Dental moisturizing gel for symptomatic therapy of xerostomia: requirements and design of the study



Cite item

Full Text

Abstract

In Russia, the prevalence of dry mouth syndrome, according to various authors, among the adult population varies from 11% to 60%, with the frequency of occurrence in the elderly being 42-53%. The analysis of data on the causes, consequences and prevalence of xerostomia allows us to conclude that there is a wide range of potential consumers of artificial saliva.  The information retrieval stage of the pharmaceutical development of artificial saliva is based on an understanding of the pathophysiology of xerostomia, etiological factors and modern treatment approaches, as well as knowledge about the composition, properties and biological functions of human physiological saliva. Saliva glycoproteins, mainly mucins (MUC5B and MUC7), serve as a protective layer of the oral mucosa, provide moisture retention and cause its non-Newtonian flow. The result of the information search stage is the formation of requirements for dental moisturizing gel and the determination of the characteristics of the drug planned for development. The research stage of pharmaceutical development involves determining the candidate number of molecules and compounds that are capable of modeling the properties and functions of saliva, composing and optimizing it. The standardization stage involves the modification and validation evaluation of analysis methods in relation to the composition, the study of stability and the establishment of expiration dates, the development of a technological scheme, draft regulatory documents.

Conclusion. The composition and functions of salivary gland secretions serve as a starting point for the formation of requirements and, based on them, the determination of the characteristics of a dental moisturizing gel planned for pharmaceutical development. The search for the optimal composition is carried out among combinations of mucoadhesive polymers with compounds with antimicrobial and regeneralizing properties. The data from the literature sources are analyzed and systematized into a single design scheme for the pharmaceutical development of a dental moisturizing gel for the treatment of xerostomia, which includes information retrieval, research and standardization stages. The design scheme can be used in research laboratories, as well as in educational institutions for training personnel for pharmaceutical production.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Общее ощущение сухости во рту, которое развивается по разным причинам, обозначается в стоматологии как ксеростомия. Ксеростомия рассматривается как субъективная жалоба на ощущение сухости во рту, в то время как фактическое снижение измеряемого оттока слюны называется гипосаливация [1 – 3]. Секрет слюнных желез осуществляет смазывание, увлажнение и защиту слизистой оболочки рта [4], обеспечивает вкусовосприятие и начальные этапы процесса пищеварения [5], а также участвует в поддержании гомеостаза организма в целом [6]. Слюна человека состоит из электролитов и белковых соединений с высокой молекулярной массой, к которым относится муцин, и низкой молекулярной массой - лактоферрин, амилаза и другие протеины [3, 4]. В тех случаях, когда повреждение слюнных желез необратимо или для терапии ксеростомии проблематично использовать стимуляторы секреции слюны (растворы лимонной, яблочной кислот в концентрации 1-3%) [7], единственным вариантом коррекции сухости ротовой полости являются заменители слюны [1]. Современной концепцией создания функционального саливозаменителя является имитация естественной человеческой слюны, при этом саливопротекторы должны обладать более высокой вязкостью, чем водные растворы [2, 8]. Одной из оптимальных лекарственных форм для применения в ротовой полости является гель [9 – 12]. Применение заменителя слюны с гелеобразными свойствами обеспечиваетуменьшение симптомов тяжелой ксеростомии, эффективно в ночное время ипри невысокой речевой активности в течение дня [13].

Клинический опыт отечественных стоматологов свидетельствует об ограниченной доступности препаратов искусственной слюны [14], тогда как в зарубежной стоматологической практике заменители слюны широко востребованы [15].  На территории России лекарственных средств для терапии ксеростомии в РЛС не зарегистрировано [16].  Саливопротекторы зарубежного производства представлены в соответствии с ТР ТС 009/2011 как парфюмерно-косметическая продукция, а именно, средства гигиены полости рта, их доставка доступна потребителям только при заказе на маркетплейсах, в связи с чем не все категории потребителей имеют возможность их приобретения.

Одним из направлений развития фармацевтики является импортозамещение, в том числе разработка гелей отечественного производства [17].  Принимая во внимание вышеизложенное, разработка саливопротекторов актуальна, и целью данной работы является научное обоснование требований и дизайна фармацевтической разработки геля стоматологического увлажняющего для симптоматической терапии ксеростомии.

Ксеростомия: распространенность, этиология, последствия

Ксеростомия обычно возникает на фоне снижения секреции слюны до 50-60% [2, 18], но может наблюдаться при нормальной секреции, в этом случае сухость во рту связана с качественными изменениями белков слюны и концентраций иммуноглобулинов, которые возникают из-за дисфункции слюнных желез [19]. По данным зарубежных мета-анализов распространенность ксеростомии различного происхождения составляет 22% [20], среди пожилых людей гипосаливацией страдают 33,37% [21]. С увеличением возраста происходит дегенерация слюнных желез, снижение секреции и изменение состава слюны, что в значительной степени негативно влияет на качество жизни [22]. В России распространенность синдрома сухого рта, по данным разных авторов, среди взрослого населения варьирует в пределах от 11% до 60%, причем частота встречаемости в пожилом возрасте составляет 42-53% и очень часто обусловлена имеющейся у пациента соматической патологией и медикаментозной полипрагмазией [9, 23, 24]. В настоящее время возрастная структура населения во всем мире претерпевает фундаментальные изменения, при этом быстро увеличивается доля пожилых людей и, следовательно, число пациентов, страдающих ксеростомией и нуждающихся в облегчении симптомов [7].

