Оценка активности антигипоксантов с изотиомочевинной структурой в модели гиперкапнической гипоксии с отключением работы полушарий мозга

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Цель. Исследовать влияние амтизола, 2-аминобензотиазола (2-АБТ) и 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индола (ВМ-606) на устойчивость самцов беспородных мышей к острой гипоксии с гиперкапнией в условиях изолированного функционирования одного из полушарий, а также обеих гемисфер головного мозга.

Методы. Использовали модель острой гипоксии с гиперкапнией («баночная» гипоксия) у мышей одной массы, определяли время жизни всех животных. Временное выключение коры одного из полушарий или обеих гемисфер достигали путем эпидуральной аппликации фильтровальной бумажки, смоченной 25 % раствором хлорида калия, создавая распространяющуюся депрессию по Leao. В качестве фармакологических анализаторов использовали амтизол, 2-аминобензотиазол (2-АБТ) и 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол (ВМ-606) в эквимольных дозах 25, 32,5 и 50 мг/кг соответственно, соединения вводили внутрибрюшинно за 30 мин до гипоксического эпизода.

Результаты. Показано, что в отличие от амтизола 2-АБТ и ВМ-606 увеличивают время жизни опытных животных при отключении любого полушария. Применение препаратов при отключении обеих гемисфер выявило, что амтизол имеет примерно равное действие на мозг и остальной организм, у 2-АБТ антигипоксическая активность на 1/3 связана с мозгом, у ВМ-606 — исключительно с мозгом.

Заключение. Использованная в данной работе экспериментальная модель позволяет достаточно легко оценить действие либо одного препарата или сравнить несколько лекарственных препаратов, их роль в работе полушарий мозга, на какую часть выборки – высокоустойчивых или низкоустойчивых к гипоксии – они оказывают наибольшее воздействие.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Изучение активности антигипоксантов, в том числе их защитного действия на мозг и отдельные его полушария, представляется чрезвычайно интересным и познавательным.

Ранее было исследовано влияние односторонней корковой распространяющейся депрессии на устойчивость самцов беспородных мышей к острой гипоксии с гиперкапнией [9]. Показано, что при активном правом полушарии продолжительность жизни животных была достоверно выше по сравнению с интактными, но не ложнооперированными (контрольными) особями. При активном левом полушарии были обнаружены достоверные различия по сравнению не только с интактными, но и контрольными животными. Таким образом, было выявлено левостороннее доминирование устойчивости мышей к гипоксии с гиперкапнией.

Для поддержания функционирования организма в условиях гипоксии применяют специальные средства — антигипоксанты. Один из лучших отечественных препаратов, защищающих от вредных гипоксических последствий, — амтизол [8]. Амтизол — препарат метаболического типа действия, как и большинство антигипоксантов [3], разработан в Военно-медицинской академии. Дальнейшие изыскания там же новых препаратов антигипоксической направленности привели к получению группы соединений тиазолоиндольного ряда, содержащих в своем строении изотиомочевинную группировку [7] и превосходящих по активности амтизол, например ВМ-606 [6]. Ранее было показано, что 2-аминобензотиазол, содержащий в своей структуре идентичный ВМ-606 и амтизолу фрагмент, также обладает антигипоксической активностью [5], причем превосходящей аналоги. Поэтому для исследования механизмов влияния гиперкапнической гипоксии на мозг мы выбрали 3 препарата моно-, би- и трициклической структуры, имеющие одинаковые фармакофорные фрагменты изотиомочевины в своем строении и обладающие высокой антигипоксической активностью. Структурные формулы соединений приведены на рис. 1.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 476 половозрелых самцах беспородных мышей. Гипоксию с гиперкапнией моделировали в стеклянных банках объемом 200 мл с герметичными крышками [12]. После завинчивания крышки банки переворачивали вверх дном и, чтобы избежать подсоса воздуха, опускали в кювету с водой. Регистрировали продолжительность жизни животных.

В опытах использовали следующие группы животных: интактные — 1-я группа, ложнооперированные (контрольные) — 2-я группа, мыши с выключением левого полушария — 3-я группа, с выключением правого полушария — 4-я группа; далее повторяют тот же набор с добавлением амтизола, 2-аминобензотиазола и ВМ-606. Препараты вводили внутрибрюшинно в эквимольных дозах 25, 32,5 и 50 мг/кг соответственно за 30 мин до гипоксического эпизода. В каждой группе было от 19 до 40 мышей.

