Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Стресс представляет собой адаптивную реакцию организма на воздействие неблагоприятных факторов внешней среды. Кратковременные стрессовые воздействия, как правило, не приводят к значительным изменениям в физиологии репродуктивной системы, тогда как длительный или повторяющийся стресс способен вызывать нарушения половой функции [1]. Согласно данным литературы, именно созревание нейронов, продуцирующих кисспептины, может являться ключевым фактором запуска полового созревания [2].

Экспрессия рецепторов кисспептина наблюдается во множестве структур центральной нервной системы, включая зубчатую извилину гиппокампа, амигдалу, хвостатое ядро, поясную извилину, бледный шар, медиальную лобную извилину, прилежащее ядро, парагиппокампальную извилину, скорлупу, полосатое тело, чёрную субстанцию, верхнюю лобную извилину и таламус. Эти структуры составляют ключевые звенья лимбической и паралимбической систем мозга, обеспечивая регуляцию настроения, поведения и эмоциональных реакций [3].

Кортикостероиды представляют собой стероидные гормоны, обеспечивающие физиологические реакции организма на острый и хронический стресс. Первичным медиатором стресса на уровне мозга является кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), выделение которого стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза и последующую секрецию кортикостероидов из коры надпочечников. У крыс основным кортикостероидом является кортикостерон, поскольку у грызунов отсутствует фермент 17-альфа-гидроксилаза [4]. На уровне центральной нервной системы КРГ и кортикостерон способны снижать секрецию гонадотропинов клетками аденогипофиза, тем самым угнетая репродуктивную функцию [5].

Ряд исследований указывает на связь между наличием глюкокортикоидных рецепторов в кисспептин-содержащих нейронах и угнетением половой функции при стрессе. В одной из работ сравнивали мышей дикого типа и животных с нокаутом гена глюкокортикоидного рецептора, экспрессируемого в кисспептиновых нейронах [4]. У мышей дикого типа хронический стресс приводил к снижению уровней ФСГ и ЛГ при сохранении уровня эстрогенов, тогда как у нокаутных животных уровни гонадотропинов оставались стабильными [6]. В то же время имеются работы, не подтверждающие чёткую связь между глюкокортикоидами и изменением уровней половых гормонов, что предполагает существование дополнительных, независимых механизмов взаимодействия [7, 8].

Длительное стрессовое воздействие приводит не только к эндокринным нарушениям, но и к изменению поведения, включая развитие тревожности, реакций страха и депрессивных компонентов [8]. Влияние кисспептина на эти поведенческие компоненты до конца не изучено. Согласно данным литературы, введение кисспептина может оказывать как анксиолитический [9–11], так и анксиогенный эффект [12, 13].

Репродуктивное поведение представляет собой комплекс адаптивных стратегий, направленных на реализацию полового инстинкта: выбор партнёра, ухаживание, копуляция и забота о потомстве. Кисспептины участвуют в регуляции всех звеньев этого поведения [14]. Установлено, что у крыс тестостерон ингибирует гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную (ГГН) реакцию на стресс, в то время как эстрогены, напротив, её усиливают [15]. Таким образом, соотношение половых стероидов способно определять характер стресс-реакции.

Кисспептин — нейропептид, состоящий из 145 аминокислот, который метаболизируется до более коротких биологически активных форм: кисспептины-10, -13, -14 и -54. Кисспептины экспрессируются как в гипоталамусе — преимущественно в ядрах APVP и ARC, — так и во внегипоталамических структурах, включая медиальную амигдалу, гиппокамп (особенно зубчатую извилину), ядра ложа терминальной полоски, таламус, лобную кору и средний мозг [16–18]. Через стимуляцию секреции ГнРГ и активацию гипофизарной продукции ЛГ и ФСГ кисспептины опосредованно влияют на стероидогенез и гаметогенез [17, 18].

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) представляет собой хроническое психическое состояние, возникающее вследствие травматического воздействия. Оно характеризуется нарушениями эмоциональной регуляции, гиперактивацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и дисфункцией лимбических структур, таких как гиппокамп, амигдала и гипоталамус. Амигдала играет центральную роль в формировании и хранении эмоциональных воспоминаний, включая страх, и её гиперактивность, в сочетании с ослаблением тормозного контроля со стороны префронтальной коры, лежит в основе повышенной чувствительности к стрессогенным стимулам [19].

