Current issues of adverse reactions from chemotherapy in cancer patients

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Актуальными вопросами фармакотерапевтического лечения пациентов с онкозаболеваниями являются правильно подобранная комбинация химиотерапевтических средств. Для эффективной терапии крайне сложной и важной задачей является коррекция осложнений, возникающих по ходу лечения, прогнозирование и предупреждение отсроченных лекарственных реакций, так называемых, поздних осложнений данной терапии. Лечение онкологических пациентов имеет высокий процент выживаемости на сегодняшний день, в связи с возможностью применять современные достижения медицины, наличием высокого уровня квалифицированных врачей-онкологов и большого выбора высокоэффективных химиотерапевтических средств. Статистика заболеваемости и смертности меняется из года в год. Возрастает риск заболеваемости, одновременно повышается качество и доступность диагностики на самых ранних ее стадиях. Одним из эффективных методов диагностики является генетический тест, указывающий на наличие мутаций в генах, позволяющий выявлять пациентов, входящий в потенциальную группу риска, прогнозировать высокую вероятность появления злокачественного новообразования, его вид и локализацию. Такие тесты помогают осуществлять своевременную диагностику и ранее лечение пациентов, а также улучшают прогноз терапии, повышают шансы выживаемости, облегчают процесс терапии и улучшают качество жизни пациентов. Методы диагностики, возможность раннего лечения, большой выбор высокоэффективных препаратов для лечения онкологии – это колоссальные достижения современной медицины. В то же время есть ряд сложностей, являющихся весомыми и сохраняющих актуальность в изучении данного вопроса. Речь идет об осложнениях химиотерапии, которые возникают во время терапии и затрудняют процесс лечения и могут провоцировать отсроченные лекарственные реакции с появлением хронических заболеваний. Данные эффекты значительно снижают качество жизни пациентов, как во время лечения, так и после. Кроме того, они могут быть серьезной причиной нарушения комплаентности, несоблюдения пациентами всех требований фармакотерапии, что необходимо для достижения положительного исхода терапии и исключения рисков ухудшения прогноза заболевания. Часто осложнения приводят пациентов к полному отказу от лекарственной терапии, что является угрозой их жизни.

Онкопрепараты входят в число самых токсичных групп препаратов, особенно из ряда цитотоксических и цитостатических.

Рассмотрим наиболее опасные и частые осложнения противоопухолевых лекарственных средств.

Раздел 1

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность [1] в структуре осложнений от лекарственной терапии у онкопациентов, находящихся на лечении или после ее завершения, считается наиболее серьезной. В литературе встречаются такие термины как «Сердечная дисфункция, ассоциированная с химиотерапией рака», «кардиоваскулярная токсичность» [2], «кардиотоксичность химиотерапии» [3, 4], «антрациклин-индуциованная кардиотоксичность» [5], указывающие на симптоматическую и бессимптомную дисфункцию миокарда и являющуюся второй, часто недооцененной по значимости, причиной смерти у онкопациентов. Даже при отсутствии рисков кардиоваскулярных заболеваний в начале химиотерапии, данное осложнение может возникать впервые в ходе лечения, либо появляется через несколько лет после его окончания. Наиболее частыми осложнениями на сердечно-сосудистую систему являются сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, аритмии, дисфункция левого желудочка. Причем отсроченные нежелательные реакции бывают наиболее опасными в связи с бессимптомным течением, поздней диагностикой, как следствие, осложненными формами кардиопаталогий, в том числе инфаркта, острой сердечной недостаточности и внезапной смерти. [4, 6]. Количество смертельных исходов, вследствие отсроченных эффектов на сердце после лечения антрациклинами, составляет 60% через 2 года после завершения полного курса терапии [3].

Следует особо выделить младшую возрастную категорию пациентов, получавшую терапию на фоне онкопатологии и пострадавшую от отсроченных реакций на сердце. Было отмечено, что кардиотоксичность проявлялась у детей после химиотерапии антрациклинами, у которых выявлялись все те же осложнения в молодом возрасте от 20 до 40 лет и прогноз выживания через 10 лет после появления осложнений составлял не более 50% [3].

Механизм повреждающего действия антрациклинов объясняется их групповой принадлежностью, они относятся к цитотоксическим препаратам, способным вызывать апоптоз и фиброз кардиомиоцитов, что провоцирует бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка в начале терапии и является главным пусковым механизмом для развития сердечной недостаточности. Этот вид токсичности классифицируется как I тип – необратимая дисфункция миокарда. Данный риск имеет дозозависимый характер. Важно отметить, что антрациклины способны накапливаться в кардиомиоцитах и в сотни раз превышать тканевые концентрации по сравнению с таковыми в плазме крови. Известно, что антрациклины обладают высоким аффинитетом к железу и способны вытеснять ионы железа из ферритина, и связывать его, образовывая комплексные соединения, оказывая непрямое повреждающее действие на миокард [5, 7]. Продукты взаимодействия с железом провоцируют оксидативный стресс, таким образом, вызывают дисфункцию коронарных сосудов, ослабляют микроциркуляцию кардиомиоцитов, вызывают дисфункцию фибробластов с последующим нарушением репаративной регенерации клеток миокарда [2].