Эксперименты выполняли сериями по 16–20 животных. В каждой серии все группы животных были представлены в равной степени. Все опыты выполнены в один и тот же период времени с 13.00 до 15.00, так как имеются указания на суточные колебания устойчивости к гипоксии белых крыс и мышей [1]. Временное выключение коры одного из полушарий или обеих гемисфер достигали путем эпидуральной аппликации фильтровальной бумажки, смоченной 25 % раствором хлорида калия [2, 9]. Для этого за 2 сут до эксперимента у животных под эфирным наркозом над одной или обеих гемисфер в кости черепа высверливали по отверстию диаметром около 1 мм. Аппликацию производили за 15 мин до тестирования. У ложнооперированных мышей, контрольных, проделывали все те же подготовительные операции, но без трепанации черепа и аппликации. Полученные данные подвергали компьютерной обработке с использованием стандартного статпакета GraphPad PRISM.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты экспериментальных исследований приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Влияние односторонней корковой распространяющейся депрессии на продолжительность жизни мышей в условиях гипоксии с гиперкапнией до и после применения препаратов

Опыт

Группа

Неоперированные

животные

Ложнооперированные (контроль)

Активно правое полушарие

Активно левое полушарие

Без препарата

Вся выборка

18,2 ± 0,57

(n = 51)

19,6 ± 0,84

(n = 20)

23,0 ± 1,05ИЛ

(n = 22)

28,2 ± 2,49ИКП

(n = 21)

 

Низкоустойчивые

14,1 ± 0,31

(n = 17)

16,7 ± 0,55ИПЛ

(n = 10)

19,0 ± 0,54ИКЛ

(n = 10)

20,8 ± 0,93ИКП

(n = 10)

 

Высокоустойчивые

22,8 ± 0,71

(n = 17)

22,6 ± 0,83Л

(n = 10)

27,1 ± 1,27Л

(n = 10)

35,7 ± 3,96ИКП

(n = 10)

Плацебо

Вся выборка

22,2 ± 0,55

(n = 55)

23,3 ± 1,47

(n = 20)

27,2 ± 1,58И

(n = 20)

25,6 ± 1,55

(n = 20)

 

Низкоустойчивые

17,7 ± 0,35

(n = 18)

18,1 ± 0,54

(n = 10)

21,7 ± 0,63ИК

(n = 10)

20,8 ± 0,65ИК

(n = 10)

 

Высокоустойчивые

26,8 ± 0,61

(n = 18)

28,5 ± 1,72

(n = 10)

32,8 ± 1,83И

(n = 10)

30,5 ± 2,10

(n = 10)

Амтизол

Вся выборка

27,2 ± 1,15

(n = 24)

25,2 ± 1,78П

(n = 19)

37,9 ± 4,30ИКЛ

(n = 19)

28,3 ± 1,72П

(n = 19)

 

Низкоустойчивые

22,9 ± 0,59

(n = 11)

19,8 ± 0,70ИПЛ

(n = 9)

26,6 ± 1,14ИКЛ

(n = 9)

22,2 ± 0,56КП

(n = 9)

 

Высокоустойчивые

31,6 ± 1,58

(n = 11)

30,8 ± 2,64

(n = 9)

49,7 ± 7,26ИКЛ

(n = 9)

34,8 ± 1,88П

(n = 9)

ВМ-606

Вся выборка

31,7 ± 2,17

(n = 24)

32,2 ± 1,67

(n = 24)

32,7 ± 1,62

(n = 25)

34,6 ± 1,83

(n = 25)

 

Низкоустойчивые

24,2 ± 0,72

(n = 12)

25,9 ± 0,92

(n = 12)

26,3 ± 0,65

(n = 12)

26,9 ± 1,36

(n = 12)

 

Высокоустойчивые

39,2 ± 2,98

(n = 12)

38,4 ± 1,92

(n = 12)

39,2 ± 1,98

(n = 12)

42,2 ± 1,65

(n = 12)

2-АБТ

Вся выборка

48,2 ± 2,52

(n = 23)

41,5 ± 2,97

(n = 25)

47,2 ± 2,94

(n = 25)

51,3 ± 3,73

(n = 25)

 

Низкоустойчивые

38,4 ± 1,35К

(n = 11)

29,5 ± 1,59ИПЛ

(n = 12)

36,4 ± 1,90К

(n = 12)

35,1 ± 1,99К

(n = 12)

 

Высокоустойчивые

57,2 ± 2,75

(n = 12)

54,0 ± 3,19Л

(n = 12)

58,3 ± 3,71

(n = 12)

67,5 ± 3,43К

(n = 12)

Примечание. Данные представлены в минутах. Буквами указаны достоверные различия с p < 0,01 по сравнению: И — с интактными, К — контрольными мышами; П — с животными с активным правым и Л — активным левым полушарием. Жирным шрифтом обозначено доминирующее полушарие.