Причинами постоянной ксеростомии являются лучевая терапия пациентов с онкологией головы и шеи, сахарный диабет, синдром Шегрена, болезнь Паркинсона, аутоиммунные воспалительные заболевания, а также применение ксерогенных лекарственных препаратов для терапии соматической патологии [4, 25]. Ксеростомия возникает на фоне инфекционных заболеваний, нарушений мозгового кровообращения, гипертензии [26].

Гингивит, пародонтит, кариес прогрессируют при ксеростомии, приводя к быстрому разрушению зубов, галитозу, плохой фиксации съемных протезов, что обусловливает развитие нарушений речи и жевания, дисфагии, и, в конечном итоге, социальной дезадаптации пожилых пациентов [2, 13 - 15].

Вместе с тем, многие пациенты на приеме у стоматолога жалуются на сухость в полости рта при отсутствии клинически доказанного снижения секреции слюнных желез (гипосаливации). Симптомы ксеростомии появляются у пациентов с нормальной секрецией слюны во время активной физической работы и занятий спортом, при значительных речевых нагрузках, длительном нахождении в помещениях с низкой влажностью, психоэмоциональном стрессе [15, 23].

Анализ данных о причинах, распространенности и последствиях ксеростомии позволяет сделать вывод о наличии широкого круга потенциальных потребителей саливопротекторов.

Слюна как прототип для разработки саливозаменителя (состав и функции)

Слюна синтезируется и выделяется крупными железами (околоушными, подчелюстными, подъязычными) и малыми железами (губными, щечными, язычными, небными)в результате активного транспорта или диффузии через клеточные мембраны компонентов крови [1, 8, 26]. Среднесуточный объём секреции слюны составляет от 0,5 до 1,5 л [24]. Одна из основных функций слюнных желез - обеспечение непрерывного притока слюны в полость рта для поддержания слизистой оболочки во влажном состоянии для смазывания и уменьшения повреждения в результате истирания, а также для удаления микроорганизмов, эпителиальных клеток, лейкоцитов, остатков пищи в процессе глотания [6]. Гликопротеины слюны, преимущественно муцины (MUC5B и MUC7), служат защитным слоем слизистой оболочки полости рта и обеспечивают удержание влаги [27].

Слюна представляет собой гипотоническую жидкость со значением рН 6,0–7,0 в состоянии покоя, которое увеличивается до 7,4 во время стимуляции. По своей структуре слюна является многокомпонентной жидкостью, которая в основном состоит из воды (99,5%) и неорганических солей, а также муцина, лизоцима, ферментов и других белков (0,3%), которые обеспечивают ей вязкоупругие свойства [1, 4, 8, 24].

Муцин MUC5B считается особенно важным, поскольку он был идентифицирован как основной муцин, вносящий вклад в вязкоупругость и микросеть слюны [28, 29]. Слюна в норме перенасыщена ионами калия, кальция, фосфат-ионами, а также гидроксиапатитом, что способствует реминерализации зубной эмали [4]. Антимикробные пептиды, к которым относятся лактопероксидаза, лизоцим, лактоферрин, контролируют микрофлору и поддерживают окислительно-восстановительный баланс в полости рта [8, 26, 30].

Таким образом, компоненты слюны отвечают за множество функций, которые включают смазывание, увлажнение, защиту и заживление повреждений слизистых оболочек, буферизацию, минерализацию зубов и дентина, микробный гомеостаз, вкусовосприятие, начальный этап процессапищеварения [4, 5, 21].

Гели как лекарственная форма саливозаменителей

Термин «стоматологический» используется для лекарственных форм местного применения в полости рта, предназначенных для трех и более способов нанесения [17]. В связи с тем, что ксеростомия проявляется многочисленными симптомами со стороны слизистых оболочек, губ, языка, слюнных желез и зубов [8], гели увлажняющие для коррекции ксеростомии воздействуют на все отделы ротовой полости и рассматриваются как стоматологические. Гели являются перспективной лекарственной формой в стоматологии,поскольку отвечают комплексу физико-химических, технологических и медико-биологических требований: вязко-упругие свойства, хорошая экструзия из туб, равномерность нанесения и адгезия к слизистой, пролонгирующее действие [11, 16, 31]. Гелеобразователи-гидроколлоиды, составляющие основу гелей, способны эффективно образовывать водородные связи, что обеспечивает высокую степень влагоудерживания, легкое инкорпорирование лекарственных веществ, а при применении смазывающие и увлажняющие свойства лекарственной формы [8, 28, 32].

В составе саливопротекторов полимеры выполняют не только структурообразующую, но и биологически активную функцию. При создании увлажняющего геля для лечения ксеростомии важным компонентом состава является не просто полимер, а полимер, обладающий мукоадгезивными свойствами[26, 28]. Как известно, мукоадгезия присуща полимерам-полиэлектролитам, содержащим в своей структуре гидроксильные, карбоксильные, амидные и сульфатныеионизирующиеся группы, способные лучше прилипать к слизистым поверхностям по сравнению с нейтральными полимерами. Названные функциональные группы обеспечивают прикреплениеполимеровк слизистой или клеточным мембранам посредством водородных связей, гидрофобных или электростатических взаимодействий [26, 33]. Большинство заменителей слюны, импортируемых на отечественный рынок, созданы на основе таких полимеров как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, ксантановая камедь и карбомер [8, 11, 28].

Перспективными для применения в качестве гелеобразователей саливопротекторов являются анионные полимеры: альгиновая и гиалуроновая кислоты, пектин, каррагинаны, фукоиданы, так как обладают высокими мукоадгезивными свойствами благодаря образованию прочных водородных связей с муцинами [26, 28, 33].

Предпочтительным для пациентов представляется заменитель слюны, способный выполнять трофические, буферные, увлажняющие функции естественной слюны, оказывающий реминерализующее действие на дентин и эмаль, обладающий оптимальными реологическими параметрами, а также надолго снимающий оральные симптомы сухости во рту, в том числе и за счет охлаждающего эффекта [2, 26, 27, 34, 35].