Следует отметить, что у некоторых онкопациентов сердечно-сосудистые патологии выявляются на этапе анамнеза, что может затруднять назначение химиотерапии и ее проведение из-за высокого риска токсических кардиальных осложнений и угрозы жизни пациента. Каждый случай требует индивидуального подхода и в сообществе онкологов частой практикой является коллективное решение относительно планируемой фармакотерапии. Для коррекции рисков внедряются профилактические мероприятия. Многочисленные исследования подтверждают рациональность применения кардиопротективных препаратов при лечении онкозаболеваний [3].

Описаны результаты применения лекарственного препарата дексразоксана, обладающего антиоксидантным эффектом в кардиомиоцитах, предположительный механизм которого заключается в гидролизе препарата, что способствует его связыванию с ионами металлов (с железом) и предупреждает взаимодействие антрациклинов с железом, тем самым предотвращая кардиотоксичность последнего. Однако, представлены данные, что дексразоксан следует назначать в дозах, превышающих в 10 раз антрациклины, в комбинации с ними, для получения желаемого эффекта. Учитывая высокую стоимость препарата и вероятность снижения противоопухолевого эффекта антрациклинов, данная рекомендация может быть актуальной для пациентов с высоким кардиологическим риском, при необходимости проведения высокодозной терапии, в частности при метастазировании [5, 8].

Кроме того, широко применяются стандартные и более доступные схемы поддерживающей терапии для пациентов с кардиологическим анамнезом и повышенным риском, такие как назначение препаратов из групп антигипертензивных и антиангинальных, среди которых препаратами выбора являются: β-адреноблокаторы, αβ-блокаторы, иАПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), ингибиторы ангиотензиновых рецепторов [3].

Описаны исследования применения комбинированного препарата сакубитрил/валсартана у пациентов с кардиотоксичностью, обусловленной антрациклинами, показавшие сравнительно более высокую эффективность по отношению к консервативным методам кардиопротекции эналаприлом, кандесартаном и другими [1]. Сакубитрил является ингибитором неприлизина, фермента, инактивирующего эндогенные вазодилатирующие факторы и повышающий риск летальности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Комбинация сакубитрил/валсартан  целесообразна из-за риска активации передачи сигналов ангиотензина II на рецептор ангиотензин II-1 при использовании только ингибиторов неприлизина. Валсартан, блокируя рецепторы ангиотензина, позволяет корректировать компенсаторные механизмы сакубитрила и обеспечивает кардиопротекцию.

Данные сравнительного анализа пациентов с хронической сердечной недостаточностью в группах, применявших сакубитрил/валсартан (группа 1) и кандесартан (группа 2), показали, что только в первой группе выражено снизилось число пациентов с одышкой (р = 0,022). По показателю желудочковая экстрасистолия результаты группы 1 более выраженные (р = 0,018) по сравнению с группой 2 (р = 0,326). Показатели физической выносливости на основании оценки 6-минутной ходьбы к завершению химиотерапии в группе 1 значительно улучшились (р = 0,041) по сравнению с группой 2 (р = 0,253) – практически не изменились. Важным критерием оценки является качество жизни пациентов, которое выражено повышалось в группе сакубитрил/валсартана (р = 0,024), что нельзя отметить у второй группы, значения которой существенно отличались (р = 0,798) [1].

Данные по переносимости сакубитрил/валсартана положительные, что позволяет рекомендовать данную комбинацию для использования у пациентов, находящихся на химиотерапии.

Результаты этих работ показывают достоверное улучшение состояния пациентов и возможность предупреждения поздних кардиальных осложнений. Важным критерием безопасности является обязательное регулярное обследование пациентов, как во время терапии, так и после полного ее завершения, для ранней диагностики отсроченных реакций и выявления бессимптомной патологии. В ходе терапии онкозаболеваний одной из рекомендаций является регулярное посещение кардиолога и других профильных врачей (гематологов, гастроэнтерологов, стоматологов, неврологов) для коррекции острых и отсроченных реакций.

Перспективным направлением химиотерапии может быть внедрение в практику наномедицины, суть которой в высокоточной и прицельной доставке молекулы лекарственного средства, обеспечивающей высокий уровень терапевтической эффективности химиопрепаратов с минимальными сопутствующими эффектами [6]. Инкапсуляция кардиотоксичных препаратов позволяет снижать их нежелательные реакции на сердце, и повышают их терапевтический потенциал, увеличивая их растворимость, стабильность, время полувыведения, влияя на фармакокинетические и фармакодинамические эффекты. Липосомы открывают потенциально новые возможности в кардиологии, регулируют кинетику высвобождения лекарственных средств и осуществляют персонализированную стратегию снижения кардиотоксичности без потери эффективности [9].

