Synthetic analogs of vitamin D3 in therapy of psoriasis

Cover Page

Abstract


Psoriasis is one of the most common skin diseases and occurs in 1-2% of the population of developed countries. The problem of pathogenetic treatment of psoriasis remains relevant despite the annual appearance of new drugs. The anti-keratinizing effect is particularly important in the treatment of psoriasis. The effect is based on suppression of the proliferation of epidermal keratinocytes, normalization of the differentiation of the nonkeratinizing epithelium and the decrease in the adhesion of horny cells. The last decade is characterized by a deepening of ideas about the biological properties and mechanism of action of vitamin D3. However the vitamin D3 does itself not have therapeutic activity. In this connection the use of synthetic analogues of vitamin D3 which have therapeutic activity is particular of importance.

The aim. To evaluate the effectiveness of vitamin D3synthetic analogs for the treatment of psoriasis.

Methods. It was retrospective analysis of multicentric studies by a double-blind, randomized method of the effectiveness of vitamin D3 analogs for the treatment of psoriasis in Russia and foreign clinics. The PASI index in assessing the clinical manifestations of psoriasis.

Rеsults and discussion. The study of the clinical efficacy of oral forms of the vitamin indicates a positive therapeutic effect in 70-90% of patients but this requires an average of 2.8 months. Therefore for the treatment of psoriasis more widely used synthetic analogue of vitamin D3 – calcipotriol (MS-903), developed exclusively for topical application. Calcipotriol gives minimal side effects and has an intense antipsoriatic effect. The mechanism of action of calcipotriol is based on interaction with specific receptors on keratinocytes which causes inhibition of proliferation, accelerates the morphological differentiation of psoriatic cells, inhibits the activity of interleukin-1 and reduces interleukin-2 production, i.e. has an effect on the pathogenetic mechanisms of psoriasis.

Conclusion. Vitamin D3 analogues are effective antipsoriatic drugs that can be used both as monotherapy and in the complex treatment of patients with severe psoriasis.


Full Text

Введение

Псориаз — системное иммуноассоциированное заболевание мультифакторной природы с доминирующим значением генетических факторов в развитии, характеризующееся ускоренной пролиферацией эпидермоцитов и нарушением их дифференцировки, иммунными реакциями в дерме и синовиальных оболочках, дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, хемокинами; частыми патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата. Псориаз относится к числу наиболее распространенных заболеваний кожи и встречается у 1–2 % населения развитых стран [17]. Проблема патогенетического лечения псориаза сохраняет свою актуальность, несмотря на ежегодное появление новых лекарственных средств [16]. В комплексном лечении псориаза широко применяются витамины группы B (B1, B6, B12), E и A. Их действие при этом заболевании, за исключением последнего витамина, является неспецифическим. Учитывая, что в основе заболевания лежат воспалительные и пролиферативные процессы, ведущие к усиленному митозу клеток эпидермиса, дерматологи в последние десятилетия с успехом применяют, помимо противовоспалительных средств, цитостатические препараты (метотрексат, циклоспорин А, ретиноиды и т. д.) [5]. Однако эти препараты дают побочные эффекты, поэтому применяются в основном при тяжелых формах псориаза (артропатический псориаз, псориатическая эритродермия). Выраженное местное противовоспалительное и цитостатическое действие оказывают стероидные мази и дитранол. Однако длительное применение стероидных мазей ведет к атрофии кожи, действие стероидных мазей кратковременно и более эффективно в острых стадиях псориаза. Дитранол часто вызывает контактные дерматиты, выраженную гиперпигментацию и поэтому применяется реже и в основном на закрытые участки кожи [15]. В терапии псориаза важен антикератинизирующий эффект, который основан на подавлении пролиферации эпидермальных кератиноцитов, нормализации дифференцирования неороговевающего эпителия, уменьшении сцепления роговых клеток. Это приводит к нормализации скорости митоза в клетках эпидермиса, быстрому отшелушиванию роговых клеток. Последнее десятилетие характеризуется углублением представлений о биологических свойствах и механизме действия витамина D — регулятора обмена кальция и фосфора. Его основные представители эргокальциферол (витамин D2) и холикальциферол (витамин D3) [7]. Витамин D2 преобразуется в естественных условиях в D3 в результате фотохимических и термических превращений стеринов животного происхождения. Большую роль в продукции витамина D3 играет кожа, где его могут активно синтезировать кератиноциты, фибробласты, миеломные клетки и макрофаги. В результате ряда превращений провитамина D3 в превитамин D3 и наконец в витамин D3 последний поступает в кровь. Однако витамин D3 не обладает биологической активностью; путем двух последовательных гидроксилирований, участие в которых принимают печень и почки, синтезируется активная форма — кальцитриол (1,25-гидроксивитамин D3). Кальцитриол регулирует уровень кальция в организме. Синтетическим аналогом кальцитриола является оксидевит (1α-гидроксивитамин D3). Препараты применяют перорально в дозе 1–2 мг, однократно на ночь, при этом необходимо контролировать уровень кальция сыворотки крови.

