. doi: 10.1016/j.jns.2021.117386.
  7. Ius T., Pauletto G., Tomasino B., et al. Predictors of Postoperative Seizure Outcome in Low Grade Glioma: From Volumetric Analysis to Molecular Stratification // Cancers (Basel). 2020. Vol. 12, No. 2 P. 397. doi: 10.3390/cancers12020397.
  8. Rudà R., Mo F., Pellerino A. Epilepsy in brain metastasis: an emerging entity // Curr Treat Options Neurol. 2020. Vol. 22, No. 2 P. 6. doi: 10.1007/s11940-020-0613-y.
  9. Ураков А.Л., Шабанов П.Д. Опиоидная, каннабиноидная, кокаиновая и метамфетаминовая эпидемии. История, факторы риска, связанные с ними, и особенности действия наркотиков // Психофармакология и биологическая наркология. 2023. Т. 14, № 4. С. 251-262. doi: 10.17816/phbn568586.
  10. Sánchez-Villalobos J.M., Aledo-Serrano Á., Villegas-Martínez I., Shaikh M.F., Alcaraz M. Epilepsy treatment in neuro-oncology: A rationale for drug choice in common clinical scenarios // Front Pharmacol. 2022. Vol 13. P. 991244. doi: 10.3389/fphar.2022.991244.
  11. Vecht C., Duran-Peña A., Houillier C., et al. Seizure response to perampanel in drug-resistant epilepsy with gliomas: Early observations // J. Neurooncol. 2017. Vol. 133 P. 603–607. doi: 10.1007/s11060-017-2473-1.
  12. Wirsching H.G., Weller M. Does Neuronal Activity Promote Glioma Progression? // Trends Cancer. 2020. Vol. 6, No. 1 P. 1-3. doi: 10.1016/j.trecan.2019.11.002.
  13. Tabaee Damavandi P., Pasini F., Fanella G., et al. Perampanel in Brain Tumor-Related Epilepsy: A Systematic Review // Brain Sci. 2023. Vol. 13, No. 2 P. 326. doi: 10.3390/brainsci13020326
  14. Cacho-Diaz B., San-Juan D., Salmeron K., Boyzo C., Lorenzana-Mendoza N. Choice of antiepileptic drugs affects the outcome in cancer patients with seizures // Clin Transl Oncol. 2018. Vol. 20 No. 12 P. 1571-1576. doi: 10.1007/s12094-018-1892-6.
  15. Coppola A., Zarabla A., Maialetti A., et al. Perampanel Confirms to Be Effective and Well-Tolerated as an Add-On Treatment in Patients with Brain Tumor-Related Epilepsy (PERADET Study) Front // Neurol. 2020. Vol. 11 P. 592. doi: 10.3389/fneur.2020.00592.
  16. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman D.G; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement // BMJ. 2009. Vol 3, No. 2 P. 123-130. doi: 10.1136/bmj.b2535.
  17. Alifieris C., Trafalis D.T. Glioblastoma multiforme: Pathogenesis and treatment // Pharmacol Ther. 2015. Vol. 152 P. 63-82. doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.05.005.
  18. Hu S., Kao H.Y., Yang T., Wang Y. Early and Bi-hemispheric seizure onset in a rat glioblastoma Multiforme model // Neurosci Lett. 2022. Vol. 1 P. 766-136351. doi: 10.1016/j.neulet.2021.136351.
  19. Кальянго К., Дяченко А.А., Богданов Д.В., и др. Рост заболеваемости глиобластомой на фоне уменьшения частоты опухолей головного мозга в 2000—2020 гг.: популяционное регистровое исследование // Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2022. T. 86, № 5 С. 28 36. doi: 10.17116/neiro20228605128
  20. Laghari A.A., Ahmed S.I., Qadeer N., Shamim M.S. Choice of therapeutic anti-seizure medication in patients with brain tumour // J. Pak. Med. Assoc. 2019. Vol. 69 P. 442–444.
  21. Lange F., Hörnschemeyer J., Kirschstein T. Glutamatergic Mechanisms in Glioblastoma and Tumor-Associated Epilepsy // Cells. 2021. Vol. 10, No. 5 P. 1226. doi: 10.3390/cells10051226.
  22. Shabanov P.D., Nozdrachev A.D., Lebedev A.A., Lebedev V.A. Neurochemical organization of the brain reinforcing systems // Russian Journal of Physiology. 2000. Vol. 86, No. 8. P. 935-945.
  23. Schaff L.R., Mellinghoff I.K. Glioblastoma and Other Primary Brain Malignancies in Adults: A Review // JAMA. 2023. Vol. 329, No. 7 P. 574-587. doi: 10.1001/jama.2023.0023.