Нарушения в работе гипоталамуса, ответственного за интеграцию эндокринных и поведенческих стресс-реакций, способствуют формированию тревожных и гипервозбудимых состояний при ПТСР. В этом контексте особый интерес представляет роль кисспептина как потенциального модулятора нейроэндокринных ответов на стресс. Имеются данные о его влиянии на ключевые стресс-ассоциированные системы, включая гонадолиберин, КРГ и окситоцин [9–11], что позволяет предположить участие кисспептина в регуляции постстрессовых состояний и рассматривать его в качестве перспективной мишени для терапии нарушений репродуктивной системы при ПТСР.

 

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выбор животных. В работе были использованы 42 самца крыс линии Wistar в репродуктивном возрасте (90–100 дней), с массой 220–230 г., полученные из питомника исследовательских животных «Рапполово» (Ленинградская область). В каждой клетке содержалось по 6 самцов. Животные содержались в соответствии с международными рекомендациями по содержанию лабораторных животных.

Животные были разделены на 7 групп. Первую группу составил интактный контроль. Вторая группа включала самцов, подвергшихся рестрикционному стрессу без введения препарата. Третья группа состояла из самцов, получавших препарат интраназально, а четвертая группа — из самцов, получавших препарат внутрибрюшинно после рестрикционного стресса. Аналогичное разделение было проведено и для самцов, подвергшихся витальному стрессу.

Все экспериментальные процедуры проводились в одно и то же время суток – с 9:00 до 12:00, чтобы минимизировать влияние циркадных колебаний гормонов.

Методики стресса. В качестве моделей развития ПТСР мы использовали два эмоциональных стресса – рестрикционный и витальный. Рестрикционный стресс, связанный с ограничением движения, вызывает выраженные нарушения нейроэндокринной регуляции, длительные изменения в экспрессии стресс-ассоциированных генов и дисфункцию гипоталамо-гипофизарной оси. Витальный стресс, связанный с воздействием на животных угрозы жизни, моделирует экстремальные стрессовые ситуации, провоцирующие стойкие изменения поведения, включая нарушения страха, тревожности и когнитивных функций. В сочетании, эти модели позволяют изучить патофизиологические механизмы стойких стресс-индуцированных нарушений в ходе формирования ПТСР.

Рестрикционный стресс был выполнен в соответствии с методикой, согласно которой животные помещались в индивидуальные пластиковые пеналы размером 20×7×7 см, которые ограничивали их двигательную активность, но позволяли свободное дыхание. Для создания условий хронического стресса, исследуемые животные регулярно на протяжении 5 дней подвергались рестрикционному стрессу. После каждого сеанса животные возвращались в стандартные условия содержания, где им предоставлялся доступ к воде и пище. Через 10 дней после рестрикционного стресса животным интраназально и внутрибрюшинно вводили кисспептин-10 в течение 5 дней. В последний день введения кисспептина-10 самцов декапитировали и выделяли структуры мозга для определения исследуемых нейропептидов и их рецепторов методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Витальный стресс моделировался кратковременным контактом крыс с тигровым питоном (Python molurus) в соответствии с методикой [20]. Животные помещались к тигровому питону для создания психотравмы. Самцы крыс подвергались психотравме однократно. Через 10 дней после рестрикционного стресса животным интраназально и внутрибрюшинно вводили кисспептин-10 в течение 5 дней. Через 30 минут после последнего введения животных декапитировали и производили забор мозга.

Методика анализа уровня нейропептидов и их рецепторов в мозге.

Гомогенизацию мозговых образцов осуществляли с помощью вибрационной криомельницы Cryomil (Retsch, Германия) при температуре –198 °C с подачей жидкого азота. Полученные образцы суспендировали в 500 мкл фосфатно-солевого буфера (PBS, рН 7,4 ± 0,1), приготовленного из таблеток производителя Helicon (Россия), согласно инструкции.

Концентрации эндогенного кисспептина (кисспептина-54), рецептора кисспептина, андрогенового рецептора и гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в структурах мозга определяли с помощью твердофазного конкурентного иммуноферментного анализа, используя следующие наборы: «ELISA Kit for Kisspeptin 1 (KISS1)», «ELISA Kit for Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)», «ELISA Kit for Kisspeptin Receptor (KISS1R)», «ELISA Kit for Androgen Receptor (AR)» (все производства Cloud-Clone Corp., США) — в строгом соответствии с инструкциями производителя. Концентрация исследуемых веществ нормировалась на миллиграмм общего белка, определённого по методу Брэдфорда с использованием набора Protein Assay Kit (Bio-Rad, США). Оптическую плотность измеряли на фотометре Synergy 2 (BioTek, США).

