Доклиническое изучение фармакокинетических процессов ADME фенозановой кислоты в системах in vitro и in vivo

Актуальность. Фенозановая кислота — синтетический антиоксидант, действующее вещество оригинального отечественного лекарственного препарата, рекомендуемого для лечения эпилепсии. Для повышения эффективности и безопасности применения фенозановой кислоты необходимо дополнительное изучение ее фармакокинетических свойств.

Цель — изучение фармакокинетических параметров действующего вещества препарата Дибуфелон, капсулы 200 мг (ООО «Пик-Фарма», Россия) в системах in vitro и in vivo на половозрелых крысах при однократном введении в одной дозе.

Материалы и методы. В тестах in vitro оценены связывание фенозановой кислоты с белками плазмы крови, микросомальная стабильность и проницаемость через монослой клеток Cacо-2. На самцах крыс линии Wistar изучены параметры фармакокинетики после однократного внутрижелудочного введения препарата в дозе 80 мг/кг. Анализ проб выполнен методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием.

Результаты. Выявлена высокая вариабельность степени связывания фенозановой кислоты с белками плазмы крови на 20–65 % в зависимости от концентрации, сравнительно высокая микросомальная стабильность [период полураспада 1106 ± 789 мин, внутренний клиренс 2,05 ± 0,86 мкл/(мин · мг) протеина микросом печени; остаточное содержание после 60 мин инкубации 87,9 ± 7,8 %] и способность проникать через монослой клеток Caco-2. Установлено быстрое поступление вещества в системный кровоток — его максимальную концентрацию в плазме крови наблюдали уже через 3,6 ± 1,2 ч после введения, и медленное выведение из системного кровотока — период полувыведения составил около 19 ч, среднее время удержания — около 29 ч. Фенозановая кислота с разной степенью интенсивности распределялась во все исследованные органы и ткани: почки > печень > головной мозг > сальник > мышцы, и в неизменном виде в незначительном количестве выводилось с мочой и калом — около 0,04 и 5,5 % соответственно.

Выводы. В результате исследования установлено, что фенозановая кислота характеризуется быстрым поступлением в системный кровоток и длительным нахождением в нем в неизменном виде, что может быть обусловлено особенностями ее связывания с белками плазмы крови и сравнительно высокой метаболической стабильностью, выявленными при проведении соответствующих тестов in vitro. Изучение проницаемости и транспорта фенозановой кислоты показало, что она предположительно может быть отнесена к соединениям со средней проницаемостью и не является субстратом для транспортного белка Р-гликопротеина (P-gp). Исследование тканевой доступности фенозановой кислоты подтвердило ее поступление в периферические ткани, в том числе в головной мозг как в зону реализации противосудорожного эффекта.