Цель работы — оценить эффективность аналогов витамина D3 для лечения псориаза.

Материалы и методы

Ретроспективный анализ мультицентровых двойных слепых рандомизированных исследований эффективности аналогов витамина D3 для лечения псориаза в России и зарубежных клиниках. Индекс PASI в оценке клинических проявлений псориаза [10].

Результаты и обсуждение

Результаты изучения клинической эффективности пероральных форм витамина свидетельствуют о достижении положительного терапевтического эффекта у 70–90 % больных, однако для этого требуется в среднем 2,8 мес. Поэтому для лечения псориаза более широко используется синтетический аналог 1,25-дигидроксихоликальциферола (витамина D3) — кальципотриол (МС-903), разработанный исключительно для топического применения. Кальципотриол дает минимальные побочные эффекты и оказывает интенсивное противопсориатическое действие [9]. Механизм действия кальципотриола основан на взаимодействии со специфическими рецепторами в кератиноцитах, что вызывает торможение пролиферации, ускоряет морфологическую дифференцировку псориатических клеток, ингибирует активность интерлейкина-1, снижает продукцию интерлейкина-2 [7], то есть оказывает влияние на патогенетические механизмы возникновения псориаза. Исследования на животных с помощью радиоактивно меченного кальципотриола показали, что трансдермальная резорбция препарата у больных псориазом составляла менее 1 % от применяемой дозы. В испытаниях у добровольцев подобрана оптимальная лечебная концентрация кальципотрио ла — 50 мкг на 1 г основы. Многочисленные мультицентровые двойные слепые исследования проводились как за рубежом, так и в России. Сравнение мазей кальципотриола 50 мкг/г и бетаметазон 17-валерата 0,1 % (целестодерм) показало значительное преимущество кальципотриола [4, 11]. Проведено также сравнительное изучение мази с кальципотриолом — псоркутана — и активного кортикостероидного препарата претмикобата. Констатировано, что уже через 2–4 недели результаты лечения псоркутаном достоверно превосходили таковые при применении претмикобата [2]. В исследованиях не выявлено влияния псоркутана на обмен кальция в организме. Показано, что он сочетается с любыми формами светолечения, а также с системной терапией (метотрексат, тигазон, циклоспорин А). Комбинация псоркутан + УФО-терапия была более эффективной, чем монотерапия. Существует опыт применения кальципотриола в нашей стране [1, 3, 12]. Препараты, содержащие аналог витамина D3, наносят на пораженные участки кожи 2 раза в день в течение 6–8 недель. При длительном лечении суточная доза не должна превышать 15 г, а еженедельная — 100 г крема или мази. Не рекомендуется наносить препарат на обширные участки кожи, площадь которых превышает 30 % поверхности тела. Возможно проведение повторных курсов лечения при последующих обострениях. Применение комбинированного препарата кальципотриола и кортикостероида бетаметазона дипропионата позволяет ускорить достижение клинического эффекта. Препарат в лекарственной форме мази назначают взрослым 1 раз в день не более чем на 4 недели. Максимальная суточная доза составляет не более 15 г, максимальная недельная доза — 100 г. Препарат в форме геля назначают взрослым 1 раз в день. Рекомендуемая продолжительность курса лечения при псориазе волосистой части головы — 4 недели, при поражении кожи других частей тела — 8 недель. Площадь нанесения препарата не должна превышать 30 % поверхности тела. Препарат должен оставаться на коже в течение ночи или дня для достижения оптимального терапевтического эффекта. Возможно повторное применение препарата под наблюдением врача. Осложнений после лечения псоркутаном, а также отклонений в клинических анализах крови и биохимических показателях не наблюдается. Водно-эмульсионная основа препарата обеспечивает быстрое впитывание, позволяющее проводить физиотерапевтические процедуры непосредственно после его нанесения на кожу. Аналоги витамина D3 (кальципотриола) обладают постепенно нарастающей (4–8 недель при двукратном нанесении в день), но стойкой клинической эффективностью, изредка отмечается раздражение кожи и возможно нарушение метаболизма кальция при использовании чрезмерно больших количеств препарата (более 100 г в неделю).