Раздел 2

Гепатотоксичность

Почти все противоопухолевые препараты обладают умеренной и обратимой гепатотоксичностью, которая имеет дозозависимый характер и проявляется повышением печеночных ферментов или билирубина.

Современные схемы терапии позволяют эффективно лечить пациентов с изолированным повреждением печени с меньшим риском опасных осложнений [10].

Несмотря на достижения современной медицины, среди серьезных осложнений можно выделить: острое токсическое повреждение печени и синдром синусоидальной обструкции печени, характеризующийся закупоркой микроскопических вен печени, что может приводить к сильным кровотечениям пищевода (чаще возникают при применении высоких доз препаратов). Перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток проводят миелоабляцию (уничтожение иммунных клеток для предупреждения отторжения донорских клеток) такими препаратами как: бусульфан, мелфалан, циклофосфамид, дакарбазин, цитарабин, фторурацил, карбоплатин и L-аспарагиназу, которые сопряжены с гепатотоксичными рисками, но в меньших дозах хорошо переносятся. 

Были отмечены идиосинкразическое поражение печени из-за иммунологической или метаболической идиосинкразии. Типичное лекарственное холестатическое поражение печени может возникать редко на фоне препаратов: циклофосфамида, азатиоприна, меркаптопурина, мелфалана и темозоломида.

Острое гепатоцеллюлярное повреждение может возникать при применении флутамида, бикалутамида и талидомида.

Стеатогепатит провоцируют L-аспарагиназа, метотрексат и тамоксифен по механизму прямого повреждения гепатоцитов.

Отдельные препараты провоцировали иммуноаллергический гепатит или аутоиммунное гепатитоподобное повреждение. Было отмечено, что моноклональные антитела и ингибиторы протеинкиназы оказывали, в редких случаях, аутоиммунные повреждения печени, патогенез которых не вполне понятен.

Некоторые противоопухолевые препараты могут вызывать реактивацию гепатита В, провоцировать обострение гепатита С или приводить к декомпенсации имеющегося цирроза [11].

Нефротоксичность

Среди противоопухолевых препаратов, обладающих нефротоксичностью, выделяют множество групп, в числе которых наиболее сильные: алкилирующие и антиметаболиты, имеющие почечную элиминацию [12]. Риск нефротоксичности повышается при назначении высоких доз, длительном применении и комбинировании препаратов и наличии сопутствующих факторов. Проявлением такого повреждения могут быть: нарушение почечного кровообращения, повышение чувствительности проксимальных канальцев к ишемии при высоких концентрациях лекарственных средств, свободнорадикальное воздействие метаболитов препаратов и других. Способность некоторых веществ кристаллизоваться в почечных канальцах из-за плохой растворимости или при изменении значений рН мочи провоцирует развитие кристаллической нефропатии, что характерно для метотрексата. В рекомендациях приводятся данные о применении щелочного питья для предупреждения отложения кристаллов.

Острый интерстициальный нефрит могут провоцировать моноклональные антитела, при сочетании повреждающих факторов возрастает риск перехода в хроническую форму.

Некоторые метаболиты могут проявлять нефротоксичность, например, хлорацетальдегид является продуктом превращения ифосфамида при помощи фермента Р450 и оказывает повреждающее действие на канальцы. Метаболит ифосфамида акролеин провоцирует геморрагический цистит. Антидотом является уромитексан, который способен ингибировать продукцию акролеина из ифосфамида и снижать его концентрацию в моче.

Среди тяжелых нефротоксических поражений почек от применения ифосфамида – острый тубулярный некроз, изолированная проксимальная канальцевая дисфункция.

Острый канальцевый некроз, изолированная проксимальная тубулопатия характерны для цисплатина, что связывают с наличием в его структуре молекулы ионов хлора и образованием гидроксильных радикалов, нарушающих микроциркуляцию почек. Одним из важных диагнотических факторов является скорость клубочковой фильтрации (СКФ), при значении СКФ ниже 50 мл/мин применение цисплатина противопоказано.

Препараты платины карбоплатин и оксалиплатин не содержат ионы хлора и обладают значительно менее выраженной нефротоксичностью.

Рекомендациями по профилактике острого почечного осложнения является адекватная водная нагрузка с применением изотонического раствора натрия хлорида за день до введения цисплатина и на протяжении лечения и после применения препарата в течение двух дней без применения диуретиков [12].  

В другом обзоре [13] при применении цисплатина рекомендуется проводить мониторинг суточного диуреза при водной нагрузке. В случае задержки более одного литра жидкости в течение дня рекомендуется вводить осмотический диуретик маннитол до введения цисплатина, СКФ должна быть не менее 125 мл/мин. Дополнительно следует назначить нефропротекторы: тиофосфат и амифостин.

Цисплатинзависимое повреждение почек не имеет специфической терапии, поэтому легче предупредить данный риск, чем лечить его.

