The heterogeneity of drug response as the basis of identification of essential tremor subtypes

Full Text

Введение

Среди всех неврологических заболеваний, сопровождающихся расстройством движения, одно из ведущих мест занимает эссенциальный тремор (ЭТ) — прогрессирующее заболевание ЦНС, проявляющееся постурально-кинетическим тремором рук и других частей тела, а в ряде случаев сопровождающееся другими моторными и немоторными проявлениями. Распространенность ЭТ составляет около 4,0 % среди лиц в возрасте 40 лет и увеличивается с возрастом, достигая 21,7 % в возрасте 95 лет и старше [21]. По этиологии выделяют генетическую и спорадическую формы ЭТ. Более половины случаев болезни относится к семейному типу с аутосомно-доминантным типом наследования. Специфические гены, отвечающие за развитие данной патологии, пока не идентифицированы, но уже найдены локусы (на хромосомах 3q13, 2p22 и 6p23), ассоциированные с повышенной вероятностью развития заболевания [11, 17–19]. Пенетрантность ЭТ достаточно высокая — первые признаки заболевания у 89 % пациентов из группы риска проявляются до 65 лет [19, 27]. Причины возникновения спорадической формы остаются до конца не выясненными, однако в ряде исследований установлено, что определенные нейротоксины (например, гармалин, свинец, этанол) индуцируют и/или интенсифицируют развитие заболевания [25, 27].

Возраст дебюта ЭТ имеет бимодальное распределение — первый пик приходится на 20–40 лет, а второй — на 65 лет [7].

Клиническая картина ЭТ представлена преимущественно постурально-кинетическим тремором рук (в 94 % случаев), как правило, симметричным, с частотой в диапазоне 4–12 Гц. Иногда тремор рук возникает в сочетании с тремором головы (33 %), тремором голоса (16 %), нижней челюсти (8 %), ног (12 %), туловища (3 %) [1, 14]. По мере прогрессирования заболевания присоединяются другие двигательные симптомы: интенционный тремор, тремор покоя, нарушения походки, нистагм [6, 7, 15, 22, 26]. У ряда больных с ЭТ наблюдаются немоторные проявления — когнитивные нарушения, личностные изменения, депрессия, обонятельные дисфункции, нарушения слуха [22, 30, 31].

Диагностика ЭТ преимущественно основывается на анамнестических данных и клинической картине заболевания. Соответственно, ЭТ на досимптомной стадии болезни диагностируется редко. Дифференциальную диагностику ЭТ проводят в первую очередь с паркинсоническим тремором, а также с другими заболеваниями, сопровождающимися тремором (дистония, рассеянный склероз, черепно-мозговая травма, болезнь Вильсона – Коновалова, психогении, опухоли мозжечка, тремор Холмса и др.) [1, 8].

Подходы к лечению эссенциального тремора

Современное лечение тремора является исклю чительно симптоматическим, направленным на коррекцию дрожания. Все препараты, применяемые для лечения ЭТ, можно разделить на две группы: препараты, действующие на бета-адренорецепторы, и препараты, модулирующие ГАМК-ергическую передачу. Первая группа препаратов снижает выраженность тремора почти в 70 % случаев, однако остальные 30 % пациентов на бета-адреноблокаторы не реагируют. Вторая же группа препаратов имеет более низкую эффективность, однако пациенты, которые не реагируют на прием бета-адреноблокаторов, зачастую положительно реагируют на применение препаратов, модулирующих ГАМК-ергическую передачу, в частности на ГАМК-миметики [13, 23, 31].

Среди препаратов первой группы наиболее эффективен пропранолол — неселективный бета-адреноблокатор [29]. Механизм его действия в отношении ЭТ до сих пор не выяснен, предположительно объясняется блокирующим действием на периферические бета-2-рецепторы мышечных веретен [16]. Атриовентрикулярная блокада, феномен Рейно, сахарный диабет, склонность к бронхоспазмам, артериальная гипотензия и др. являются противопоказанием к назначению пропранолола. При назначении пропранолола лечение начинают с минимальной дозировки и постепенно повышают ее до оптимальной, которая сильно варьирует у разных пациентов: некоторым достаточно 40–80 мг в сутки, другим требуется 240–320 мг в сутки, а в некоторых случаях терапевтический эффект отсутствует даже при дальнейшем повышении суточной дозы [16, 29]. Другие бета-адреноблокаторы, как неселективные (нодалол, соталол и др.), так и селективные (метопролол, атенолол и др.), менее эффективны в отношении ЭТ [8, 23].

Вторая группа препаратов представлена транквилизаторами бензодиазипинового ряда и антиконвульсантами.