На основании систематизации данныхбыли сформулированы общие и специфические требования к гелям стоматологическим увлажняющим для терапии ксеростомии (Табл. 1).

Таблица 1

Требования к стоматологическим увлажняющим гелям для симптоматической терапии ксеростомии

Общие требования

Специфические требования

Текучая консистенция [35]

Увлажняющее действие на ротовую полость [1, 2, 9]

Хорошая экструзия из тубы[16]

Реминерализующее действие на зубную эмаль и дентин[1, 2, 9, 34]

Удобство нанесения на поверхности [11]

Буферные свойства [9, 26, 28]

Легкое и равномерное распределение [11, 31]]

Антимикробное действие[2, 15, 30]

Мукоадгезия [26, 28]

Антиоксидантные свойства[30]

Оптимальная вязкость для обеспечения фиксации на слизистой длительное время [11]

Противовоспалительное действие[9]

Оптимальные органолептические свойства (коррегирование вкуса и запаха); [26, 27, 36]

Охлаждающий эффект [26, 35]

Отсутствие раздражающего действия на слизистые оболочки[2]

Отсутствие кариесогенного действия[18]

 

Дизайн исследования

Успешная замена сложных физиологических жидкостей, к которым относится слюна, до настоящего времени остается проблемой при разработке рецептур лекарственных средств [1, 28]. Фармацевтическая разработка стоматологического геля предполагает решение широкого круга задач, связанных с выбором полимеров и биологически активных соединений, изучением физико-химических, реологических, технологических показателей композиций для выбора рационального состава, оценкой качества и разработкой нормативных документов [11, 35].

Первый этап фармацевтической разработки, который обозначим как информационно-поисковый, базируется на понимании патофизиологии ксеростомии,этиологических факторов и современных подходов к лечению, а также на знаниях о составе, свойствах и биологических функциях физиологической слюны человека [1, 8, 26, 28]. Необходимо учитывать, что разработка заменителя слюны требует глубокого понимания как биологических, так и реологических свойств секрета слюнных желез, состоящего из солей-электролитов, макромолекул белков и гликопротеинов, которые обусловливают ее неньютоновское течение [26, 28]. Результатом информационно-поискового этапа является формирование требований к стоматологическому увлажняющему гелю и определение характеристик препарата, планируемого к разработке.

Исследовательский этап фармацевтической разработки предусматривает определение круга молекул и соединений, которые способны моделировать свойства и функции слюны,составление композиции и ее оптимизация по физико-химическим, технологическим, биофармацевтическим параметрам [1, 8, 9, 28].

Поиск комбинаций полимеров, обладающих высокой увлажняющей способностью, предпочтительными органолептическими свойствами, реологическими показателями физиологической слюны, является ключом к разработке новых продуктов для долгосрочного улучшения состояния пациентов с ксеростомией [1, 22, 26]. Обычно карбоксиметилцеллюлоза, ксантан и гуаровая камедь являются наиболее часто используемыми загустителями и смазывающими агентами в коммерчески доступных средствах для искусственной слюны [9, 28]. В качестве мукоадгезивных полимеров в состав саливозаменителя рационально ввести полимеры-гидроколлоиды [26], а именно, хитозан, полиакриловая кислота и ее производные (карбополы и карбомеры), альгинат натрия, гиалуроновая кислота и их сочетания [28].

Для разработки оптимальной рецептуры искусственной слюны представляют интерес композиции муцина с ксантаном или гуаровой камедью [9]. В качестве заменителя муцинов слюнных желез в настоящее время используют муцины желудка свиньи [29], которые обладают очень низкими вязкоупругими свойствами [9]. Применение препаратов, содержащих животные муцины, может противоречить культуре, верованиям или диете отдельных пациентов [27].

Расширение поиска структурообразующих мукоадгезивных полимеров возможно по нескольким направлениям, а именно, за счет подбора композиций синтетических полимеров, имитирующих свойства муцина [6, 29]; создания методами генной инженерии рекомбинантных муцинов [37, 38]; изучения извлечений из лекарственных растений с высоким содержанием полисахаридов, проявляющих слизеобразующие свойства [28]. Потенциальными кандидатами для замены физиологической слюны рассматриваются полисахариды льна посевного (Linumusitatissimum L.) [39], слизиизбамии (Abelmoschusesculentus L.), чиа (Salvia hispanica L.) [27], сок алоё [40, 41]. Сложный гликанлихенан из исландского мха (Lichenislandicus L.) предложен авторами исследования для имитации свойств муцина MUC5B, который играет решающую роль в влагоудерживающей функции слюны и снижении адгезии микроорганизмов[28].

Ферменты лизоцим, лактопероксидаза, белок лактоферрин, некоторые иммуноглобулины в настоящее время выделены как субстанции и включаются в качестве компонентов в саливозаменители благодаря антимикробным свойствам и высокой биосовместимости [8, 25, 42]. Ксилит, который широко используется в составе саливопротекторов, является подсластителем и одновременно влагоудерживающим агентом, снижает частоту развития кариеса зубов за счет увеличения оттока слюны и рН, уменьшения количества кариесогенных и пародонтопатическихбактерий, уровня зубного налета [9, 43]. Для регулирования рН, осмоляльности и буферной емкости составов используют гидрокарбонаты и/или фосфаты калия, натрия, кальция [1, 26, 28]. 