Для снижения нефротоксичности используют лейковорин, оказывающий антидотизм в отношении многих лекарственных средств, который усиливает восполнение дефицита фолиевой кислоты. Кроме лейковорина в рекомендациях встречается тимидин, оказывающий нефропротективный эффект.

Среди других нефротоксичных групп препаратов можно отметить антрациклины, противоопухолевые антибиотики, которые могут оказывать повреждение клубочков канальцев из-за поражения митохондрий. Механизм такого повреждения связан со снижением ферментов цитохрома С и оксидаз. Профилактикой данных осложнений является инфузионная терапия изотоническим раствором натрия хлорида. 

К гемолитикоуремическому синдрому может привести митомицин С, в кумулятивной дозе провоцирует почечную и легочную недостаточности, что опасно летальным исходом. Специфической профилактики не существует, рекомендуется наблюдение у нефролога и заместительная почечная терапия. 

Бисфосфонаты провоцируют локальный сегментарный склероз и сегментарный гломерулосклероз, редко острый канальцевый некроз.

Наиболее важными способами нефропротекции являются ранняя диагностика повреждающего действия препаратов. В работе Сергеева Н.С. и др. [14] представлен маркер, позволяющий выявлять повреждение почек на ранних этапах, для коррекции терапии и предупреждения осложнений. К нему относится Kim-1 (kidney injury molecule 1) – это ранний идентификатор, маркер повреждения проксимального отдела нефрона, который увеличивается при остром повреждении почек и при хронической почечной недостаточности. Маркер Kim-1 синтезируется в эпителии почечных канальцев, здесь же депонируется цисплатин, поэтому и повреждения эпителия в начальной стадии может быть выявлено с его помощью. В отличие от других маркеров, таких как: СКФ, протеинурия, повышение концентрации креатинина и мочевины в крови, являющимися консервативными показателями снижения функции почек и проявляющихся при значительном повреждении почек (на 50 % и более), что может быть поздно диагностировано и критично при продолжающейся терапии, Kim-1 можно определять в моче (uKim-1), чтобы выявлять риски цисплатин-индуцированной нефротоксичности на самых ранних этапах и предупреждать нежелательные побочные эффекты.

Раздел 3

Иммунологические реакции и гематотоксичность

Лечение химиотерапевтическими средствами оказывает выраженное влияние на часто обновляемые здоровые клетки, в том числе на костномозговой гемопоэз, снижая продукцию лейкоцитов (нейтропения или гранулоцитопения), эритроцитов (анемия) и тромбоцитов (тромбоцитопения), и способны оказывать миелосупрессию. Гематологическая токсичность занимает лидирующее положение среди осложнений противоопухолевой терапии. 

Нейтропения является наиболее частым и опасным гематологическим осложнением. Нейтропения III-IV степени повышает риск развития сопутствующих инфекций и увеличивает частоту госпитализаций и назначения антибиотиков. Среди симптомов нейтропении выделяют бактериемии, появление лихорадки. У пациентов с опухолями кроветворной системы, получающих химиотерапевтическое лечение развивается фебрильная нейтропения.

Фебрильная нейтропения представляет угрозу жизни пациентов и при отсутствии своевременного и комплексного лечения может приводить к септическому шоку и смертельному исходу [15]. Риск смерти при фебрильной нейтропении повышается при сопутствующих инфекциях, особенно при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почек, печени, диабете и других.

Одним из эффективных средств для лечения нейтропении является гранулоцитарный колониесимулирующий фактор, который включен Руководством Американского общества онкологов (ASCO – American Society of Clinical Oncology) в перечень препаратов для пациентов с солидными опухолями, имеющим риск нейтропении.

Рациональным является включение в схемы терапии онкопациентов иммунотропных препаратов для иммунокоррекции и повышения качества жизни пациентов. К препаратам, разрешенным у онкопациентов, относится азоксимера бромид, который эффективно снижал иммуносупрессию, гепатотоксичность, нефротоксичность, и при длительном применении показал высокий профиль безопасности. Азоксимера бромид оказывает влияние на врожденный и адаптивный иммунитет, воздействует на фагоциты и естественные киллеры, актвизирует образование антител и синтез интерферонов α и γ. Препарат увеличивает бактерицидную активность лейкоцитов, повышает резистентность организма к инфекциям, в том числе грибковым и вирусным, восстанавливает иммунитет при иммунодефицитных состояниях. Ряд исследований подтверждают целесообразность включения препарата в основные схемы терапии для уменьшения нейтропении и снижения инфекционных осложнений, что позволило избежать отмены химиотерапии и снижения дозы препаратов [16].

При раке легкого включение в терапию азоксимера бромида показало существенное уменьшение риска инфекционных осложнений: 7,7% против 15,4%, а риск летальности от данных осложнений был зафиксирован только в контрольной группе, не получавших иммунотропный препарат [16].

В другом исследовании пациентов с локализованным раком легкого было достоверно снижено число гнойно-септических осложнений и снижало срок госпитализации. 

