Synthetic analogs of vitamin D3 in therapy of psoriasis

Inna V. Petrova; Петрова Инна Викторовна; Rasul M. Radzhabov; Раджабов Расул Мурадисович; Abdul R. Abdulov; Абдулов Абдул Рашидович; Magomed G. Manatov; Манатов Магомед Гаджимурадович; Ruslan I. Glushakov; Глушаков Руслан Иванович; Sergey N. Proshin; Прошин Сергей Николаевич

doi:10.17816/RCF16449-54

Synthetic analogs of vitamin D3 in therapy of psoriasis

Authors: Petrova I.V.¹, Radzhabov R.M.², Abdulov A.R.², Manatov M.G.², Glushakov R.I.³, Proshin S.N.²
Affiliations:
1. City Hospital of Norilsk No 2, Ministry of Healthcare of Russian Federation
2. North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
3. St Petersburg State Pediatric Medical University
Issue: Vol 16, No 4 (2018)
Pages: 49-54
Section: Articles
URL: https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/11088
DOI: https://doi.org/10.17816/RCF16449-54
ID: 11088

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Statistics

Abstract

Psoriasis is one of the most common skin diseases and occurs in 1-2% of the population of developed countries. The problem of pathogenetic treatment of psoriasis remains relevant despite the annual appearance of new drugs. The anti-keratinizing effect is particularly important in the treatment of psoriasis. The effect is based on suppression of the proliferation of epidermal keratinocytes, normalization of the differentiation of the nonkeratinizing epithelium and the decrease in the adhesion of horny cells. The last decade is characterized by a deepening of ideas about the biological properties and mechanism of action of vitamin D₃. However the vitamin D₃ does itself not have therapeutic activity. In this connection the use of synthetic analogues of vitamin D₃ which have therapeutic activity is particular of importance.

The aim. To evaluate the effectiveness of vitamin D₃synthetic analogs for the treatment of psoriasis.

Methods. It was retrospective analysis of multicentric studies by a double-blind, randomized method of the effectiveness of vitamin D₃ analogs for the treatment of psoriasis in Russia and foreign clinics. The PASI index in assessing the clinical manifestations of psoriasis.

Rеsults and discussion. The study of the clinical efficacy of oral forms of the vitamin indicates a positive therapeutic effect in 70-90% of patients but this requires an average of 2.8 months. Therefore for the treatment of psoriasis more widely used synthetic analogue of vitamin D₃ – calcipotriol (MS-903), developed exclusively for topical application. Calcipotriol gives minimal side effects and has an intense antipsoriatic effect. The mechanism of action of calcipotriol is based on interaction with specific receptors on keratinocytes which causes inhibition of proliferation, accelerates the morphological differentiation of psoriatic cells, inhibits the activity of interleukin-1 and reduces interleukin-2 production, i.e. has an effect on the pathogenetic mechanisms of psoriasis.

Conclusion. Vitamin D₃ analogues are effective antipsoriatic drugs that can be used both as monotherapy and in the complex treatment of patients with severe psoriasis.

Keywords

psorkutan, daivobet, psoriasis

Full Text

Введение

Псориаз — системное иммуноассоциированное заболевание мультифакторной природы с доминирующим значением генетических факторов в развитии, характеризующееся ускоренной пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки, иммунными реакциями в дерме и синовиальных оболочках, дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, хемокинами; частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата. Псориаз относится к числу наиболее распространенных заболеваний кожи и встречается у 1–2 % населения развитых стран [17]. Проблема патогенетического лечения псориаза сохраняет свою актуальность, несмотря на ежегодное появление новых лекарственных средств [16]. В комплексном лечении псориаза широко применяются витамины группы B (B₁, B₆, B₁₂), E и A. Их действие при этом заболевании, за исключением последнего витамина, является неспецифическим. Учитывая, что в основе заболевания лежат воспалительные и пролиферативные процессы, ведущие к усиленному митозу клеток эпидермиса, дерматологи в последние десятилетия с успехом применяют, помимо противовоспалительных средств, цитостатические препараты (метотрексат, циклоспорин А, ретиноиды и т. д.) [5]. Однако эти препараты дают побочные эффекты, поэтому применяются в основном при тяжелых формах псориаза (артропатический псориаз, псориатическая эритродермия). Выраженное местное противовоспалительное и цитостатическое действие оказывают стероидные мази и дитранол. Однако длительное применение стероидных мазей ведет к атрофии кожи, действие стероидных мазей кратковременно и более эффективно в острых стадиях псориаза. Дитранол часто вызывает контактные дерматиты, выраженную гиперпигментацию и поэтому применяется реже и в основном на закрытые участки кожи [15]. В терапии псориаза важен антикератинизирующий эффект, который основан на подавлении пролиферации эпидермальных кератиноцитов, нормализации дифференцирования неороговевающего эпителия, уменьшении сцепления роговых клеток. Это приводит к нормализации скорости митоза в клетках эпидермиса, быстрому отшелушиванию роговых клеток. Последнее десятилетие характеризуется углублением представлений о биологических свойствах и механизме действия витамина D — регулятора обмена кальция и фосфора. Его основные представители эргокальциферол (витамин D₂) и холикальциферол (витамин D₃) [7]. Витамин D₂ преобразуется в естественных условиях в D₃ в результате фотохимических и термических превращений стеринов животного происхождения. Большую роль в продукции витамина D₃ играет кожа, где его могут активно синтезировать кератиноциты, фибробласты, миеломные клетки и макрофаги. В результате ряда превращений провитамина D₃ в превитамин D₃ и наконец в витамин D₃ последний поступает в кровь. Однако витамин D₃ не обладает биологической активностью; путем двух последовательных гидроксилирований, участие в которых принимают печень и почки, синтезируется активная форма — кальцитриол (1,25-гидроксивитамин D₃). Кальцитриол регулирует уровень кальция в организме. Синтетическим аналогом кальцитриола является оксидевит (1α-гидроксивитамин D₃). Препараты применяют перорально в дозе 1–2 мг, однократно на ночь, при этом необходимо контролировать уровень кальция сыворотки крови.