Особый интерес в этом наборе наружных антипсориатических средств представляет комбинация кальципотриола и бетаметазона («Дайвобет»), эффективность которой обусловлена синергичным действием ее компонентов на пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и на иммунное воспаление в коже при псориазе. Используемый в качестве основы 5 % стеариловый эфир 15-полиоксипропилена обеспечивает оптимальную доставку активных компонентов в кожу. В этой основе хорошо растворяются как кальципотриол, так и бетаметазон. Она повышает проницаемость кожи для действующих веществ и гарантирует их высокую устойчивость [8]. В препарате содержится 0,005 % кальципотриола и 0,05 % бетаметазона, которые благодаря уникальной технологии производства обладают оптимальной биодоступностью, и комбинированный препарат «Дайвобет», таким образом, действует эффективнее, чем каждое из содержащихся в нем активных веществ в отдельности, что было доказано, в частности, в большом сравнительном исследовании с участием 1603 больных псориазом [6, 9]. При этом «Дайвобет» — единственный препарат, содержащий сильный кортикостероид, безопасность которого при длительном применении повторными курсами на протяжении года была документально доказана [10]. Достигнутая в этом исследовании более чем 70 % редукция индекса PASI после четырехнедельного применения «Дайвобета» 1 раз в день сохранялась на протяжении 52 недель на фоне применения препарата по необходимости короткими интермиттирующими курсами. Кальципотриол и бетаметазон, входящие в состав «Дайвобета», значительно расширяют возможности наружного лечения больных псориазом, так как эти компоненты эффективны при всех стадиях болезни, начиная с прогрессирующей. Длительное применение «Дайвобета» прерывистыми курсами 1 раз в день значительно повышает комплаентность и приверженность больных к лечению. Российскими дерматологами накоплен большой опыт применения «Дайвобета» при бляшечном псориазе [8, 13, 14]. В этих исследованиях при монотерапии «Дайвобетом» было показано, что положительная динамика в проявлениях псориаза отмечалась уже на третий день терапии, а отчетливый клинический эффект в большинстве случаев наблюдался через 7–10 дней от начала лечения. Наконец, на 10–14-й день лечения у большинства пациентов достигался полный регресс мелких элементов происходило значительное уплощение крупных очагов и интенсивности шелушения. К концу 3–4-й недели терапии индекс PASI редуцировал на 60–80 %. Переносимость «Дайвобета» больные оценивали как хорошую и очень хорошую. Каких-либо значимых побочных эффектов и осложнений в ходе его применения, равно как и изменений в лабораторных показателях крови и мочи, не выявлено. Все пациенты отмечали удобство использования препарата. Имеются также сообщения об успешном применении «Дайвобета» в комплексе с другими видами терапии, в частности в системной терапии псориаза [2]. Было показано, что комбинированное применение блокаторов факторов некроза опухоли альфа, в частности адалимумаба, с «Дайвобетом» значительно быстрее приводило к регрессу псориатических высыпаний, особенно на первых неделях лечения, по сравнению с монотерапией адалимумабом. Все это в целом позволяет говорить о том, что комбинированный препарат «Дайвобет» представляет собой высокоэффективное наружное антипсориатическое средство, быстро приводящее к регрессу высыпаний, обладающее высокой комплаентностью и безопасностью при длительном применении. Его можно с успехом комбинировать с системными видами лечения псориаза и применять в амбулаторных условиях. Клинический эффект наружной терапии препаратом «Дайвобет» пациенты оценивали как стабилизирующий, поддерживающий ремиссию и предотвращающий наступление обострений.