В исследовании гепатопротекторных свойств азоксимера бромида на группе пациентов с раком молочной железы было обнаружено мембранстабилизирующее действие и снижение уровня печеночных трансаминаз по сравнению с группой стандартной терапии [16].

В детской практике с врожденной формой гистоцитоза применение азоксимера бромида приводило к повышению фагоцитарной активности и гуморального иммунитета.

В комплексной терапии хронического лейколейкоза на фоне обострения хронического бронхита с яркой симптоматикой в виде кашля, лихорадки, слабости, была достоверно более короткой в группе, принимавшей азоксимера бромида, что сократило срок госпитализации на 7 дней [16].

 

Раздел 4

 

Неврологические осложнения

К числу неврологических осложнений, согласно статистическим данным относятся около 30 % неблагоприятных реакций организма, среди них как прямые нейротоксические эффекты, так и непрямые, возникшие вследствие метаболических изменений, возникающих на фоне химиотерапии и оказывающих длительные повреждающее воздействие на центральную нервную систему (ЦНС) [17, 18].

Нейротоксичность проявляется по-разному и можно выделить более частые ее проявления. К ним относятся ототоксичность, нейромышечная блокада, висцеральная нейропатия, энцефолапатия, судороги и бессудорожные припадки. Проявление ототоксичности и периферической нейропатии характерно для цисплатина, механизмом такого эффекта является повреждения нейронов крупного калибра, спинальные ганглии, симптомами которых являются потеря чувствительности конечностей и парестезии. В дальнейшем эти осложнения могут усугубляться и перемещаться на проксимальные отделы верхних и нижних конечностей, что проявляется сенсорной аксонопатией. Биопсия показывает демиенилизацию нервных волокон, а у отдельных пациентов выявляются антинейрональные антитела. Высокие дозы циасплатина могут вызывать цисплатин-индуцированную нейропатию из-за повышенной чувствительности к препарату [19, 20, 21].

Ототоксичность может проявляться как потерей слуха, так и появлением шума в ушах из-за потери чувствительности рецепторов слухового анализатора улитки и встречается у 88% пациентов. Кроме того, часто возникает головокружение и атаксия [22, 23].

Одним из серьезных поражений ЦНС на фоне цисплатина можно представить энцефалопатию, проявляющуюся судорогами и локальными неврологическими симптомами, например корковая слепота. Следует отметить и метаболическую энцефалопатию, вследствие водной интоксикации.  

Инсульт возникает из-за сосудистой токсичности. Было отмечено нарушение вкуса, когнитивные нарушения и миастения. Из более редких осложнений были описаны глазная токсичность, неврит зрительного нерва, ретинопатия, нарушение цветовосприятия [18].

Наиболее опасным проявлением нейротоксичности у метотрексата является асептический менингит при интратекальном введении. Симптоматикой этого осложнения являются головная боль, тошнота, рвота, вялость, повышение температуры. Профилактикой данного осложнения является применение пероральных глюкокортикоидов или введение гидрокортизона. К отсроченным осложнениям относятся диссеминированная некротизирующая лейкоэнцефалопатия после нескольких месяцев высокодозной интратекальной терапии с радиотерапией. Лейкоэнцефалопатия является проявлением очагового неврологического дефицита, проявлением которого были нарушения визуализации. Когнитивные нарушения могут проявляться на протяжении многих лет после лечения и прогрессировать до тяжелой деменции [22].

Проявлением лейкоэнцефалопатии является нарушение метаболизма, обратимая церебральная дисфункция с сопровождающимся отеком. Срочной мерой помощи может быть проведение дренажа цереброспинальной жидкости, введение лейковорина в высоких дозах и проведение щелочного диуреза. Было отмечено необратимое повреждение мозжечка метотрексатом, вводимым интратекально. В дозе более 500 мг метотрексат может провоцировать энцефалопатию миелопатию и летальный исход [20].

В некоторых исследованиях нейротоксичность метотрексата объясняют генетическим полиморфизмом метаболизма метионина, участвующем в миенилизации.

Поперечная миелопатия, боль в ноге или спине, потеря чувствительности и нарушение функции анального сфинктера более редкие осложнения метотрексата. Отмечались головная боль, головокружение, когнитивные нарушения и дисфория.

Фактором риска нейротоксичности может служить почечная недостаточность и пожилой возраст. Также были описаны обратимые эффекты: дизартрия, астения, изменение походки. В более высоких дозах метотрексат провоцировал, «инсультоподобный» синдром, сонливость, спутанность сознания и судороги, механизм которого связывают с нарушением обмена глюкозы в головном мозге [17, 21].

Пеметрексед вызывал сенсорную нейропатию, которую рекомендуется предупреждать приемом цианокобаломина (В12) и фолиевой кислоты [17].

При применении оксалиплатина отмечалась преходящая нейропатия, которая проявлялась повышенной чувствительностью к холоду, неприятными ощущениями в горле и судорогами [24]. Сенсорная нейропатия возникала у более чем 50% пациентов, что требует временной отмены препарата с последующим введением в более низких дозах. В 2020 году Американское общество онкологии в руководстве по клинической практике включила рекомендацию по применению селективного антидепрессанта дулоксетина в терапии нейропатии [25].