Фармакологические вещества. В качестве исследуемого препарата использовали кисспептин-10 (НИИ ОЧБ, Россия). Кисспептин-10 вводили интраназально в дозе 20 мкг в 20 мкл раствора, по 10 мкл в каждую ноздрю) и внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг в объеме 0,5 мл. Дозы были выбраны соответствии с предыдущими работами, продемонстрировавшими эффективность данных доз в условиях острого стресса и нарушений полового поведения у самцов крыс [20, 21, 22]. Эти дозировки применялись в ранее опубликованных исследованиях, включая модели посттравматического стрессового расстройства, и обеспечивали достоверное снижение проявлений половой дисфункции без признаков токсичности или побочных эффектов [20, 21].

Статистическая обработка. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения GraphPadPrism 9. Все количественные данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (M ± SEM). Перед проведением межгрупповых сравнений данные проверялись на соответствие нормальному распределению с использованием теста Шапиро–Уилка. В случае нормального распределения для сравнения групп применялся однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с последующим тестом Тьюки для множественных сравнений. Для данных, не соответствующих нормальному распределению, использовался непараметрический критерий Крускала–Уоллиса с пост-хок тестом Данна.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В ходе исследования уровней ГнРГ в внутримозговых структурах было выявлено статистически значимое снижение содержания ГнРГ в гипоталамусе как при рестрикционном стрессе (в 2,35 раза, p = 0,0016), так и при витальном стрессе (в 1,62 раза, p < 0,05) по сравнению с интактными животными. Введение кисспептина-10 после рестрикционного стресса приводило к повышению уровня ГнРГ в 2,22 раза при интраназальном введении (p < 0,05) и в 3,5 раза при внутрибрюшинном введении (p < 0,0001) по сравнению с группой рестрикционного стресса. После витального стресса введение кисспептина-10 приводило к повышению уровня ГнРГ в гипоталамусе в 2,10 раза при интраназальном введении (p = 0,0002) и в 2,5 раза при внутрибрюшинном введении (p < 0,0001) по сравнению с группой витального стресса (рисунок 1).

Уровень ГнРГ достигал уровня интактного контроля при интраназальном введении как после рестрикционного, так и после витального стресса и превышал уровни интактного контроля в 1,5 раза после рестрикционного стресса (p = 0,005) и в 1,3 раза после витального стресса (p = 0,003) при внутрибрюшинном введении (рисунок 1).

Рисунок 1. Влияние интраназального и внутрибрюшинного введения кисспептина-10 на уровень ГнРГ в гипоталамусе у животных с ПТСР, индуцированным рестрикционным или витальным стрессами

Примечание: 1-интактный контроль, 2-рестрикционный стресс, 3 -рестрикционный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 4- рестрикционный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней), 5- витальный стресс, 6 - витальный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 7- витальный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней).

*- p< 0,05 относительно группы интактного контроля

# - p<0,05 относительно группы животных с рестрикционным стрессом

$- p<0,0002 относительно группы животных с витальным стрессом

 

При исследовании содержания кисспептина в гипоталамусе самцов крыс было показано достоверное повышение уровня кисспептина только при внутрибрюшинном введении пептида, как при рестрикционном стрессе – в 2,24 раза (p<0,0001) по сравнению с интактным контролем и в 2,76 раз по сравнению с группой рестрикционного стресса. (p<0.0001), так и при витальном стрессе – в 2,08 раз (p=0,002) по сравнению с интактным контролем и в 2,31 раз (p=0,002) по сравнению с группой витального стресса (рисунок 2).

 

 

Рисунок 2. Влияние интраназального и внутрибрюшинного введения кисспептина-10 на уровень эндогенного кисспептина в гипоталамусе у животных с ПТСР, индуцированным рестрикционным или витальным стрессами

Примечание: 1-интактный контроль, 2-рестрикционный стресс, 3 -рестрикционный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 4- рестрикционный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней), 5- витальный стресс, 6 -витальный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 7- витальный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней).

*- p< 0,0003 относительно группы интактного контроля

# - p<0,0001 относительно группы животных с рестрикционным стрессом

$- p<0,002 относительно группы животных с витальным стрессом

 

Содержание рецептора кисспептина в гипоталамусе животных достоверно повышалось только при внутрибрюшинном введении кисспептина-10, как при рестрикционном стрессе – в 3,55 раз (p<0,003) по сравнению с интактным контролем и в 5,73 раз по сравнению с группой рестрикционного стресса (p<0,0001), так и при витальном стрессе – в 3,24 раз (p=0,0002) по сравнению с интактным контролем и в 5,94 раз (p=0,0002) по сравнению с группой витального стресса (рисунок 3).