Цель работы — оценить эффективность аналогов витамина D₃ для лечения псориаза.

Материалы и методы

Ретроспективный анализ мультицентровых двойных слепых рандомизированных исследований эффективности аналогов витамина D₃ для лечения псориаза в России и зарубежных клиниках. Индекс PASI в оценке клинических проявлений псориаза [10].

Результаты и обсуждение

Результаты изучения клинической эффективности пероральных форм витамина свидетельствуют о достижении положительного терапевтического эффекта у 70–90 % больных, однако для этого требуется в среднем 2,8 мес. Поэтому для лечения псориаза более широко используется синтетический аналог 1,25-дигидроксихоликальциферола (витамина D₃) — кальципотриол (МС-903), разработанный исключительно для топического применения. Кальципотриол дает минимальные побочные эффекты и оказывает интенсивное противопсориатическое действие [9]. Механизм действия кальципотриола основан на взаимодействии со специфическими рецепторами в кератиноцитах, что вызывает торможение пролиферации, ускоряет морфологическую дифференцировку псориатических клеток, ингибирует активность интерлейкина-1, снижает продукцию интерлейкина-2 [7], то есть оказывает влияние на патогенетические механизмы возникновения псориаза. Исследования на животных с помощью радиоактивно меченного кальципотриола показали, что трансдермальная резорбция препарата у больных псориазом составляла менее 1 % от применяемой дозы. В испытаниях у добровольцев подобрана оптимальная лечебная концентрация кальципотрио ла — 50 мкг на 1 г основы. Многочисленные мультицентровые двойные слепые исследования проводились как за рубежом, так и в России. Сравнение мазей кальципотриола 50 мкг/г и бетаметазон 17-валерата 0,1 % (целестодерм) показало значительное преимущество кальципотриола [4, 11]. Проведено также сравнительное изучение мази с кальципотриолом — псоркутана — и активного кортикостероидного препарата претмикобата. Констатировано, что уже через 2–4 недели результаты лечения псоркутаном достоверно превосходили таковые при применении претмикобата [2]. В исследованиях не выявлено влияния псоркутана на обмен кальция в организме. Показано, что он сочетается с любыми формами светолечения, а также с системной терапией (метотрексат, тигазон, циклоспорин А). Комбинация псоркутан + УФО-терапия была более эффективной, чем монотерапия. Существует опыт применения кальципотриола в нашей стране [1, 3, 12]. Препараты, содержащие аналог витамина D₃, наносят на пораженные участки кожи 2 раза в день в течение 6–8 недель. При длительном лечении суточная доза не должна превышать 15 г, а еженедельная — 100 г крема или мази. Не рекомендуется наносить препарат на обширные участки кожи, площадь которых превышает 30 % поверхности тела. Возможно проведение повторных курсов лечения при последующих обострениях. Применение комбинированного препарата кальципотриола и кортикостероида бетаметазона дипропионата позволяет ускорить достижение клинического эффекта. Препарат в лекарственной форме мази назначают взрослым 1 раз в день не более чем на 4 недели. Максимальная суточная доза составляет не более 15 г, максимальная недельная доза — 100 г. Препарат в форме геля назначают взрослым 1 раз в день. Рекомендуемая продолжительность курса лечения при псориазе волосистой части головы — 4 недели, при поражении кожи других частей тела — 8 недель. Площадь нанесения препарата не должна превышать 30 % поверхности тела. Препарат должен оставаться на коже в течение ночи или дня для достижения оптимального терапевтического эффекта. Возможно повторное применение препарата под наблюдением врача. Осложнений после лечения псоркутаном, а также отклонений в клинических анализах крови и биохимических показателях не наблюдается. Водно-эмульсионная основа препарата обеспечивает быстрое впитывание, позволяющее проводить физиотерапевтические процедуры непосредственно после его нанесения на кожу. Аналоги витамина D₃ (кальципотриола) обладают постепенно нарастающей (4–8 недель при двукратном нанесении в день), но стойкой клинической эффективностью, изредка отмечается раздражение кожи и возможно нарушение метаболизма кальция при использовании чрезмерно больших количеств препарата (более 100 г в неделю).