Паклитаксел провоцировал периферическую нейропатию, проявляется потеря рефлексов и парестизии рук. Иногда отмечался болевой синдром в области бедер и туловища. Были отмечены проявления вегетативной  и моторной нейропатии, проявлявшейся онемением мимических мышц. Иногда отмечались нейропатии зрительного нерва, параличи, судороги, фантомные боли и транзиторные энцефалопатии.

При применении доцетаксела у пациентов встречались моторные и сенсорные невропатии и синдром Лермитта. При применении высоких доз возникали энцефалопатии и летальный исход. В сочетании с цисплатином нейротоксичность усиливается.

Винкристин и винорелбин вызывали аксональную нейропатию, возникающую из-за разрушения микротрубочек, что нарушало аксональный транспорт. Отмечено проявление сенсорных и моторных нейропатий. Проявление парестезий и судорог. Вегетативная нейропатия приводит к боли в животе, атонии мочевого пузыря и запорам (рекомендуется назначать слабительные средства). Характерно появление краниальной нейропатии с поражением глазодвигательного нерва, появлением птоза и паралича мышц глаза, поражение сетчатки и ночной слепоты. Были отмечены случаи гиперсекреции антидиуретического гормона и гипонатриемии, спутанности сознания и судороги. Наблюдались энцефалопатия и сидром Паркинсона.

Лечение нейропатии на фоне винкристина проводят глютамином [17, 25].

Аспарагиназа вызывала тромбоз сагиттального синуса и инсульт, также отмечались судороги, повышение внутричерепного давления и головные боли.

Цитозин-арабинозид могут вызывать острый мозжечковый синдром и судороги, особенно у пациентов старше 40 лет с нарушениями функции печени и почек. Реже цитозин-арабинозид могут вызывать асептический менингит, для профилактики данного осложнения рекомендуют применять глюкокортикоиды [26].

Эрибулин вызывал периферическую нейропатию.

При лечении 5-фторурацилом возникал мозжечковый синдром. Иногда отмечались энцефалопатии, экстрапирамидные расстройства и судороги.

Нитрозомочевина приводила к энцефаломиелопатии и судорогам, отмечались офтальмотоксичность, боль в глазах, ретинопатии и слепота, спутанность сознания и судороги.

Прокарбазин вызывал энцефалопатию и нейропатию, иногда ступор и психоз. Прокарбазин способен потенцировать эффекты центральных препаратов с угнетающим типом действия.

Талидомид оказывал сенсорную периферическую нейропатию в 75% случаях, а также сонливость, которая проходит спустя несколько недель применения [17].

Таким образом, множественные неврологические осложнения химиотерапевтических препаратов требуют внимательного наблюдения и своевременной коррекции. 

Раздел 5

 

Легочные осложнения

Легочные осложнения составляют около 10% осложнений, как во время терапии, так и после ее завершения, они проявляются респираторными симптомами, которые могут проявляться кашлем, одышкой и гипоксией.

К возможным осложнениям со стороны легких относятся: гиперчувствительный пневмонит, пневмонии, легочное кровоизлияние, плевральный выпот, отек легких, васкулит, бронхиолит, саркоидоподобный гранулематоз и лимфаденопатия, тромбоэмболия легочной артерии, пневмоторакс. [27].

Рецидивированный пневмонит может возникать после окончания терапии глюкокортикоидами при отсутствии повторного назначения иммунотерапии и относится к иммуноопосредованным осложнениям и является следствием аутоиммунного процесса[28].

Легочные инфекции являются следствием иммуносупрессии и проявляются повышенным риском бактериальной, вирусной и грибковой инфекций [28]. Кроме того, встречаются сочетания инфекций, что сильно снижает качество жизни пациентов и подтверждает необходимость своевременной иммунокоррекции [29, 30, 31].

 

Раздел 6

 

Оральный мукозит

Одним из наиболее опасных и частых осложнений химиотерапии является оральный мукозит, который может возникать на фоне применения цитостатиков, механизмом которых является нарушение синтеза нуклеиновых кислот и торможение роста быстро делящихся клеток, к которым относятся клетки эпителия слизистой оболочки полости рта.

Оральный мукозит, как осложнение химиотерапии, согласно данным исследований [32] имеет линейный характер и зависит от дозы. Коррекция дозы большинства цитостатиков позволяет снижать риски данных осложнений. При этом для достижения необходимого химиотерапевтического эффекта требуется введение высоких доз цитостатиков. Известно, что терапия часто проводится применением нескольких препаратов, поэтому риски могут проявляться как от самой терапии, так и от ее прекращения или снижения терапевтической дозы для коррекции осложнений. Наиболее часто провоцируют оральный мукозид 5-фторурацил, мелфалан, цисплатин вместе с доцетакселом и комбинация паклитаксел с кабоплатином.