 

Проведено сравнение влияния препаратов на различные экспериментальные группы животных по отношению к результатам, полученным с интактными группами соответственно (табл. 2).

 

Таблица 2. Влияние препаратов на продолжительность жизни по отношению к интактным животным по всем группам соответственно, %

Группа

Неоперированные животные

Ложнооперированные (контроль)

Активно правое полушарие

Активно левое полушарие

Амтизол

Вся выборка

146,2*

128,1*

164,8*

100,3

Низкоустойчивые

150,3*

120,4*

141,7*

105,1

Высокоустойчивые

143,1*

136,3*

186,1*

97,5

ВМ-606

Вся выборка

169,5*

164,8*

139,6*

128,0*

Низкоустойчивые

154,1*

150,9*

138,0*

140,8*

Высокоустойчивые

178,2*

174,3*

143,4*

120,2*

2-АБТ

Вся выборка

264,8*

211,7*

205,2*

181,9*

Низкоустойчивые

272,3*

176,6*

191,6*

168,8*

Высокоустойчивые

250,9*

238,9*

215,1*

189,1*

* Различия достоверны с p < 0,01.

 

Препараты увеличивают продолжительность жизни мышей при гиперкапнической гипоксии: амтизол в 1,46, ВМ-606 в 1,7, 2-АБТ в 2,65 раза. Ложная операция под воздействием препаратов скрадывает эффект прекондиции, существующий у интактных особей; оперативное вмешательство в разной степени уменьшает воздействие препаратов: ВМ-606 на 3,1 %, амтизола на 10,7 %, 2-АБТ на 20,0 %. Во всех группах исследованных препаратов при ложной операции более восприимчивыми к ее воздействию были высокоустойчивые (ВУ) особи.

Активация правого полушария для амтизола увеличивает силу воздействия на 12,7 %, для ВМ-606 и 2-АБТ уменьшает соответственно на 17,3 и 22,5 %. У всех препаратов при этой операции более восприимчивыми были ВУ-особи.

Активация левого полушария уменьшает силу воздействия для ВМ-606 и 2-АБТ соответственно на 24,5 и 31,3 %. Амтизол не оказал влияния при этой операции, отличий от интактной группы не было. У ВМ-606 более восприимчивыми при данной операции были низкоустойчивые (НУ) особи, а у 2-АБТ — ВУ-особи.

В табл. 3 приведены данные по продолжительности жизни по группам препаратов в отношении к группам плацебо соответственно.

 

Таблица 3. Влияние препаратов на продолжительность жизни опытных животных по отношению к плацебо, %

Группа

Неоперированные животные

Ложнооперированные (контроль)

Активно правое полушарие

Активно левое полушарие

Амтизол

Вся выборка

122,5

108,2

139,3

110,5

Низкоустойчивые

129,4

109,4

122,6

106,7

Высокоустойчивые

117,9

108,1

151,5

114,1

ВМ-606

Вся выборка

142,8

138,2

120,2

135,2

Низкоустойчивые

136,7

143,1

121,2

138,4

Высокоустойчивые

146,2

134,7

119,5

129,3

2-АБТ

Вся выборка

217,1

178,1

173,5

200,4

Низкоустойчивые

216,9

163,0

167,7

168,8

Высокоустойчивые

213,4

189,5

177,7

221,3

 

При сравнении действия групп препаратов с плацебо, который является контролем в наших исследованиях, выявили следующие закономерности. Препараты увеличивают продолжительность жизни мышей при гиперкапнической гипоксии по отношению к плацебо: амтизол в 1,22, ВМ-606 в 1,43, 2-АБТ в 2,17 раза. Во всех группах исследования манипуляций (по общей выборке) приводили к уменьшению действия препаратов, за исключением группы амтизола при активации правого полушария.

Ложная операция во всех исследуемых группах препаратов в разной степени уменьшила их воздействие: у амтизола на 14,3 %, у ВМ-606 на 4,6 %, у 2-АБТ на 39 %. В группах амтизола НУ- и ВУ-мыши отреагировали практически одинаково на операцию, в группе ВМ-606 на манипуляцию более положительно отозвались НУ-мыши, в группе 2-АБТ — ВУ-мыши.