Растительные экстракты в составе саливозаменителя обеспечивают антибактериальные свойства, препятствуют дисфункции слюнных желез, подавляя аутоантигены и модулируя ферменты слюны. Кроме того, извлечения растительного происхождения стимулируют вкусовую систему, создают защитные барьеры в полости рта и обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, которые способствуют увлажнению слизистой оболочки [44]. Не вызывает сомнения рациональность применения в составе стоматологических средств экстрактов ромашки аптечной (Matricariachamomilla L.), эвкалипта прутовидного (Eucalyptusviminalis Labill.), шалфея лекарственного (Salviaofficinalis L.) и календулы лекарственной (Calendulaofficinalis L.) [10].

Реминерализующее действие на дентин и эмаль саливозаменителя является одним из требований и может обеспечиваться как фторидами, так и солями кальция, например лактатом. Необходимо учитывать, что лечение фтором следует проводить после консультации пациента со стоматологом, чтобы избежать передозировки, в связи с этим, фториды рационально включать только в составы саливопротекторов специального назначения [18]. 

Принимая во внимание тот факт, что заменитель слюны должен выполнять функции физиологической слюны и обеспечивать приятный вкус, способствуя комфортному применению и повышению комплаентности пациента [1, 26], в процессе фармацевтической разработки тестируются составы саливопротекторов, имитирующие сенсорное восприятие слюны человека. Сочетание физического метода коррекции вкуса, а именно маскировка вкуса за счет обволакивающих свойств мукоадгезивных гелеобразователей, и включение в состав искусственной слюны корригентов вкуса и запаха, что является одним из технологических методов, позволяет обеспечить необходимые органолептические характеристики [36]. Мягкий цитрусово-мятный аромат хорошо воспринимается пациентами с сухостью во рту и стимулирует выделение слюны [9]. Независимо от рецептурыи формы выпуска в состав саливопртектора не должны входить сахараза и другие кариесогенные соединения [18].

Вопрос введения в рецептуру саливопротектора консервантов зависит от антимикробной активности используемых компонентов и решается в процессе исследовательского этапа при проведении микробиологических испытаний. При необходимости в составискусственной слюны возможно введение консервантов, ассортимент которых в настоящее время достаточно широк [16, 45].

Критериями отбора композиций служат следующие показатели качества гидрогеля: описание, внешний вид, органолептические свойства, рН, буферная способность, адгезивные свойства, гомогенность массы, однородность консистенции, реологические параметры. Изучение биофармацевтических параметров, антибактериального эффекта методом дисковой диффузии, биодеградации геля в среде ротовой полости, антиоксидантных показателей позволяют сделать заключение об оптимальном составе заменителя слюны [1, 8, 46, 47, 48].

Стандартизационный этап предполагает модификацию и валидационную оценку методик анализа применительно к составу, изучение стабильностии установление сроков годности, разработку технологической схемы, проектов лабораторного регламента и фармакопейной статьи [35].

Данные научной литературы проанализированы и систематизированы в единую схему дизайна фармацевтической разработки геля стоматологического увлажняющего для терапии ксеростомии (Рис. 1), которая может быть положена в основу дизайна исследования по созданию других лекарственных препаратов в научно-исследовательских лабораториях, а также использована в образовательных учреждениях при подготовке кадров для фармацевтического производства.

 

Постановка проблемы

Разработка геля стоматологического увлажняющего для заместительной терапии ксеростомии

 

I этап: информационно-поисковый

 

Литературно-научный поиск

Патентный поиск

Изучение этиологии, патогенеза,

современных подходов к лечению ксеростомии

Современная концепция создания функционального саливопротектора--имитация естественной слюны человека

Изучение прототипов и аналогов «искусственной слюны» в базе патентов

 

Изучение функций, состава и физико-химических свойств физиологической слюны

 

Формулирование требований и на их основе определение характеристик препарата, планируемого к разработке

Функции физиологической слюны

Увлажняющая, смазывающая, защитная

Буферная

Антимикробная

Реминерализующая

Гликопротеины

Соли-электролиты

Антимикробные пептиды и ферменты

Соли кальция и фториды

Определение перечня молекул-кандидатов, обеспечивающих функции физиологической слюны в составе саливозаменителя

II этап: исследовательский

Выбор композиции полимеров-гелеобразователей

физико-химические, технологические,  реологические параметры оптимизации состава основы геля

Составление экспериментальных композиций геля с биологически-активными соединениями, корригентами, консервантами и др.

Определение физико-химических, технологических, микробиологических, биофармацевтических показателей

Коррекция композиции (при отклонении от параметров оптимизации)

Выбор оптимального состава геля саливозаменителя

III этап: стандартизационный

Разработка технологической схемы

Стандартизация

Установление сроков годности

Разработка НТД

Лабораторный регламент

ФС

        

 

Рис.1. Дизайн фармацевтической разработки геля стоматологического увлажняющего для терапии ксеростомии

Упаковка

Упаковка лекарственного средства оказывает влияние на требования к производственному процессу, потребительские предпочтения пациента, участвует в формировании стоимости препарата. Требования к упаковкезависят от времени и ситуации применения лекарственного средства потребителем. В качестве первичной упаковки гелей рационально использовать тубы и саше в стрип-ленте с перфорацией [49, 50].

В качестве первичной многодозовой упаковки стоматологического увлажняющего геля рационально использовать тубы полимерные или алюминиевые объемом 10-30 мл. Такой вид упаковки обеспечивает меньшую стоимость лекарственного средства. Для более требовательных потребителей с целью использования заменителя слюны в одноразовой упаковке в любое время суток, а также для удобства применения пациентом при активном образе жизни, предпочтительно воспользоваться упаковками в форме «stick» или стрип-ленте [50]. Такая упаковка одноразового применения объемом от 2 до 5 мл способна обеспечить ротовую полость адекватным объемом защитного слоя саливопротектора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ксеростомия (сухость во рту) является широко распространенным синдромом с многофакторной этиологией, который имеет тенденцию к расширению в связи с демографическим старением населения. Современной концепцией разработки саливозаменителя является имитация физиологической слюны. Состав и функции секрета слюнных желез служат отправной точкой для формирования требований и на их основе определения характеристик стоматологического увлажняющего геля, планируемого к фармацевтической разработке.