Рисунок 3. Влияние интраназального и внутрибрюшинного введения кисспептина-10 на уровень кисспептинового рецептора в гипоталамусе у животных с ПТСР, индуцированным рестрикционным или витальным стрессами

 

Примечание: 1-интактный контроль, 2-рестрикционный стресс, 3 -рестрикционный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 4- рестрикционный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней), 5- витальный стресс, 6 -витальный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 7- витальный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней).

*- p< 0,0001 относительно группы интактного контроля

# - p<0,0001 относительно группы животных с рестрикционным стрессом

$- p<0,0001 относительно группы животных с витальным стрессом

 

Содержание кисспептинового рецептора в амигдале значительно увеличивалось при интраназальном введении препарата в 3,67 раза (p=0,0044) и при внутрибрюшинном введении в 4,8 раза (p=0,0002) по сравнению с группой рестрикционного стресса. При витальном стрессе содержание рецептора также значительно возрастало после интраназального введения препарата в 7,1 раза (p<0,04) и при внутрибрюшинном введении в 12 раз (p=0,0004) (рисунок 4).

Рисунок 4. Влияние интраназального и внутрибрюшинного введения кисспептина-10 на уровень кисспептинового рецептора в амигдале у животных с ПТСР, индуцированным рестрикционным или витальным стрессами.

Примечание: 1-интактный контроль, 2-рестрикционный стресс, 3 -рестрикционный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 4- рестрикционный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней), 5- витальный стресс, 6 -витальный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 7- витальный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней).

*- p< 0,004 относительно группы интактного контроля

# - p<0,004 относительно группы животных с рестрикционным стрессом

$- p<0,04 относительно группы животных с витальным стрессом

 

Содержание андрогенового рецептора в гипоталамусе значительно изменялось только при внутрибрюшинном введении кисспептина-10 и характеризовалось увеличением в 38,42 раза по сравнению с интактным контролем (p < 0,0001) и в 144,4 раза по сравнению с группой рестриикционного  стресса (p < 0,0001), а после витального стресса — в 26,85 раза по сравнению с интактным контролем (p < 0,0001) и в 44,42 раза по сравнению с контролем без препарата (p < 0,0001). Интраназальное введение препарата показывало лишь тенденцию к увеличению содержания андрогенового рецептора (рисунок 5).

 

Рисунок 5. Влияние интраназального и внутрибрюшинного введения кисспептина-10 на уровень андрогенового рецептора в гипоталамусе у животных с ПТСР, индуцированным рестрикционным или витальным стрессами.

Примечание: 1-интактный контроль, 2-рестрикционный стресс, 3 -рестрикционный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 4- рестрикционный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней), 5- витальный стресс, 6 -витальный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 7- витальный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней).

*- p< 0,0001 относительно группы интактного контроля

# - p<0,0001 относительно группы животных с рестрикционным стрессом

$- p<0,0001 относительно группы животных с витальным стрессом

 

В амигдале уровень андрогенового рецептора у животных с рестрикционным стрессом после внутрибрюшинного введения препарата значительно увеличивался в 2,12 раза (p=0,0015) по сравнению с группой рестрикционного стресса. У животных, подвергшихся витальному стрессу уровень андрогенового рецептора также значительно возрастал после интраназального введения кисспептина-10 в 2,97 раза (p=0,0260) и при внутрибрюшинном его введении в 3,11 раза (p=0,0177) по сравнению с группой витального стресса (рисунок 6).

 

Рисунок 6. Влияние интраназального и внутрибрюшинного введения кисспептина-10 на уровень андрогенового рецептора в амигдале у животных с ПТСР, индуцированным рестрикционным или витальным стрессами.

 

Примечание: 1-интактный контроль, 2-рестрикционный стресс, 3 -рестрикционный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 4 - рестрикционный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней), 5- витальный стресс, 6 -витальный стресс +кисспептин-10 интраназально (курс введения 5 дней), 7- витальный стресс+кисспептин-10 внутрибрюшинно (курс введения 5 дней).