Активация правого полушария в группе амтизола увеличивает продолжительность жизни опытных животных на 16,8 %, причем для ВУ особей это увеличение по отношению к неоперированным составило 33,6 %. В группе ВМ-606 НУ- и ВУ-особи отреагировали на активацию правого полушария практически идентично с потерей активности препарата на 22,6 %. Данная манипуляция в группе 2-АБТ тоже привела к потере активности на 43,6 %, колебания значений между НУ- и ВУ-особями были небольшими и составили 10 %.

Активация левого полушария уменьшает действие амтизола на 12 %, а особенно НУ-особей. Для группы ВМ-606 эта манипуляция понижает активность препарата на 22,6 %, причем ВУ- и НУ-мыши отреагировали на воздействие с небольшим разрывом в 9,1 %. Активация левого полушария в группе 2-АБТ приводит к меньшим потерям, чем активация правого, всего на 16,7 %, однако результаты для НУ- и ВУ-подгрупп разительно отличались, разрыв составил 52,5 %: НУ-особи «просели» относительно средних значений на 31,6 %, а ВУ — превысили уровень практически на 20 %. Препарат 2-АБТ в данном исследовании наивысший результат по антигипоксической защите проявил в группе ВУ-мышей при активации левого полушария.

В табл. 4 представлены данные, в которых мы рассматриваем как изменялась продолжительность жизни в опытных группах животных по каждому препарату по отношению к соответствующей группе неоперированных особей.

 

Таблица 4. Изменение продолжительности жизни мышей в различных экспериментальных группах по препаратам, %

Группа

Неоперированные животные

Ложнооперированные (контроль)

Активно правое полушарие

Активно левое полушарие

Амтизол

Вся выборка

100

92,6

139,3

104,0

Низкоустойчивые

100

86,5

116,2

96,9

Высокоустойчивые

100

97,5

157,3

110,1

ВМ-606

Вся выборка

100

101,6

103,2

109,1

Низкоустойчивые

100

107,0

108,7

111,2

Высокоустойчивые

100

98,0

100,0

107,7

2-АБТ

Вся выборка

100

86,1

97,9

106,4

Низкоустойчивые

100

76,8

94,5

91,4

Высокоустойчивые

100

94,4

101,9

118,0

 

По данным табл. 4 эффект прекондиционирования при ложной операции возник только в группе ВМ-606 у НУ-особей. В группе 2-АБТ ложная операция уменьшает продолжительность жизни на 13,9 %, в группе амтизола на 7,4 %. Активация правого полушария резко увеличивает продолжительность жизни в группе амтизола — на 39,3 %, в группах ВМ-606 и 2-АБТ незначительные колебания — на 3,2 и на 2,1 % соответственно. Активация левого полушария незначительно увеличивает продолжительность жизни во всех исследованных группах: амтизол на 4 %, ВМ-606 на 9,1 %, 2-АБТ на 6,4 %. Оперативные вмешательства в группах амтизола и 2-АБТ нашли положительный отклик у ВУ-особей, тогда как в группе ВМ-606 на препарат больше реагировали НУ-мыши. Причем наибольшее увеличение активности проявил амтизол при активации правого полушария в подгруппе ВУ-особей — превышение продолжительности жизни неоперированных животных на 57,3 %.

Логически вытекающим из изложенного выше было исследование активности изучаемых антигипоксантов при отключении обоих гемисфер. Полученные результаты приведены в табл. 5 и 6.

 

Таблица 5. Влияние односторонней и двусторонней корковой распространяющейся депрессии на продолжительность жизни мышей в условиях гипоксии с гиперкапнией до и после применения препаратов

Неоперированные животные

Ложнооперированные (контроль)

Активно правое полушарие

Активно левое полушарие

Оба полушария инактивированы

Без препарата

18,2 ± 0,57

19,6 ± 0,84Л

23,0 ± 1,05НЛО

28,2 ± 2,49НКП

29,4 ± 2,27НКП

Амтизол

27,2 ± 1,15

25,2 ± 1,78ПО

37,9 ± 4,30НКЛ

28,3 ± 1,72П

35,1 ± 2,12Л

ВМ-606

31,7 ± 2,17

32,2 ± 1,67

32,7 ± 1,62

34,6 ± 1,83

29,3 ± 1,19

2-АБТ

47,3 ± 2,22

40,5 ± 2,50

47,2 ± 2,94

51,3 ± 3,73

43,9 ± 3,23

Примечание. Данные представлены в минутах. Буквами указаны достоверные различия с p < 0,01 по сравнению: Н — с неоперированными, К — контрольными мышами; П — с животными с активным правым и Л — активным левым полушарием. Жирным шрифтом обозначено доминирующее полушарие.