Основу гелей-саливозаменителей составляют полимеры-гидроколлоиды с выраженными мукоадгезивными свойствами для обеспечения увлажнения, смазывания и защиты ротовой полости. Расширение поиска структурообразующих мукоадгезивных полимеров возможно в результате получения методами генной инженерии рекомбинантных муцинов и изучения извлечений из лекарственных растений с высоким содержанием полисахаридов, проявляющих слизеобразующие свойства. Антимикробные эффекты в составе искусственной слюны обеспечивают лизоцим, пероксидаза, лактоферрин, получаемые в настоящее время в виде субстанций, а также растительные экстракты. Буферные свойства составов поддерживают гидрокарбонаты и фосфаты калия, натрия, кальция.Лактаткальция и фториды придают заменителю слюны реминерализующие свойства. Рецептура саливопротекторов включает корригенты органолептических свойств и консерванты. Для упаковки увлажняющего стоматологического геля предполагается использование туб объемом 10-30 мл, одноразовую упаковку «stick» или стрип-ленту.

Данные литературных источников проанализированы и систематизированы в единую схему дизайна фармацевтической разработки геля стоматологического увлажняющего для терапии ксеростомии, которая включает информационно-поисковый, исследовательский и стандартизационный этапы. Дизайн-схема может быть использована в научно-исследовательских лабораториях, а также в образовательных учреждениях при подготовке кадров для фармацевтического производства.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Финансирование. Работа выполнена в рамках «Государственного задания Минздрава России от 14.01.2024 № 056-00046-24-00 на 2024 год и на плановый период 2025 и 2026 годов»

Вклад авторов. В.М. Воробьева - дизайн обзора, литературный и патентный поиск, написание текста обзора. О.Н. Мазко - редакционные замечания и утверждение текста обзора к публикации. О.Е. Шишкина С.И. Токмакова, Е.В. Мокренко - руководство проведением исследования, литературный и патентный поиск.  Все авторы участвовали в обсуждении результатов.