  24. Solomons M.R., Jaunmuktane Z., Weil R.S., et al. Seizure outcomes and survival in adult low-grade glioma over 11 years: living longer and better // Neurooncol Pract. 2020. Vol. 7, No. 2 P. 196-201. doi: 10.1093/nop/npz056.
  25. van der Meer P.B., Taphoorn M.J.B., Koekkoek J.A.F. Management of epilepsy in brain tumor patients // Curr Opin Oncol. 2022. Vol. 34, No. 6 P. 685-690. doi: 10.1097/CCO.0000000000000876.
  26. Seidel S., Wehner T., Miller D., et al. Brain tumor related epilepsy: pathophysiological approaches and rational management of antiseizure medication // Neurol Res Pract. 2022. Vol. 4, No. 1 P. 45. doi: 10.1186/s42466-022-00205-9.
  27. Englot D.J., Berger M.S., Chang E.F., Garcia P.A. Characteristics and treatment of seizures in patients with high-grade glioma: a review // Neurosurg Clin N Am. 2012. Vol. 23, No. 2 P. 227-35, vii-viii. doi: 10.1016/j.nec.2012.01.009. PMID: 22440866.
  28. Youngerman B.E., Joiner E.F., Wang X., et al. Patterns of seizure prophylaxis after oncologic neurosurgery // J Neurooncol. 2020. Vol. 146, No. 1 P. 171-180. doi: 10.1007/s11060-019-03362-1.
  29. Maialetti A., Maschio M., Zarabla A., et al. Multimodal pathway for brain tumor-related epilepsy patients: Observational study // Acta Neurol Scand. 2020. Vol. 141, No. 6 P. 450-462. doi: 10.1111/ane.13228
  30. Hills K.E., Kostarelos K., Wykes R.C. Converging Mechanisms of Epileptogenesis and Their Insight in Glioblastoma // Front. Mol. Neurosci. 2022. Vol. 15 P. 903115. doi: 10.3389/fnmol.2022.903115.
  31. Airapetov M.I., Eresko S.O., Lebedev A.A. Expression of the growth hormone secretagogue receptor 1a (GHS-R1a) in the brain // Physiological Reports. 2021. Vol. 9, No. 21. P. e15113. doi: 10.14814/phy2.15113.
  32. Stella M., Baiardi G., Pasquariello S., et al. Antitumor Potential of Antiepileptic Drugs in Human Glioblastoma: Pharmacological Targets and Clinical Benefits // Biomedicines. 2023. Vol. 11, No. 2 P. 582. doi: 10.3390/biomedicines11020582.
  33. Liang S., Fan X., Zhao M., et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of adult diffuse glioma-related epilepsy // Cancer Med. 2019. Vol. 8, No. 10 P. 4527-4535. doi: 10.1002/cam4.2362.
  34. Ryu J.Y., Min K.L., Chang M.J. Effect of anti-epileptic drugs on the survival of patients with glioblastoma multiforme: A retrospective, single-center study // PLoS ONE. 2019. Vol. 14 P. 0225599. doi: 10.1371/journal.pone.0225599.
  35. Chen D.Y., Chen C.C., Crawford J.R., Wang S.G. Tumor-Related Epilepsy: Epidemiology, Pathogenesis and Management // J.Neurooncol. 2018. Vol. 139 P. 13–21.doi: 10.1007/s11060-018-2862-0.
  36. Dührsen L., Sauvigny T., Ricklefs F.L., et al. Seizures as presenting symptom in patients with glioblastoma // Epilepsia. 2019. Vol. 60 P. 149–154. doi: 10.1111/epi.14615.
  37. Yagi C., Tatsuoka J., Sano E., et al. Anti tumor effects of anti epileptic drugs in malignant glioma cells // Oncol Rep. 2022. Vol. 48, No.6 P. 216. doi: 10.3892/or.2022.8431.
  38. Ahmadipour Y., Rauschenbach L., Santos A., et al. Preoperative and early postoperative seizures in patients with glioblastoma-two sides of the same coin? // Neurooncol Adv. 2020. Vol. 3, No. 1 P. 158. doi: 10.1093/noajnl/vdaa158.
  39. de Bruin M.E., van der Meer P.B., Dirven L., Taphoorn M.J.B., Koekkoek J.A.F. Efficacy of antiepileptic drugs in glioma patients with epilepsy: a systematic review // Neurooncol Pract. 2021. Vol. 8, No. 5 P. 501-517. doi: 10.1093/nop/npab030.