Оральный мукозит характеризуется поражением слизистой оболочки рта, которая имеет четыре степени тяжести. Первая степень проявляется покраснением и повышенной чувствительностью, вторая степень – появление язв и эритемы, возможен прием пищи, незначительное нарушение дыхания, третья степень симптоматически схожа со второй, но более выражены язвы, усиленная кровоточивость при касании, глотание затруднено, дыхание ухудшено. Четвертую степень характеризуют многочисленные язвы, некроз тканей слизистой, кровотечения, прием пищи осуществляется через зонд и парентерально, и проведение интубации для предупреждения аспирации. При развитии третьей и четвертой степени мукозида требуется прекращение терапии из-за риска смерти пациента от химиотерапии. В настоящее время серьезное внимание уделяется своевременной диагностике данного риска и мерам профилактики, качественной гигиене полости рта и своевременного посещения стоматолога, тщательной оценке изменения репаративной регенерации эпителия слизистой ротовой полости [33, 34].

Кроме орального мукозида на фоне химиотерапии часто встречаются изменение нормофлоры слизистой и возникают кандидозы, герпетические стоматологические осложнения, гингивиты, стоматиты, что также значительно снижает качество жизни, влияет на вкусовое восприятие и, как следствие, отказ от еды.

Наиболее опасным состоянием при появлении орального мукозита является развитие системной нейтропении, что может распространить местную инфекцию в системную [35, 36].

 

Раздел 7

Механизмы адаптации опухолевых клеток к химиотерапии

К числу нежелательных реакций на химиотерапию можно отнести адаптацию опухолевых клеток к препаратам и, как результат, потерю их эффективности. Поиски лекарственных средств, при измененном метаболизме клеток, актуальны. Альтернативные методы терапии при некоторых формах адаптации (возникновении устойчивости и нечувствительности к применяемым средствам) основаны на их особом механизме.

В настоящее время ведутся поиски эффективных средств, среди которых можно выделить новый перспективный противораковый препарат – элескомол, который, по имеющимся данным, провоцирует купроптоз [37].

Купроптоз – это одна из форм управляемой запрограммированной гибели клеток с участием меди. Было отмечено, что избыток меди запускает процесс самоуничтожения клеток, вследствие нарушения различных химических реакций или структур клетки, например, повреждение ДНК клеток, их митохондрий и прочее. В этом процессе важную роль играет наличие молекул-переносчиков меди в клетке и оказалось, что разрушению в большей степени подвергаются клетки с большим количеством митохондрий, обеспечивающих аэробный гликолиз в качестве источника энергии. В митохондриях медь связывает белки, формируя токсичные соединения для клетки, и связывает ионы железа и серы, препятствуют важным ферментативным процессам – ингибируются компоненты цикла трикарбоновых кислот, что провоцирует гибель клеток. Этот механизм рассматривается как перспективный для лечения определенных видов рака, которые склонны получать энергию в митохондриях путем клеточного дыхания [37, 38]. Чем выше зависимость раковых клеток к митохондриальному метаболизму, тем выше их чувствительность к препарату. Некоторые исследования подтвердили безопасность элескомола и его избирательную цитотоксичность на раковые клетки, что является ценным критерием, повышающим к нему интерес [37].

Для некоторых видов рака характерен спонтанный метаболизм, вследствие генетических мутаций. Митохондриальный метаболизм повышается у таких видов рака как меланома, рак молочной железы, лимфома Ходжкина, клетки гепатоцеллюлярной карциномы. Высокодифференцированный серозный рак яичников и диффузная крупноклеточная В-лимфома проявляют метаболическую гетерогенность. В то же время раковые стволовые клетки из солидных опухолей, таких как аденокарцинома поджелудочной железы, глиобластома, рак яичников, холангиокарцинома, стволовые клетки острого миелоидного лейкоза проявляют сильную зависимость от митохондриального метаболизма.

Серия исследований выявила, что формирование резистентности к цисплатину у пациентов с меланомой сопровождается активацией митохондриального метаболизма [38]. Сообщалось, что развитие резистентности к цисплатину в клетках рака легких связано с перепрограммированием метаболизма гликолиза в митохондриальный [39]. Такой же механизм устойчивости был обнаружен к другим препаратам (вемурафенибу, 5-фторурацилу, эрлотинибу и другим) при других видах злокачественных опухолей [40].

Таким образом, элескомол является перспективным в случае появления резистентности опухолевых клеток на фоне химиотерапии, и развитие митохондриального пути метаболизма, как альтернативы для формирования устойчивости, является отличной мишенью для элескомола. Снижение чувствительности к препаратам является довольно частой и серьезной проблемой при применении химиотерапии, которая может замедлить процесс терапии, снизить ее эффективность, влиять на прогноз лечения, способствовать прогрессированию заболевания [41]. Актуальными вопросами химиотерапии являются не только риски опасных осложнений, но и формирование резистентности опухолевых клеток, что также может осложнять терапию и маскировать важные диагностические критерии. Крайне ценным является устранение резистентности и поиск более эффективных высокоизбирательных лекарственных веществ с максимальным прицелом на патологические клетки и их структуры [42].