×

References

  1. Spirk C, Hartl S, Pritz E, Gugatschka M, Kolb-Lenz D, Leitinger G, Roblegg E. Comprehensive investigation of saliva replacement liquids for the treatment of xerostomia. Int J Pharm. 2019 Nov 25;571:118759. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118759.
  2. Антонова И.Н., Григорьянц А.П., Матина В.Н., Григорьянц А.А., Израилов А.М., Самодуров А.С. Клинические особенности проявления ксеростомии (обзор литературы). Институтстоматологии. 2021;2(91):92 -93. [Antonova I.N., Grygoriants A.P., Matina V.N., Grygoriants A.A., IzrailovА.М., SamodurovА.S. Clinical features of the manifestation of xerostomia. The Dental Institute. 2021;2(91):92—93 (In Russ.).]
  3. Pabois O, Avila-Sierra A, Ramaioli M, Mu M, Message Y, You KM, Liamas E, Kew B, Durga K, Doherty L, Sarkar A. Benchmarking of a microgel-reinforced hydrogel-based aqueous lubricant against commercial saliva substitutes. Sci Rep. 2023 Nov 20;13(1):19833. doi: 10.1038/s41598-023-46108-w.
  4. Roblegg E, Coughran A, Sirjani D. Saliva: An all-rounder of our body.Eur J Pharm Biopharm. 2019 Sep;142:133-141. doi: 10.1016/j.ejpb.2019.06.016.
  5. Pedersen A, Sørensen CE, Proctor GB, Carpenter GH. Salivary functions in mastication, taste and textural perception, swallowing and initial digestion. OralDis. 2018 Nov;24(8):1399-1416. doi: 10.1111/odi.12867.
  6. Dawes C, Pedersen AM, Villa A, Ekström J, Proctor GB, Vissink A, Aframian D, McGowan R, Aliko A, Narayana N, Sia YW, Joshi RK, Jensen SB, Kerr AR, Wolff A. The functions of human saliva: A review sponsored by the World Workshop on Oral Medicine VI. Arch Oral Biol. 2015 Jun;60(6):863-74. doi: 10.1016/j.archoralbio.2015.03.004.
  7. Gil-Montoya JA, Silvestre FJ, Barrios R, Silvestre-Rangil J. Treatment of xerostomia and hyposalivation in the elderly: A systematic review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2016 May 1;21(3):e355-66. doi: 10.4317/medoral.20969.
  8. Łysik D, Niemirowicz-Laskowska K, Bucki R, Tokajuk G, Mystkowska J. Artificial Saliva: Challenges and Future Perspectives for the Treatment of Xerostomia. Int J Mol Sci. 2019 Jun 29;20(13):3199. doi: 10.3390/ijms20133199.
  9. Barbe AG, Ludwar L, Hamacher S, Noack MJ. Efficacy of a newly developed mouth gel for xerostomia relief-A randomized double-blind trial.OralDis. 2019 Sep;25(6):1519-1529. doi: 10.1111/odi.13105.
  10. Зверева В.И., Джавахян Д.Р., Дул В.Н., Бобылева В.С., Маркарян А.А., Морковин Е.И., Куркин Д.В., Джавахян М.А. Исследование современного состояния российского рынка лекарственных препаратов для местного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и ротоглотки с целью обоснования актуальности разработки нового лекарственного препарата. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023;16(4):630-642.doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika. 2023.213. [Zvereva V.I., Dzhavakhyan D.R., Dul V.N., Bobyleva V.S., Markaryan A.A., Morkovin E.I., Kurkin D.V., Dzhavakhyan M.A. Investigating the current state of the Russian market for drugs treating infectious and inflammatory conditions of oral cavity and oropharynx to demonstrate the need for new drug development. Farmakoekonomika. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2023;16 (4):630-642. (In Russ.) DOI:org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.213.
  11. Соповская А.В., Сампиев А.М., Никифорова Е.Б. Актуальные вопросы номенклатуры, состава и технологии стоматологических гелей. Современные проблемы науки и образования. 2015;1-1.
  12. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=18828 (дата обращения: 25.08.2024). Sopovskaya A. V., Sampiev A. M., Nikiforova E. B. Topical issues of nomenclature, composition and technology of dental gels. Current problems of science and education. 2015;1-1. (In Russ.) URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=18828 (датаобращения: 25.08.2024).
  13. Winter C, Keimel R, Gugatschka M, Kolb D, Leitinger G, Roblegg E. Investigation of Changes in Saliva in Radiotherapy-Induced Head Neck Cancer Patients. Int J Environ Res Public Health. 2021 Feb 9;18(4):1629. doi: 10.3390/ijerph18041629.
  14. Jensen SB, Vissink A, Limesand KH, Reyland ME. Salivary Gland Hypofunction and Xerostomia in Head and Neck Radiation Patients. J Natl Cancer Inst Monogr. 2019 Aug 1;2019 (53):lgz016. doi: 10.1093/jncimonographs/lgz016.
  15. Макеева И.М., Дорошина В.Ю., Аракелян М.Г. Ксеростомия и средства, облегчающие ее проявления. Стоматология. 2013;92(5):12-13.Makeeva IM, DoroshinaVIu, Arakelian MG. Xerostomia and means that facilitate its symptoms. Stomatology. 2013;92(5):12-13. (In Russ.)
  16. Григорьев С. С., Кудинов П. Н., Бурлак А. В. Синдром сухого рта (обзор литературы). Уральскиймедицинскийжурнал. 2019;12(180):18–25. [GrigorievS.S., KudinovP.N., BurlakA.V. Drymouthsyndrome (literaturereview). Ural medical journal. 2019;12(180):18–25. (In Russ.)]. doi: 10.25694/URMJ.2019.12.07
  17. Молчанова Ю.Н., Трубников А.А., Онегин С.В. Сравнительная характеристика составов стоматологических гелей, представленных на отечественном фармацевтическом рынке. Уральский медицинский журнал. 2018;(7):10-14. DOI.org/10.25694/URMJ.2018.04.119.MolchanovaYN, TrubnikovAA, Onegin SV. Comparative characteristics of dental gels compositions are presented in the local pharmaceutical market. Ural Medical Journal. 2018;(7):10-14. (In Russ.) DOI.org/10.25694/URMJ.2018.04.119.