Необходимо обратить внимание на два значения в табл. 6, равные 100 %. То есть амтизол при активном левом полушарии и ВМ-606 при выключении коры обеих гемисфер полностью (!) теряют свое антигипоксическое действие, которое было достаточно выраженным у животных без операции.

 

Таблица 6. Изменение продолжительности жизни мышей (%) в различных экспериментальных условиях под воздействием препаратов по отношению к соответствующей группе животных без препарата

Неоперированные животные

Ложнооперированные (контроль)

Активно правое полушарие

Активно левое полушарие

Оба полушария инактивированы

Амтизол

146,2*

128,1*

164,8*

100,3

119,4

ВМ-606

169,5*

164,8*

139,6*

128,0*

100,0

2-АБТ

257,1*

202,5*

205,2*

181,9*

149,3*

* Различия достоверны с p < 0,01.

 

Сравнение значений в первой (животные с интактным мозгом) и последней (полностью функционально декортицированные особи) колонках позволяет предположить, что:

1) амтизол имеет примерно равное антигипоксическое действие как в мозге, так и в организме (точнее 58 % — мозг, 42 % — остальной организм);

2) антигипоксическая активность 2-АБТ на 2/3 связана с мозгом и только на 1/3 с остальным организмом (69 против 31 %);

3) антигипоксическое действие ВМ-606 связано исключительно с мозгом.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В целом препарат 2-АБТ действовал сильнее амтизола и ВМ-606. Это объясняется частично тем, что, хотя препараты тестировались в эквимольных дозах, ЛД50 у 2-АБТ самое низкое из всех соединений — 112,5 мг/кг и его доза составляет примерно 1/3 ЛД50 (табл. 7).

 

Таблица 7. ЛД50 соединений, рабочие дозы, водорастворимость

Препарат

ЛД50, мг/кг

Рабочая доза

Растворимость в воде

Амтизол

337

0,07 ЛД50

+

ВМ-606

1420

0,035 ЛД50

2-АБТ

112,5

0,289 ЛД50

+

 

Возможно, если использовать 2-АБТ в меньших дозах, то и эффект будет меньше. Однако для сравнения действия однотипных группировок в данной работе рассматривались эквимольные дозы. По литературным данным это соединение обладает гипогликемическим действием [4]. Несомненно, что оно, будучи высокоактивным антигипоксантом, обладает еще рядом фармакологических действий.

Все исследованные препараты имеют гетероциклическую структуру (рис. 1), поэтому, несмотря на различие физико-химических свойств, легко проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг.

 

Рис. 1. Структурные формулы соединений: 1 — амтизол; 2 — 2-аминобензотиазол (препарат 2-АБТ); 3 — 2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-β]индол (препарат ВМ-606)

 

Для 2-АБТ и ВМ-606 наибольшие значения антигипоксической активности характерны при активном левом полушарии, а для амтизола — при активном правом полушарии, поэтому амтизол выгодно применять при инсультных отключениях левых полушарий, а ВМ-606 и 2-АБТ при отключениях любых полушарий, но лучшие результаты получены при отключении правых гемисфер (рис. 2).

 

Рис. 2. Изменение продолжительности жизни мышей в различных экспериментальных условиях при воздействии соединений по отношению к соответствующей группе животных без препарата. НО — неоперированные группы, ЛО — ложнооперированные группы, АПП — группы с активным правым полушарием, АЛП — группы с активным левым полушарием, ОПИ — группы с инактивацией обоих полушарий мозга

 

Ранее было показано аналогичное неравномерное воздействие амтизола на полушария мозга по биохимическим показателям [13], наше исследование полностью подтвердило их результат. Однако предложенная в данной статье методика исследования менее трудоемка и менее затратна.

Для амтизола и 2-АБТ при отключении полушарий наиболее восприимчивыми были ВУ-мыши, для ВМ-606 — НУ, у неоперированных животных — наоборот (табл. 3). Таким образом, препарат ВМ-606 должен лучше помогать ослабленной категории пациентов при инсультах.