  40. Wach J., Güresir Á., Hamed M., et al. Impact of Levetiracetam Treatment on 5-Aminolevulinic Acid Fluorescence Expression in IDH1 Wild-Type Glioblastoma // Cancers (Basel). 2022. Vol. 14, No. 9 P. 2134. doi: 10.3390/cancers14092134.
  41. Sachdev B., Rees J. Incidentalomas to glioblastoma multiforme // Oxf Med Case Reports. 2014. Vol. 2014 No. 5 P. 96-97. doi: 10.1093/omcr/omu036.
  42. Zheng Y., Yang Y., Ng M.H., Chew A.Y.H., et al. Effect of perioperative seizures on mortality and recurrence in patients with brain metastases // Front Oncol. 2022. Vol. 12 P.1048304. doi: 10.3389/fonc.2022.1048304.
  43. Armstrong T.S., Grant R., Gilbert M.R., Lee J.W., Norden A.D. Epilepsy in glioma patients: Mechanisms, management, and impact of anticonvulsant therapy // Neuro-Oncology. 2016. Vol. 18 P. 779–789. doi: 10.1093/neuonc/nov269.
  44. Cucchiara F., Ferraro S., Luci G., Bocci G. Relevant pharmacological interactions between alkylating agents and antiepileptic drugs: Preclinical and clinical data // Pharmacol Res. 2022. Vol. 175 P. 105976. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105976.
  45. Лебедева А.В., Бурд С.Г., Власов П.Н., и др. Лечение эпилепсии, ассоциированной с первичными и метастатическими опухолями головного мозга // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2021. Vol. 13, No. 3. P. 286–304. doi: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.099
  46. Chonan M., Saito R., Kanamori M., Osawa S.I., et al. Experience of Low Dose Perampanel to Add-on in Glioma Patients with Levetiracetam-uncontrollable Epilepsy // Neurol. Med. Chir. 2020. Vol. 60 P. 37–44. doi: 10.2176/nmc.oa.2018-0245.
  47. Муфазалова Н.А., Валеева Л.А., Муфазалова Л.Ф., Батракова К.В. Нежелательные лекарственные реакции. Взаимодействие лекарственных средств. Противоэпилептические препараты. Уфа: OOO "Принт +", 2021.
  48. Tatsuoka J., Sano E., Hanashima Y., et al. Anti-tumor effects of perampanel in malignant glioma cells // Oncol Lett. 2022. Vol 24, No. 6 P.421. doi: 10.3892/ol.2022.13541.
  49. Ogunsakin O., Tumenta T., Louis-Jean S., et al. Levetiracetam induced behavioral abnormalities in a patient with seizure disorder: a diagnostic challenge // Case Rep. Psychiatry. 2020. Vol. 2020 P. 8883802. doi: 10.1155/2020/8883802.
  50. Chen J.S., Clarke R., Haddad A.F., et al. The effect of levetiracetam treatment on survival in patients with glioblastoma: a systematic review and meta-analysis // J Neurooncol. 2022. Vol. 156, No. 2 P. 257-267. doi: 10.1007/s11060-021-03940-2.
  51. Kanner A.M., Bicchi M.M. Antiseizure Medications for Adults With Epilepsy: A Review // JAMA. 2022. Vol. 327, No. 13 P. 1269-1281. doi: 10.1001/jama.2022.3880.
  52. Mayer J., Kirschstein T., Resch T., et al. Perampanel attenuates epileptiform phenotype in C6 glioma // Neurosci Lett. 2020. Vol. 715 P. 134629. doi: 10.1016/j.neulet.2019.134629.
  53. Piña-Garza J.E., Rosenfeld W., Saeki K., et al. Efficacy and safety of adjunctive perampanel in adolescent patients with epilepsy: Post hoc analysis of six randomized studies // Epilepsy Behav. 2020. Vol. 104 P. 106876. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.106876.
  54. Lavu A., Aboulatta L., Abou-Setta A.M., et al. Efficacy and safety of perampanel in epilepsy: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // Seizure. 2022. Vol. 102 P. 54-60. doi: 10.1016/j.seizure.2022.09.020.
  55. Rossi J., Cavallieri F., Bassi M.C., et al. Efficacy and Tolerability of Perampanel in Brain Tumor-Related Epilepsy: A Systematic Review // Biomedicines. 2023. Vol. 11, No. 3 P. 651. doi: 10.3390/biomedicines11030651.
  56. Steinhoff B.J., Klein P., Klitgaard H., et al. Behavioral adverse events with brivaracetam, levetiracetam, perampanel, and topiramate: A systematic review // Epilepsy Behav. 2021. Vol. 118 P. 107939. doi: 10.1016/j.yebeh.2021.107939.