  18. Ковальская Г.Н., Михалевич Е.Н., Колмакова Е.С. Гели как лекарственная форма в Государственной Фармакопее XIV издания, нормативно-правовых актах Минздрава России и Государственном реестре лекарственных средств. Вопросыобеспечениякачествалекарственныхсредств. 2020;1(27):76-85. DOI.org/10.34907/JPQAI.2020.76.13.010. Kovalskaya G.N., Mikhalevich E.N., Kolmakova E.S.Gels as a medicinal form in the State Pharmacopeia of the XIV edition, regulatory legal acts of the ministry of health of Russia and the State register of medicines. Journal of pharmaceuticals quality assurance issue.2020;1 (27):76-85. (In Russ.) doi.org/10.34907/JPQAI.2020.76.13.010.
  19. Dreyer NS, Lynggaard CD, Jakobsen KK, Pedersen AML, von Buchwald C, Grønhøj C. [Xerostomia]. Ugeskr Laeger. 2021 Jul 5;183(27):V11200814. Danish. PMID: 34219641.
  20. Alhejoury HA, Mogharbel LF, Al-Qadhi MA, Shamlan SS, Alturki AF, Babatin WM, MohammedAlaishan RA, Pullishery F. Artificial Saliva for Therapeutic Management of Xerostomia: A Narrative Review. J Pharm Bioallied Sci. 2021 Nov;13(Suppl 2):S903-S907. doi: 10.4103/jpbs.jpbs_236_21.
  21. Agostini B.A., Cericato G.O., Silveira E.R.D., Nascimento G.G., Costa F.D.S., Thomson W.M., Demarco F.F. How Common is Dry Mouth Systematic Review and Meta-Regression Analysis of Prevalence Estimates. Braz Dent J. 2018; 29 (6):606-618. doi: 10.1590/0103-6440201802302.
  22. Pina GMS, MotaCarvalho R, Silva BSF, Almeida FT. Prevalence of hyposalivation in older people: A systematic review and meta-analysis. 2020 Dec;37(4):317-331. doi: 10.1111/ger.12497.
  23. Menghan Dong, Xulian Wang, Qian Feng, Yong Chen, Jianshe Chen, Thickening, lubricating and wetting capabilities of sodium hyaluronate in comparison with commercial polysaccharides for applications in artificial saliva, Food Hydrocolloids, 10.1016/j.foodhyd.2024.109996, 153, (109996), (2024).
  24. Тарасова Ю.Г., Дмитракова Н.Р., Злобина О.А., Субботина А.В.Распространенность и факторы риска ксеростомии на приеме у стоматолога-терапевта. Институт стоматологии. 2023;1(98):67-69. Tarasova Y.G., Dmitrakova N.R., Zlobina O.A., Subbotina A.V. Prevalence and risk factors of xerostomia at the dentist-therapist’s appointment. The Dental Institute. 2023;1 (98):67-69.
  25. Морозова СВ, Павлюшина ЕМ. Взаимосвязь состояния лимфоидно-глоточного кольца и синдрома ксеростомии. Consilium Medicum. 2021;23(9):410–420. doi: 10.26442/20751753.2021.9.201028 Morozova SV, Pavlushina EM. Relationship of the lymphoid-pharyngeal ring and xerostomia syndrome. ConsiliumMedicum. 2021;23(9):410–420 (In Russ.). doi: 10.26442/20751753.2021.9.201028.
  26. LópezJornet P, Hernandez L, Gomez García F, GaleraMolero F, Pons-FusterLópez E, Tvarijonaviciute A. A Clinical Study on the Efficacy and Tolerability of a New Topical Gel and Toothpaste in Patients with Xerostomia: A Randomized Controlled Trial. J Clin Med. 2021 Nov 29;10(23):5641. doi: 10.3390/jcm10235641.
  27. Kapourani A, Kontogiannopoulos KN, Manioudaki AE, Poulopoulos AK, Tsalikis L, Assimopoulou AN, Barmpalexis P. A Review on Xerostomia and Its Various Management Strategies: The Role of Advanced Polymeric Materials in the Treatment Approaches. Polymers (Basel). 2022 Feb 22;14(5):850. doi: 10.3390/polym14050850.
  28. Bugarin-Castillo Y, Bou-Fadel P, Mohamed-Ismail S, Huang N, Saint-Eve A, Mathieu V, Ramaioli M.On the rheological and sensory properties of a novel natural salivary substitute. Eur J Pharm Sci. 2024 Aug 1;199:106802. doi: 10.1016/j.ejps.2024.106802. Epub 2024 May 17. PMID: 38763449.
  29. Winter C, Tetyczka C, Pham DT, Kolb D, Leitinger G, Schönfelder S, Kunert O, Gerlza T, Kungl A, Bucar F, Roblegg E. Investigation of Hydrocolloid Plant Polysaccharides as Potential Candidates to Mimic the Functions of MUC5B in Saliva. Pharmaceutics. 2024 May 18;16(5):682. doi: 10.3390/pharmaceutics16050682.
  30. Authimoolam SP, Dziubla TD. Biopolymeric Mucin and Synthetic Polymer Analogs: Their Structure, Function and Role in Biomedical Applications. Polymers (Basel). 2016 Mar 2;8(3):71. doi: 10.3390/polym8030071.
  31. Вавилова Т. П., Деркачева Н.И., Островская И. Г. Антимикробные пептиды - многофункциональная защита тканей полости рта. Российскаястоматология.2015;3(8):3-12. [Vavilovа T.P., Derkacheva N.I., Ostrovskaya I.G. Antimicrobial peptides - the multifunctional protection of the tissues of the oral cavity.Russian Dentistry.2015;3 (8):3-12 (In Russ.)].eLIBRARY ID: 25308580.
  32. Лосенкова С.О., Морозов В.Г., Лосенков П.В., Евсеев А.В., Гладкая Ю.В. Ассортимент лекарственных форм, применяемых в стоматологической практике. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2019;4(18):229-237. LosenkovaS.O., Morozov V.G., Losenkov P.V., Evseev A.V., Gladkaya Y.V. Assortment of medication form sappliedin stomatologic practice.Vestnik Smolenskoy Gosudarstvennoy Meditsinskoy Akademii.2019; 4 (18):229-237.
  33. Заливская А.В., Жилякова Е.Т. Анализ основ стоматологических гелей для лечения гингивита. Научный результат. 2016;1(7). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/analiz-osnov-stomatologicheskih-geley-dlya-lecheniya-gingivita (дата обращения: 13.08.2024). Zalivskaya A.V., Zhilyakova E.T. The analysis of dental gels bases used in the treatment of gingivitis. Scientificresult. 2016;1(7).doi: 10.18413/2313-8955-2016-2-1-53-58.
  34. Dubashynskaya NV, Petrova VA, Skorik YA. Biopolymer Drug Delivery Systems for Oromucosal Application: Recent Trends in Pharmaceutical R&D. Int J Mol Sci. 2024 May 14;25(10):5359. doi: 10.3390/ijms25105359.
  35. Meyer-Lueckel H, Kielbassa AM. Die Verwendung von Speichele satzmitteln bei Patientenmit Xerostomie [Use of saliva substitutes in patients with xerostomia]. Schweiz Monatsschr Zahnmed. 2002;112(10):1037-58. French, German. PMID: 12442709.