Особый интерес в этом наборе наружных антипсориатических средств представляет комбинация кальципотриола и бетаметазона («Дайвобет»), эффективность которой обусловлена синергичным действием ее компонентов на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и на иммунное воспаление в коже при псориазе. Используемый в качестве основы 5 % стеариловый эфир 15-полиоксипропилена обеспечивает оптимальную доставку активных компонентов в кожу. В этой основе хорошо растворяются как кальципотриол, так и бетаметазон. Она повышает проницаемость кожи для действующих веществ и гарантирует их высокую устойчивость [8]. В препарате содержится 0,005 % кальципотриола и 0,05 % бетаметазона, которые благодаря уникальной технологии производства обладают оптимальной биодоступностью, и комбинированный препарат «Дайвобет», таким образом, действует эффективнее, чем каждое из содержащихся в нем активных веществ в отдельности, что было доказано, в частности, в большом сравнительном исследовании с участием 1603 больных псориазом [6, 9]. При этом «Дайвобет» — единственный препарат, содержащий сильный кортикостероид, безопасность которого при длительном применении повторными курсами на протяжении года была документально доказана [10]. Достигнутая в этом исследовании более чем 70 % редукция индекса PASI после четырехнедельного применения «Дайвобета» 1 раз в день сохранялась на протяжении 52 недель на фоне применения препарата по необходимости короткими интермиттирующими курсами. Кальципотриол и бетаметазон, входящие в состав «Дайвобета», значительно расширяют возможности наружного лечения больных псориазом, так как эти компоненты эффективны при всех стадиях болезни, начиная с прогрессирующей. Длительное применение «Дайвобета» прерывистыми курсами 1 раз в день значительно повышает комплаентность и приверженность больных к лечению. Российскими дерматологами накоплен большой опыт применения «Дайвобета» при бляшечном псориазе [8, 13, 14]. В этих исследованиях при монотерапии «Дайвобетом» было показано, что положительная динамика в проявлениях псориаза отмечалась уже на третий день терапии, а отчетливый клинический эффект в большинстве случаев наблюдался через 7–10 дней от начала лечения. Наконец, на 10–14-й день лечения у большинства пациентов достигался полный регресс мелких элементов происходило значительное уплощение крупных очагов и интенсивности шелушения. К концу 3–4-й недели терапии индекс PASI редуцировал на 60–80 %. Переносимость «Дайвобета» больные оценивали как хорошую и очень хорошую. Каких-либо значимых побочных эффектов и осложнений в ходе его применения, равно как и изменений в лабораторных показателях крови и мочи, не выявлено. Все пациенты отмечали удобство использования препарата. Имеются также сообщения об успешном применении «Дайвобета» в комплексе с другими видами терапии, в частности в системной терапии псориаза [2]. Было показано, что комбинированное применение блокаторов факторов некроза опухоли альфа, в частности адалимумаба, с «Дайвобетом» значительно быстрее приводило к регрессу псориатических высыпаний, особенно на первых неделях лечения, по сравнению с монотерапией адалимумабом. Все это в целом позволяет говорить о том, что комбинированный препарат «Дайвобет» представляет собой высокоэффективное наружное антипсориатическое средство, быстро приводящее к регрессу высыпаний, обладающее высокой комплаентностью и безопасностью при длительном применении. Его можно с успехом комбинировать с системными видами лечения псориаза и применять в амбулаторных условиях. Клинический эффект наружной терапии препаратом «Дайвобет» пациенты оценивали как стабилизирующий, поддерживающий ремиссию и предотвращающий наступление обострений.

Выводы

Исходя из накопленного опыта применения аналогов витамина D₃, можно отметить следующие особенности препаратов.

Они являются эффективными противопсориа тическим средствами, которые применяются как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении больных с тяжелым течением псориаза.
Их можно использовать при псориатической эритродермии, а также при поражении волосистой кожи головы и лица.
Хорошо всасываются, не вызывают побочных явлений, сочетаются с назначением преформированных физических факторов, потенцируя их действие, лишены нежелательных эффектов, присущих кортикостероидным мазям и мазям с синтетическим дегтем.

About the authors

Inna V. Petrova

City Hospital of Norilsk No 2, Ministry of Healthcare of Russian Federation

Author for correspondence.
Email: doctorinna07@mail.ru

Dermatologist, the Head of Division of Dermatology and Venereology

Russian Federation, Norilsk