# - p<0,0015 относительно группы животных с рестрикционным стрессом

$- p<0,0260 относительно группы животных с витальным стрессом

 

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Известно, что хронический стресс вызывает угнетение инстинктивного поведения, которое включает и репродуктивную функцию организма [23, 24]. В наших предыдущих исследованиях было показано, что крысы самцы, подвергшиеся хроническому рестрикционному или витальному стрессам, демонстрирует снижение поискового поведения по отношению к рецептивной самки и подавление у них копулятивной активности. При этом, интраназальное и внутрибрюшинное введение кисспептина-10 нормализовало эти показатели. У крыс самцов снижалось латентное время достижения самки, что можно рассматривать как повышение половой мотивации в аппетентную фазу инстинктивного поведения. На фоне приёма интраназального кисспептина-10 увеличивалось также число садок, что свидетельствует об активации фазы копуляции. Это указывает на возможность фармакологической коррекции кисспептином-10 полового поведение самцов в условиях стрессорного воздействия [21, 22].

При оценке действия препарата на мозг показано, что введение кисспептина-10 оказывает значительное влияние на уровни эндогенного кисспептина, ГнРГ и их рецепторов в гипоталамусе и амигдале, а также на содержание андрогенового рецептора в этих структурах. Данные эффекты регистрировались как при интраназальном, так и при внутрибрюшинном введении кисспептина-10, однако отличались по выраженности, что требует их дифференцированной интерпретации.

В предыдущих работах мы измеряли содержание гормонов в сыворотке крови [23]. Показано, что рестрикционный и витальный стрессы снижали концентрацию половых гормонов (ГнРГ и тестостерона) и повышали уровень кортикостерона. Эти данные подтверждаются результатами твердофазного ИФА, проведённого с использованием валидированных наборов. Кроме того, в исследованиях была показана динамика более сильного снижения уровня половых и гонадотропных гормонов при хроническом рестрикционном стрессе, чем при витальном, что, возможно, обусловлено длительностью и кумулятивным характером ограничивающего воздействия [5, 6, 23].

Полагали, что интраназальное введение кисспептина-10 обеспечит более выраженное повышение уровней эндогенного кисспептина в гипоталамусе по сравнению с внутрибрюшинным введением, поскольку ранее было показано, что интраназальная доставка пептидов позволяет достигать структур мозга минуя гематоэнцефалический барьер [25]. Однако в нашей работе внутрибрюшинное введение кисспептина-10 способствовало более выраженному увеличению уровня эндогенного кисспептина в гипоталамусе. Это может быть связано с вовлечением периферических механизмов, запускающих эндогенную продукцию кисспептина, а также с изменениями проницаемости ГЭБ. Известно, что при стрессе проницаемость ГЭБ может увеличиваться [26], что потенциально может объяснить более эффективное поступление системно введённого пептида в мозг.

В ходе анализа концентраций ГнРГ в гипоталамусе установлено, что кисспептин-10 способствует повышению его уровня выше уровня интактного контроля. При этом интраназальное введение повышало содержание ГнРГ в гипоталамусе, но, как показано в предудущих работах [23], не влияло на концентрацию ГнРГ в плазме крови, что может свидетельствовать о преимущественно центральном действии данного способа введения. Внутрибрюшинное введение, напротив, увеличивало концентрации гормона как в мозге, так и в плазме крови [23], что указывает на комбинированное (центральное и периферическое) влияние. Это подтверждается параллельным увеличением уровней ГнРГ и тестостерона в плазме.

Исследование уровней эндогенного кисспептина и его рецепторов показало их повышение в гипоталамусе и амигдале после введения кисспептина-10, причём внутрибрюшинное введение вызывало более выраженные изменения. Это может свидетельствовать о различиях в механизмах регуляции при разных способах доставки пептида и подтверждает его участие в центральной регуляции репродуктивной функции. Особенно важно, что уровень экспрессии рецепторов кисспептина был более чувствителен в амигдале, что подчеркивает роль этой структуры в стресс-ассоциированной дисрегуляции.

Не менее значимым является обнаруженное повышение уровня андрогеновых рецепторов в гипоталамусе после введения кисспептина-10. Обычно при повышении уровня тестостерона экспрессия его рецепторов снижается в рамках механизма отрицательной обратной связи [27]. Однако в нашей работе наблюдалась противоположная динамика, что может указывать на альтернативные пути регуляции андрогеновых рецепторов. Одним из возможных механизмов является влияние кисспептина на экспрессию андрогеновых рецепторов независимо от концентрации тестостерона. Также следует учитывать, что андрогены могут частично превращаться в эстрогены под действием ароматазы, что приводит к активации эстрогеновых рецепторов и может опосредованно влиять на уровень андрогеновых рецепторов [28]. Возможно, что взаимодействие кисспептина и эстроген-зависимых сигнальных путей играет ключевую роль в регуляции андрогенных рецепторов, однако для подтверждения данной гипотезы требуются дополнительные исследования.