На основании проведенных экспериментов можно обосновать выбор оптимального препарата — это ВМ-606. Тиазолоиндольное производное обладает самой большой терапевтической широтой действия, лучше и более равномерно потенцирует работу изолированных полушарий мозга (в противовес амтизолу), поскольку его антигипоксическое действие в этой модели связано исключительно с мозгом (табл. 6).

Препарат 2-АБТ при отключении полушарий (табл. 3) значительно теряет в антигипоксической активности, особенно у НУ-части особей. Если уменьшить рабочую дозу препарата в 4–5 раз, привести в соответствие с другими препаратами по ЛД50, то, вероятнее всего, активность также значительно уменьшится.

Ранее мы провели сравнительные исследования [5] всех трех рассматриваемых препаратов на четырех экспериментальных моделях гипоксии, и в итоге более активным и перспективным был выбран ВМ-606. ВМ-606 отлично работает в моделях гипобарической, гистотоксической и гемической гипоксий, хотя там реализуются другие механизмы действия. Препарат обладает гепатопротекторной и актопротекторной активностью, высоким профилактическим противоэдематозным действием при затравке фосгеном [6]. В работе [11] показано психоседативное, стресс-протективное и потенцирующее снотворный эффект гексенала действие ВМ-606. Это позволяет говорить о влиянии препарата на центральную нервную систему, что вполне коррелирует с результатами, полученными в настоящем исследовании.

Использованная в данной работе экспериментальная модель позволяет достаточно легко оценить действие либо одного препарата, либо сравнить несколько лекарственных препаратов, их роль в работе полушарий мозга, на какую часть выборки — ВУ или НУ — они оказывают наибольшее воздействие. Достаточно универсальное антигипоксическое действие в данной модели оказывают соединение ВМ-606 и амтизол.

×

Об авторах

Вера Васильевна Марышева

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: vvmarysheva@yandex.ru

д-р биол. наук, доцент

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, д. 6

Владимир Владимирович Михеев

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Email: vvmiheev@mail.ru

д-р биол. наук

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, д. 6

Петр Дмитриевич Шабанов

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-код: 8974-7477

д-р мед. наук, профессор

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, д. 6

Список литературы

  1. Алликметс Л.Х., Оттер М.Я., Ээпик Т.Э. Суточные и сезонные колебания резистентности интактных белых мышей и крыс в трех моделях гипоксии / Тез. докл. Всес. конф., посв. 50-летию Института физиологии им. И.С. Бериташвили. Тбилиси: Мецниереба; 1986. С. 18–19.
  2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа; 1991. 400 с.
  3. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Антигипоксанты при черепно-мозговой травме. СПб.: Элби-СПб; 2006. 384 c.
  4. Кочинова О.Ф., Зубкова И.В., Черных В.П., Коноваленко С.Н. Синтез, реакционная способность и биологическая активность производных 2-аминобензтиазола. Харьков: Изд-во НФАУ; 2000. 165 с.
  5. Марышева В.В., Шабанов П.Д. Исследование антигипоксических свойств в гомологическом ряду 2-аминотиазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. Т. 68, № 1. С. 67–70.
  6. Марышева В.В. Разработка и изучение биологической активности новых антигипоксантов в рядах конденсированных индолов. Автореф. дис. … д-ра биол. наук. СПб.: 2006. 51 с.
  7. Марышева В.В. Антигипоксанты аминотиолового ряда // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2007. Т. 5, № 1. С. 17–27.
  8. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / под ред. Л.Д. Лукьянова. М.; 1990. 8 с.
  9. Михеев В.В. Фармакологическая асимметрия мозга. СПб.: Элби-СПб; 2007. 384 с.
  10. Михеев В.В., Марышева В.В., Богомолов Б.Н., Жукова-Уильямс Л.В. Влияние аминотиоловых антигипоксантов на межполушарную асимметрию головного мозга // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2012. Т. 10, № 1. С. 51–53. doi: 10.17816/RCF10151-53
  11. Новиков В.Е., Дикманов В.В., Марышева В.В. Влияние нового производного триазиноиндола на функциональное состояние ЦНС животных в условиях нормоксии и гипоксии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012. Т. 75, № 9. С. 7–10. doi: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-7-10
  12. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологичеких веществ / под ред. В.П. Фисенко. М.: 2000. С. 153–158.
  13. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине // Анестезиология и реаниматология. 1998. № 2. С. 50–55.

© Марышева В.В., Михеев В.В., Шабанов П.Д., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.