 

Раздел 8

Влияние микробиоты на эффективность и безопасность противоопухолевой химиотерапии

В последнее десятилетие появилось множество доказательств роли микробиоты кишечника в регуляции эффективности и безопасности противоопухолевой терапии, посредством механизмов иммуномодуляции и ферментативной инактивации [43].

Был проведен анализ взаимодействия между микроорганизмами кишечника, лекарственной противоопухолевой терапией (включающей цитотоксическую и таргетную) и физиологическим ответом пациента. Иммуномудулирующая функция микробиоты способствовала повышению эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек. Имеются данные об использовании трансплантации фекальной микробиоты и применении пробиотиков, для целей оптимизации и внедрения данной методики в противоопухолевую прецизионную терапию [43].

Микробиота имеет большое значение в регуляции множества физиологических и патофизиологических реакций организма, включая канцерогенез. Такие патогенные микробы как Helico bacter pylory, Fusobacterium nucleatum, энтеротоксигенные Bacteroides fragilis Peptostreptococcus anaerobius, как сообщалось, усиливают развитие и прогрессирование рака посредством токсинов и активации проканцерогенных сигнальных путей [44]. С другой стороны, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus gallinarum и Lactobacillus reuteri оказывают подавляющую функцию в канцерогенезе, продуцируя противораковые метаболиты [45]. Кроме того, все больше данных свидетельствуют о том, что микробиота моделирует реакцию на лекарственные препараты: эффективность, токсичность и метаболизм противоопухолевых средств.

В настоящее время появилось новое направление медицины, изучающее влияние микробиоты на фармакокинетические и фармакодинамические эффекты лекарственных средств на пациента с учетом индивидуального подхода, называемое фармакомикробиомика, знания которой могут повышать эффективность проводимой терапии.

 

Заключение

Накопленный опыт проведения химиотерапии дает возможность прогнозировать наиболее опасные риски, возникающие как по ходу терапии, от хронических заболеваний, снижающих качество жизни, так и после ее завершения, включая отсроченные эффекты, приводящие к летальному исходу из-за скрытых опасных осложнений. Правильно подобранная и своевременная профилактика осложнений, всесторонняя диагностика маркеров патологических изменений со стороны жизненно-важных органов, коррекция терапии и прочее – это основополагающие принципы эффективной терапии. Основными рекомендациями являются регулярное посещение профильных врачей смежных областей и соблюдение комплаентности со стороны пациентов. Лечение онкопациентов не завершается их выпиской. Наблюдение за пациентами, окончившим терапию с положительным исходом, требуется на протяжении всей жизни.

About the authors

Liliya Levonovna Shamal

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Kuban State Medical University»

Author for correspondence.
Email: levonna@list.ru
ORCID iD: 0009-0008-7694-1532
SPIN-code: 5074-9529

Candidate of Pharmaceutical Sciences, 
Associate Professor of the Department of Pharmacology

Russian Federation, 350063, Krasnodar, Krasnodar region, st. Mitrofana Sedina, 4

Roman Alexeevich Murashko

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Kuban State Medical University»;

State Budgetary Healthcare Institution «Clinical Oncology Dispensary №1» of the Ministry of Health of Krasnodar Krai.

Email: murashko973@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8873-8461
SPIN-code: 8484-2695

Doctor of Medical Sciences, 
Associate Professor of the Department of Oncology 
with a course in thoracic surgery;

chief physician

 

Russian Federation, 350063, Krasnodar, Krasnodar region, st. Mitrofana Sedina, 4; 350040, Krasnodar region, Krasnodar, st. Dimitrova, 146

Naira Nicolaevna Markarova

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Kuban State Medical University»;

LLC «Ekaterininskaya Clinic»

Email: maddinea0@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-6014-8004

Assistant of the Department of Pharmacology;



obstetrician-gynecologist of ultrasound diagnostics

Russian Federation, 350063, Krasnodar, Krasnodar region, st. Mitrofana Sedina, 4; 350022, Krasnodar, st. named after Hero Yatskov I.V., 2/2

Gleb Vladimirovich Simavonyan

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Kuban State Medical University»

Email: simavonyan.gleb345@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-9511-0370
SPIN-code: 2835-7636

4th year student of the Faculty of Medicine

Russian Federation, 350063, Krasnodar, Krasnodar region, st. Mitrofana Sedina, 4;

Pavel Alexandrovich Galenko-Yaroshevsky

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Kuban State Medical University

Email: galenko.yarochevsky@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3190-1437
SPIN-code: 1575-6129

Doctor of Medical Sciences, 
Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences,
Head of the Department of Pharmacology

Russian Federation, 350063, Krasnodar, Krasnodar region, st. Mitrofana Sedina, 4

References