Выводы

Исходя из накопленного опыта применения аналогов витамина D3, можно отметить следующие особенности препаратов.

  1. Они являются эффективными противопсориа тическим средствами, которые применяются как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении больных с тяжелым течением псориаза.
  2. Их можно использовать при псориатической эритродермии, а также при поражении волосистой кожи головы и лица.
  3. Хорошо всасываются, не вызывают побочных явлений, сочетаются с назначением преформированных физических факторов, потенцируя их действие, лишены нежелательных эффектов, присущих кортикостероидным мазям и мазям с синтетическим дегтем.

About the authors

Inna V. Petrova

City Hospital of Norilsk No 2, Ministry of Healthcare of Russian Federation

Author for correspondence.
Email: doctorinna07@mail.ru

Russian Federation, Norilsk

Dermatologist, the Head of Division of Dermatology and Venereology

Rasul M. Radzhabov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: K281ua05rus@mail.ru

Russian Federation, Saint Petersburg

6th year Student of Faculty of General Medical

Abdul R. Abdulov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: Abdulov_97@list.ru

Russian Federation, Saint Petersburg

6th year Student of Faculty of General Medical

Magomed G. Manatov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: Dr.7gv@yandex.ru

Russian Federation, Saint Petersburg

2nd year Clinical Resident of the Deaprtment of Surgery named after Opel

Ruslan I. Glushakov

St Petersburg State Pediatric Medical University

Email: glushakovruslan@gmail.com

Russian Federation, Saint Petersburg

Associate Professor of the the Department of Pharmacology, Clinical Pharmacology and Pharmacoeconomy