  57. Sagar P., Wawryk O., Vogrin S., et al. Efficacy and tolerability of adjuvant perampanel: an Australian multicenter real-world observational study in refractory focal and generalized epilepsy syndromes // Epilepsy Behav. 2021. Vol. 119 P. 107935. doi: 10.1016/j.yebeh.2021.107935.
  58. French J.A., Krauss G.L., Steinhoff B.J., et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: results of randomized global phase III study 305 // Epilepsia. 2013. Vol. 54, No. 1 P. 117-25. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03638.x.
  59. Krauss G.L., Serratosa J.M., Villanueva V., et al. Randomized phase III study 306: adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures // Neurology. 2012. Vol. 78, No. 18 P. 1408-15. doi: 10.1212/WNL.0b013e318254473a.
  60. Kwan P., Brodie M.J., Laurenza A., FitzGibbon H., Gidal B.E. Analysis of pooled phase III trials of adjunctive perampanel for epilepsy: Impact of mechanism of action and pharmacokinetics on clinical outcomes // Epilepsy Res. 2015. Vol. 117 P. 117-24. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2015.09.002.
  61. Gidal B.E., Ferry J., Majid O., Hussein Z. Concentration-effect relationships with perampanel in patients with pharmacoresistant partial-onset seizures // Epilepsia. 2013. Vol. 54, No. 8 P. 1490-7. doi: 10.1111/epi.12240.
  62. Lattanzi S., Cagnetti C., Foschi N., et al. Adjunctive Perampanel in Older Patients With Epilepsy: A Multicenter Study of Clinical Practice // Drugs Aging. 2021. Vol. 38, No. 7 P. 603-610. doi: 10.1007/s40266-021-00865-3.
  63. Witt J.A., Helmstaedter C. The impact of perampanel on cognition: A systematic review of studies employing standardized tests in patients with epilepsy // Seizure. 2022. Vol. 94 P. 107-111. doi: 10.1016/j.seizure.2021.12.001.
  64. Akyüz E., Köklü B., Ozenen C., Arulsamy A., Shaikh M.F. Elucidating the Potential Side Effects of Current Anti-Seizure Drugs for Epilepsy // Curr Neuropharmacol. 2021. Vol. 19, No. 11 P. 1865-1883. doi: 10.2174/1570159X19666210826125341.
  65. Cunningham M. Targeting Elevated Glutamate in Brain Tumour Related Epilepsy // Epilepsia. 2016. Vol. 57. Suppl. S2. P. 226. doi: 10.1111/epi.13610.
  66. Lai M.C., Tzeng R.C., Huang C.W., Wu S.N. The Novel Direct Modulatory Effects of Perampanel, an Antagonist of AMPA Receptors, on Voltage-Gated Sodium and M-type Potassium Currents // Biomolecules. 2019. Vol. 9, No. 10 P. 638. doi: 10.3390/biom9100638.
  67. Lange F., Weßlau K., Porath K., et al. AMPA receptor antagonist perampanel affects glioblastoma cell growth and glutamate release in vitro // PLoS ONE. 2019. Vol. 14. P. 0211644. doi: 10.1371/journal.pone.0211644.
  68. Salmaggi A., Corno C., Maschio M., et al. Synergistic Effect of Perampanel and Temozolomide in Human Glioma Cell Lines // J. Pers. Med. 2021. Vol. 11 P. 390. doi: 10.3390/jpm11050390.
  69. Lange F., Hartung J., Liebelt C., et al. Perampanel Add-on to Standard Radiochemotherapy in vivo Promotes Neuroprotection in a Rodent F98 Glioma Model // Front Neurosci. 2020. Vol. 14 P. 598266. doi: 10.3389/fnins.2020.598266.
  70. Rösche J., Piek J., Hildebrandt G., et al. Perampanel in the treatment of a patient with glioblastoma multiforme without IDH1 mutation and without MGMT promotor methylation. Fortschr // Neurol. Psychiatr. 2015. Vol. 83 P. 286–289. doi: 10.1055/s-0034-1399459.
  71. Izumoto S., Miyauchi M., Tasaki T., et al. Seizures and Tumor Progression in Glioma Patients with Uncontrollable Epilepsy Treated with Perampanel // Anticancer Res. 2018. Vol. 38 P. 4361–4366. doi: 10.21873/anticanres.12737.
  72. Dunn-Pirio A.M., Woodring S., Lipp E., et al. Adjunctive perampanel for glioma-associated epilepsy // Epilepsy Behav. Case Rep. 2018. Vol. 10 P. 114–117. doi: 10.1016/j.ebcr.2018.09.003.