  36. Быковский С.Н., Василенко И.А., Демина Н.Б., Шохин И.Е., Новожилов О.В., Мешковский А.П., Спицкий О.Р. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли. – М.: Издательство Перо, 2015. – 472 с. [BykovskyS.N., VasilenkoI.A., DeminaN.B., ShokhinI.E., NovozhilovO.V., MeshkovskyA.P., SpitskyO.R. Pharmaceuticaldevelopment: conceptandpracticalrecommendations. Scientific and practical guide for the pharmaceutical industry. - M.: Publishing House Pero, 2015. – 472 p. (In Russsian)].
  37. Анурова М. Н., Бахрушина Е. О., Демина Н. Б. Проблемы коррекции органолептических свойств лекарственных препаратов // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015. №4(13). С. 64–73. [AnurovaM.N., BahrushinaE.O., DeminaN.B. Problemykorrekciiorganolepticheskihsvojstvlekarstvennyhpreparatov // Razrabotka i registracija lekarstvennyh sredstv. [The problem of taste masking of drugs // Drug Development & Registration.] 2015. № 4(13). P. 64–73.
  38. Shurer CR, Wang Y, Feeney E, Head SE, Zhang VX, Su J, Cheng Z, Stark MA, Bonassar LJ, Reesink HL, Paszek MJ. Stable recombinant production of codon-scrambled lubricin and mucin in human cells. BiotechnolBioeng. 2019 Jun;116(6):1292-1303. doi: 10.1002/bit.26940.
  39. Park S, Chin-Hun Kuo J, Reesink HL, Paszek MJ. Recombinant mucin biotechnology and engineering. Adv Drug Deliv Rev. 2023 Feb;193:114618. doi: 10.1016/j.addr.2022.114618
  40. Morales-Bozo I, Ortega-Pinto A, Rojas Alcayaga G, Aitken Saavedra JP, Salinas Flores O, Lefimil Puente C, Lozano Moraga C, Manríquez Urbina JM, Urzúa Orellana B. Evaluation of the effectiveness of a chamomile (Matricariachamomilla) and linseed (Linumusitatissimum) saliva substitute in the relief of xerostomia in elders. Gerodontology. 2017 Mar;34(1):42-48. doi: 10.1111/ger.12220.
  41. Al-Shaibani M, Al-Saffar M, Mahmood A. The impact of aloe vera gel on remineralization of the tooth and its effect against enterococcus faecalis: an in vitro study. Georgian Med News. 2023 May;(338):63-68. PMID: 37419473.
  42. Atashi V., Yazdannik A., Mahjobipoor H., Ghafari S., Bekhradi R., Yousefi H. The Effects of Aloe Vera-Peppermint (Veramin) Moisturizing Gel on Mouth Dryness and Oral Health among Patients Hospitalized in Intensive Care Units: A Triple-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial. J Res Pharm Pract. 2018 Apr-Jun;7(2):104-110. doi: 10.4103/jrpp.JRPP_18_21.
  43. Porangaba LP, de Melo Garcia F, Rabelo APAA, Andrade AP, de Abreu Alves F, Pellizzon ACA, Jaguar GC. Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Study of Salivary Substitute with Enzymatic System for Xerostomia in Patients Irradiated in Head and Neck Region.CurrOncol. 2024 Feb 18;31(2):1102-1112. doi: 10.3390/curroncol31020082.
  44. Nayak PA, Nayak UA, Khandelwal V. The effect of xylitol on dental caries and oral flora. ClinCosmetInvestig Dent. 2014 Nov 10;6:89-94. doi: 10.2147/CCIDE.S55761. PMID: 25422590; PMCID: PMC4232036.
  45. Kontogiannopoulos KN, Kapourani A, Gkougkourelas I, Anagnostaki ME, Tsalikis L, Assimopoulou AN, Barmpalexis P. A Review of the Role of Natural Products as Treatment Approaches for Xerostomia. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Aug 10;16(8):1136. doi: 10.3390/ph16081136.
  46. Анурова М.Н., Бахрушина Е.О., Демина Н.Б., Пантелеева Е.С. Обзор современных стабилизаторов микробиологической устойчивости. Химико-фармацевтическийжурнал. 2019. Т. 53. № 6. С. 54-61. doi: 10.30906/0023-1134-2019-53-6-54-61. Anurova M.N., Bakhrushina E.O., Demina N.B., Panteleeva E.S. Modern preservatives of microbiological stability (review). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019. Т. 53. № 6. С. 564-571. doi: 10.30906/0023-1134-2019-53-6-54-61.
  47. Gittings S, Turnbull N, Henry B, Roberts CJ, Gershkovich P. Characterisation of human saliva as a platform for oral dissolution medium development. Eur J Pharm Biopharm. 2015 Apr;91:16-24. doi: 10.1016/j.ejpb.2015.01.007. Epub 2015 Jan 17.PMID: 25603197.
  48. Голованенко А.Л., Алексеева И.В., Березина Е.С., Флисюк Е.В., Ногаева У.В., Титович И.А. Исследования по созданию стоматологического геля с ацизолом. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):194-200. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-4-194-200GolovanenkoA.L., AlekseevaI.V., BerezinaE.S., FlisyukE.V., NogaevaU.V., TitovichI.A. Researchonthe Creationof Dental Gelwith Acyzol. Drugdevelopment®istration. 2022;11(4):194-200. (In Russ.) https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-4-194-200
  49. Пальвинский А.Г., Бахрушина Е.О., Холина П.А., Краснюк И.И. Биофармацевтическое изучение стоматологического геля берберина бисульфата. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2022; 3(25): 10-14. PalvinskiyA.G., BakhrushinaE.O., KholinaP.A., KrasnyukI.I. Biopharmaceuticalstudyofberberinebisulphatedentalgel. Problemsofbiological, medicalandpharmaceuticalchemistry. 2022; 3(25): 10-14. (In Russ.)doi: 10.29296/25877313-2022-03-02
  50. Загорулько Е.Ю., Теслев А.А. Гели для приема внутрь. Часть 1. Лекарственные препараты и биологически активные добавки к пище (Обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(3):42-48. ZagorulkoE.Y., TeslevA.A. Gelsfororaladministration. Part 1. Medical products and dietary supplements (review). Drug development & registration. 2017;(3):42-48. (InRuss.).
  51. Дикарев И. Новая эра упаковки: стрип-монодозы от ООО «ТК «БЕЛАНД». Фармацевтическиетехнологиииупаковка. 2024; 3: 84-85. Dikarev I. The new era of packaging: strip monodoses from LLC TC BELAND. Pharmaceutical technologies and Packaging. 2024; 3:84-85.

Copyright (c) Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.