Бензодиазипины потенцируют ГАМК-ергическую нейротрансмиссию, взаимодействуют со специфическими рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМКА-рецепторном комплексе лимбической системы мозга, гипоталамусе, ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга [13]. Действие их основано на повышении чувствительности ГАМК-рецепторов к медиатору, что обусловливает увеличение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов  хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и ингибирование межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС [16]. Известно, что любой тип тремора характеризуется снижением порога к эмоциональным стимулам, тревоге, повышению внимания и т. п. Снижая тревогу, эмоциональное напряжение или просто уровень бодрствования, бензодиазипины (например, клоназепам) способствуют уменьшению дрожания. Клоназепам считается наиболее эффективным средством для коррекции тремора головы [23]. Назначают его в начальной суточной дозировке 0,5 мг с последующим постепенным повышением до 6 мг в сутки.

Среди антиконвульсантов наиболее эффективными в лечении ЭТ являются примидон, топирамат и габапентин.

Примидон метаболизируется в организме до фенобарбитала и фенилэтилмаланамида, обладающих противоэпилептической активностью. Механизм антитреморного действия примидона остается до конца не выясненным [13, 16]. Препарат обладает достаточно высокой эффективностью при ЭТ, однако ему, более чем другим препаратам, свойственны побочные эффекты (сонливость, головокружение, головная боль, апатия, беспокойство, тошнота, рвота, анемия, лейкопения, лимфоцитоз, аллергические реакции) [23, 29]. При ЭТ оптимальная суточная доза примидона составляет 250–750 мг.

Топирамат — антиконвульсант, относящийся к классу сульфатзамещенных моносахаридов. Он блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона; повышает активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов; препятствует активации каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату [2, 9, 16, 23]. Среди побочных эффектов топирамата отмечаются потеря веса, парестезии, трудности концентрации и нарушение памяти, а также повышенный риск образования камней в почках [13]. Топирамат назначают в начальной дозировке 25 мг в сутки с последующим плавным повышением до оптимальной дозы. В среднем суточная доза составляет 50 мг.

Габапентин — противосудорожное средство, имеющее структурное сходство с ГАМК, однако механизм его действия не связан с прямым воздействием на ГАМК-рецепторы. Габапентин взаимодействует с a2δ-субъединицами потенциалзависимых Сa2+-каналов и тормозит вход ионов Сa2+ в клетку, тем самым снижая выброс глутамата из пресинаптических центральных терминалей. Кроме этого, препарат модулирует активность НМДА-рецепторов и снижает активность Na+-каналов [16]. Габапентин применяется перорально, в начальной дозе 300 мг 3 раза в сутки. Оптимальная доза определяется эффек тивностью и переносимостью, максимальная суточная доза составляет 3600 мг. Основные побочные эффекты габапентина: сонливость, головокружение, атаксия, утомляемость.

У всех вышеперечисленных препаратов помимо выраженных побочных эффектов имеется существенный недостаток — подбор эффективной терапии осуществляется методом проб и ошибок, что вызывает негативные психоэмоциональные последствия, недоверие к лечащему врачу и приводит к отка зу от лечения. Поэтому поиск оптимальных прогностических критериев эффективности терапии ЭТ является важнейшей медико-социальной задачей. Существует предположение, что неоднородность фармакологического ответа при ЭТ служит следствием гетерогенности самого заболевания. Ниже приведены некоторые доводы в пользу этой гипотезы.

Эссенциальный тремор как гетерогенное заболевание

Первые сообщения о том, что ЭТ представляет собой неоднородное заболевание, появились в 1980-х гг. После создания Центрального банка умерших с ЭТ в 2003 г. в Колумбийском университете (Нью-Йорк, США) началось детальное изучение патоморфологии ЭТ. Оказалось, что микроструктурные трансформации наблюдаются во всех случаях, они достаточно гетерогенные, однако их отличают два типа изменений: церебеллярный тип дегенерации и наличие телец Леви в стволе мозга [1, 25, 26]. Примерно у 75 % выявляют церебеллярный тип дегенерации, манифестирующий нейрональным снижением численности клеток Пуркинье, изменениями в виде так называемых «торпед» — вздутий на аксо нах или дендритах клеток Пуркинье, а также разросшимися корзинчатыми клетками — тормозными интернейронами. Вторая группа изменений — наличие телец Леви в стволе мозга, преимущественно обнаруживающихся в области голубого пятна. Голубое пятно, как известно, содержит норадренергические клетки и имеет эфферентные связи с клетками Пуркинье, поэтому может вовлекаться в генерацию тремора посредством модуляции их ответа по восходящим афферентным волокнам [20, 36].

Помимо патоморфологических изменений, выявляемых посмертно у пациентов с ЭТ, имеют место гетерогенные изменения, обнаруживаемые и прижизненно. Например, нейроанатомическая неоднородность прослеживается при проведении прижизненной нейровизуализации, более того, имеет место четкая взаимосвязь между этими изменениями и реакцией пациентов на применение пропранолола. На 32 больных с ЭТ (группа 1 — 18 человек, реагирующих на пропранолол, и группа 2 — 14 человек, которые не реагировали на пропранолол) было показано, что пациенты второй группы имели более выраженную атрофию коры левой орбитофронтальной и правой височной областей. Однако у пациентов, реагирующих на пропранолол, выявлено более выраженное истончение коры в лобных областях, мозолистом теле и белом веществе правой теменной области [10].