  73. Maschio M., Pauletto G., Zarabla A., et al. Perampanel in patients with brain tumor-related epilepsy in real-life clinical practice: A retrospective analysis // Int. J. Neurosci. 2019. Vol. 129 P. 593–597. doi: 10.1080/00207454.2018.1555160.
  74. Maschio M., Zarabla A., Maialetti A., et al. Perampanel in brain tumor-related epilepsy: Observational pilot study // Brain Behav. 2020. Vol 10, No. 6 P. 01612. doi: 10.1002/brb3.1612.
  75. Прокудин М.Ю., Мартынов Б.В., Яковенко А.И., и др. Роль экспрессии глутамин-синтетазы и транспортера цистин/глутамата (SLC7A11, xCT) в патогенезе развития эпилепсии у пациентов с супратенториальными глиомами головного мозга // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2022. T. 14, № 2 С. 204–213. doi: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2022.118.
  76. Müller-Längle A., Lutz H., Hehlgans S., et al. NMDA Receptor-Mediated Signaling Pathways Enhance Radiation Resistance, Survival and Migration in Glioblastoma Cells-A Potential Target for Adjuvant Radiotherapy // Cancers. 2019. Vol. 11 P. 503. doi: 10.3390/cancers11040503.
  77. Brocke K.S., Staufner C., Luksch H., et al. Glutamate receptors in pediatric tumors of the central nervous system // Cancer Biol. Ther. 2010. Vol. 9 P. 455–468. doi: 10.4161/cbt.9.6.10898.
  78. Venkataramani V., Tanev D.I., Strahle C., et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression // Nature. 2019. Vol. 573, No. 7775 P. 532-538. doi: 10.1038/s41586-019-1564-x.
  79. Venkatesh H.S., Morishita W., Geraghty A.C., et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits // Nature. 2019. Vol. 573 P. 539–545. doi: 10.1038/s41586-019-1563-y.
  80. Radin D.P., Tsirka S.E. Interactions between tumor cells, neurons, and microglia in the glioma microenvironment // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21 P. 8476. doi: 10.3390/ijms21228476
  81. Lo M., Wang Y.-Z., Gout P.W. The x(c)- cystine/glutamate antiporter: A potential target for therapy of cancer and other diseases // J. Cell. Physiol. 2008. Vol. 215 P. 593–602. doi: 10.1002/jcp.21366.
  82. Takeuchi S., Wada K., Toyooka T., et al. Increased xCT expression correlates with tumor invasion and outcome in patients with glioblastomas // Neurosurgery. 2013. Vol. 72 P. 33–41. doi: 10.1227/NEU.0b013e318276b2de.
  83. Long Y., Tao H., Karachi A., Grippin A.J., et al. Dysregulation of Glutamate Transport Enhances Treg Function That Promotes VEGF Blockade Resistance in Glioblastoma // Cancer Res. 2020. Vol. 80 P. 499–509. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1577.
  84. Xuan D.T.M., Wu C.C., Wang W.J., et al. Glutamine synthetase regulates the immune microenvironment and cancer development through the inflammatory pathway // Int J Med Sci. 2023. Vol 20, No. 1 P. 35-49. doi: 10.7150/ijms.75625.
  85. Rosati A., Poliani P.L., Todeschini A., et al. Glutamine synthetase expression as a valuable marker of epilepsy and longer survival in newly diagnosed glioblastoma multiforme // Neuro Oncol. 2013. Vol. 15, No. 5 P. 618-25. doi: 10.1093/neuonc/nos338.
  86. Pallud J., Le Van Quyen M., Bielle F., et al. Cortical GABAergic excitation contributes to epileptic activities around human glioma // Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6 P. 244-289. doi: 10.1126/scitranslmed.3008065.
  87. Chen Z., Brodie M.J, Liew D., Kwan P. Treatment outcomes in patients with newly diagnosed epilepsy treated with established and new antiepileptic drugs: a 30-year longitudinal cohort study // JAMA Neurol. 2018. Vol. 75 P. 279–286. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3949.
  88. Löscher W., Klein P. The Pharmacology and Clinical Efficacy of Antiseizure Medications: From Bromide Salts to Cenobamate and Beyond // CNS Drugs. 2021. Vol. 35, No. 9 P. 935-963. doi: 10.1007/s40263-021-00827-8.
  89. Lee S.A., Jeon J.Y., Kim H.W. Effect of perampanel on aggression in patients with refractory focal epilepsy: A 6-month longitudinal study // Epilepsy Behav. 2020. Vol. 102 P. 106658. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.106658.

© Эко-Вектор, 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.