Амигдала играет ключевую роль в регуляции эмоционального состояния и поведенческих реакций, связанных со стрессом, и при этом тесно связана с гипоталамусом. В частности, её медиальная часть участвует в регуляции репродуктивного поведения, влияя на секрецию ГнРГ в гипоталамусе. В амигдале также выявлена экспрессия рецепторов кисспептина, что подтверждает её участие в кисспептин-опосредованных механизмах регуляции. Известно, что стресс может модулировать активность амигдалы, изменяя экспрессию ряда нейропептидов и их рецепторов [19], что делает её важной структурой при исследовании взаимодействия между стрессом и репродуктивной функцией.

Полученные данные свидетельствуют о том, что введение кисспептина-10 оказывает влияние на кисспептиновую систему не только в гипоталамусе, но и в амигдале, что может указывать на её роль в регуляции стресс-ассоциированных изменений репродуктивной оси. Мы полагаем, что снижение экспрессии рецепторов кисспептина в амигдале может рассматриваться как патогенетическое звено в развитии половой дисфункции в условиях хронического стресса. Дисрегуляция активности миндалевидного комплекса и нарушения в системе ГГН-оси являются одними из механизмов развития ПТСР [19]. Выявленные изменения в уровнях кисспептина и его рецепторов в амигдале могут указывать на участие кисспептина в патогенезе ПТСР.

Таким образом, результаты настоящего исследования подтверждают значительное влияние кисспептина-10 на нейроэндокринную регуляцию репродуктивной системы, его участие в патогенезе ПТСР и возможность коррекции данного состояния. Однако выявленные эффекты требуют дальнейшего изучения. Необходимы дополнительные исследования, направленные на уточнение механизмов проникновения кисспептина-10 в мозг, динамики экспрессии его рецепторов и возможного взаимодействия с другими сигнальными системами, участвующими в адаптации к стрессу.

About the authors

Anastasiya P. Perova

Saint-Petersburg State University (SPbU)
FGBNU "IEM"

Author for correspondence.
Email: alpacamr@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-2548-8647
SPIN-code: 1058-0174

Junior researcher at Laboratory of General Pharmacology at the Department of Neuropharmacology named after Anichkov, FGBNU "IEM", St. Petersburg, PhD student of medical faculty of St. Petersburg State University (SPbU)

Russian Federation

Vladanka A. Goltz

Institute of Experimental Medicine

Email: digitalisobscura@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-2716-318X
SPIN-code: 2031-2550

PhD student, junior researcher at Laboratory of General Pharmacology at the Department of Neuropharmacology named after Anichkov , FGBNU "IEM", St. Petersburg.

Russian Federation, Saint Petersburg

Andrei A. Lebedev

Institute of Experimental Medicine

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425
SPIN-code: 4998-5204

Dr. Biol. Sci. (Pharmacology), Head of the Laboratory of General Pharmacology, the Department of Neuropharmacology named after Anichkov Institute of Experimental Medicine, Saint Petersburg, Russia

Russian Federation, Saint Petersburg;

Evgenii R. Bychkov

Institute of Experimental Medicine; Kirov Military Medical Academy

Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-code: 9408-0799

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Head of the Laboratory of Chemistry and Pharmacology of Medicinal Compounds the Department of Neuropharmacology named after Anichkov,  Institute of Experimental Medicine; Saint Petersburg, Russia

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Gleb V. Beznin

Institute of Experimental Medicine

Email: beznin.gv@iemspb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5730-4265
SPIN-code: 7796-1107

Research Associate at the Laboratory of Psychophysiology of Emotions of the I.P. Pavlov Physiological Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey G. Tsikunov

Institute of Experimental Medicine

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7097-1940
SPIN-code: 7771-1940

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor and Head of Laboratory of Psychophysiology of Emotions

Russian Federation, Saint Petersburg

Alekber A. Bayramov

FGBNU "IEM"
Almazov National Medical Research Centre

Email: alekber@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0673-8722
SPIN-code: 9802-9988

Dr. Sci. (Med.), leading researcher of the Almazov National Medical Research Centre and Laboratory of Biochemical Pharmacology,  the Department of Neuropharmacology named after Anichkov, Institute of Experimental Medicine Saint Petersburg, Russia

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine; Kirov Military Medical Academy

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor and Head, the Department of Neuropharmacology named after Anichkov,

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References