A. Quattrone et al. (2008) провели исследование с использованием нейровизуализации, в котором участвовало 50 пациентов с ЭТ, из них 30 пациентов с тремором рук и 20 пациентов с тремором головы и рук. У всех пациентов обнаружена атрофия червя и коры мозжечка, коры больших полушарий фронтальной, правой теменной и височных областей. Одна ко у пациентов с тремором головы и рук атрофия коры больших полушарий была более выражена [28]. Описанные выше данные были подтверждены в работе B.S. Bagepally et al. [3].Таким образом, нейроанатомические особенности пациентов с ЭТ могут являться прогностическими критериями эффек тивности терапии, однако высокая стоимость методов нейровизуализации и их ограниченная доступность не позволяют использовать такой подход для скрининга.

Помимо нейроанатомической неоднородности, существуют электрофизиологические свидетельства гетерогенности ЭТ. В частности, при проведении электромиографии (ЭМГ) еще в 1987 г. G. Deuschl et al. смогли разделить группу из 45 пациентов, страдающих ЭТ, на две подгруппы, различающиеся паттерном сокращений в мышцах-антагонистах. В первой подгруппе зафиксирован синхронный паттерн в мышцах-антагонистах, а во второй подгруппе — альтернирующий паттерн. Кроме различий в электромиографических данных исследовался терапевтический эффект различных препаратов, в частности, двух основных препаратов, применяемых при ЭТ — пропранолола и примидона. Пациенты первой подгруппы положительно реагировали на пропранолол, а во второй подгруппе прием пропранолола положительных результатов не дал. Однако у пациентов второй подгруппы наблюдались заметные улучшения после приема примидона [12].

M.C. Akbostanci et al. (2000) провели исследование на большой группе пациентов с ЭТ, у которых регистрировали поверхностную ЭМГ мышц – антагонистов предплечья с целью обнаружения гетерогенности данной формы патологии. Им удалось выделить три группы пациентов: у первой — выявлен синхронный паттерн сокращений мышц-антогонистов, у второй — альтернирующий паттерн сокращений мышц-антагонистов, а третья группа состояла из пациентов, чьи записи ЭМГ не соответствовали показателям двух других групп [3].

Таким образом, перед назначением фармакотерапии пациентам с ЭТ целесообразно проводить поверхностную ЭМГ с целью выявления типа паттерна сокращений мышц-антагонистов.

Несмотря на длительное изучение заболевания, биохимические изменения при ЭТ остаются малоисследованными. Самой показательной из немногочисленных исследований в данной области является работа J. Mally et al. (1996), в которой было изучено изменение концентрации аминокислот в сыворотке крови и спинномозговой жидкости пациентов с ЭТ. В исследовании участвовало 20 пациентов и 10 здоровых волонтеров. Оказалось, что в сыворотке крови пациентов содержание аспарагина, глутамина, глицина, треонина, лейцина и изолейцина было снижено в 2–5 раз по сравнению с контролем, а уровень глутамата и аспартата, напротив, повышен в 3 раза. В спинномозговой жидкости наблюдались аналогичные изменения, а также снижение уровня ГАМК. Однако по всем определяемым показателям наблюдался значительный размах данных, что не было характерно для контрольной группы [26]. Выявленный факт может свидетельствовать в пользу гетерогенности группы пациентов с ЭТ и, как следствие, гетерогенности фармакологического ответа. Например, повышенный уровень глутамата на фоне сниженного содержания ГАМК в ликворе может указывать на необходимость применения препаратов, модулирующих ГАМК-ергическую передачу. Следовательно, целесообразно проведение дальнейших исследований содержания аминокислот в ликворе и в особенности в периферической крови пациентов с ЭТ для разработки относительно недорогих и широкодоступных тест-систем определения подтипа ЭТ с целью повышения эффективности фармакотерапии.

Заключение

Гетерогенность фармакологического ответа среди пациентов с ЭТ обусловливает необходимость более тонкой классификации внутри синдрома по нейроанатомическим, электрофизиологическим и биохимическим показателям. Предлагаемый в обзо ре подход позволит повысить эффективность терапии и улучшить качество жизни пациентов с ЭТ.

About the authors

Zamira M. Muruzheva

State Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: zamira.muruzheva@mail.ru

PhD student of the Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Marina N. Karpenko

State Institute of Experimental Medicine

Email: mnkarpenko@mail.ru

PhD, Senior Researcher, Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Victor M. Klimenko

State Institute of Experimental Medicine

Email: klimenko_victor@mail.ru

Dr Sci. (Physiology), Professor, and Head, Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

References