Sergey N. Proshin

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: psnjsn@rambler.ru

Russian Federation, Saint Petersburg

Head of the Department of Pharmacology

References

  1. Владимиров В.В., Меньшикова Л.В. Современные представления о псориазе и методы его лечения // РМЖ. - 1998. - Т. 6. - № 20. - С. 1318-1323. [Vladimirov VV, Men’shikova LV. Sovremennye predstavleniya o psoriaze i metody ego lecheniya. RMZh. 1998;6(20):1318-23. (In Russ.)]
  2. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А., Тихомиров А.А. Дайвобет - новый высокоэффективный препарат для наружного лечения больных среднетяжелым и тяжелым вульгарным псориазом // Клиническая дерматология и венерология. - 2007. - Т. 5. - № 4. - С. 64-69. [Korotkiy NG, Udzhukhu VY, Kubylinskiy АА, Tikhomirov АА. Dayvobet - novyy vysokoeffektivnyy preparat dlya naruzhnogo lecheniya bol’nykh srednetyazhelym i tyazhelym vul’garnym psoriazom. Klinicheskaia dermatologiia i venerologiia. 2007;5(4):64-69. (In Russ.)]
  3. Монахов К.Н., Хобейш М.М., Соколовский Е.В. Современные аспекты наружной терапии псориаза // Клиническая дерматология и венерология. - 2006. - Т. 4. - № 2. - С. 47-50. [Моnakhov КN, Khoybesh ММ, Sokolovskiy ЕV. Nowadays aspects of external therapy of psoriasis. Klinicheskaia dermatologiia i venerologiia. 2006;4(2):47-50. (In Russ.)]
  4. Некипелова A.B., Поляченко М.Н., Ислямова В.И. Опыт применения кальципотриола (псоркутана) в лечении псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 1999. - № 5. - С. 46-47. [Nekipelova AV, Polyachenko МN, Islyamova VI. Opyt primeneniya kaltsypotrila (psorkutana) v lechenii psoriaza. Vestn Dermatol Venerol. 1999;(5):46-47. (In Russ.)]
  5. Петрова И.В., Омаров Н.Н., Саргсян М.С., и др. Поддерживающая фармакотерапия атопического дерматита // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2018. - Т. 16. - № 1. - С. 60-63. [Petrova IV, Omarov NN, Sargsyan МS, et al. Maintenance pharmacotherapy of atopic dermatitis. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2018;16(1):60-63. (In Russ.)]. doi: 10.17816/RCF16160-63.
  6. Тогоева Л.Ш., Невозинская З.В., Корсунская И.М., и др. Наружная терапия ограниченных форм псориаза // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - Т. 6. - № 2. - С. 42-44. [Togoeva LS, Nevozinskaya ZV, Korsunskaya IМ, et al. External therapy of limited forms of psoriasis. Klinicheskaia dermatologiia i venerologiia. 2008;6(2):42-44. (In Russ.)]
  7. Филимонкова Н.Н., Кащеева Я.В., Чуверова К.А. Дерматотропные средства в комплексной терапии псориаза // Клиническая дерматология и венерология. - 2010. - Т. 8. - № 1. - С. 35-38. [Filimonkova NN, Каshcheeva YV, Chuverova КА. Dermatotropic agents for combined treatment of psoriasis. Klinicheskaia dermatologiia i venerologiia. 2010;8(1):35-38. (In Russ.)]
  8. Филимонкова Н.Н., Кащеева Я.В., Чуверова К.А. Клинический эффект последовательного назначения препаратов дайвобет и дайвонекс в комплексной терапии больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. - 2006. - № 6. - С. 18-20. [Filimonkova NN, Каshcheeva YV, Chuverova КА. Clinical effect of consecutive application of daivobet and daivonex in combined therapy of psoriasis. Vestn Dermatol Venerol. 2006;(6):18-20. (In Russ.)]
  9. Binderup L, Bramm E. Effects of a novel vitamin D analogue MC903 on cell proliferation and differentiation in vitro and on calcium metabolism in vivo. Biochem Pharmacol. 1988;37(5):889-895. doi: 10.1016/0006-2952(88)90177-3.
  10. Choi CW, Kim BR, Park JS, Youn SW. Both Educational Lectures and Reference Photographs Are Necessary to Improve the Accuracy and Reliability of Psoriasis Area and Severity Index (PASI) Assessment: Results from Korean Nation-Wide PASI Educational Workshop. Ann Dermatol. 2018;30(3):284-289. doi: 10.5021/ad.2018.30.3.284.
  11. van Geel MJ, Mul K, Oostveen AM, et al. Calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment in mild-to-moderate paediatric psoriasis: long-term daily clinical practice data in a prospective cohort. Br J Dermatol. 2014;171(2):363-9. doi: 10.1111/bjd.12895.
  12. Kanelleas A, Liapi C, Katoulis A, et al. The role of inflammatory markers in assessing disease severity and response to treatment in patients with psoriasis treated with etanercept. Clin Exp Dermatol. 2011;36(8):845-850. doi: 10.1111/j.1365-2230.2011.04131.x.
  13. Kaufmann R, Bibby AJ, Bissonnette R, et al. A new calcipotriol/betamethasone dipropionate formulation (Daivobet) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. Dermatology. 2002;205(4):389-393. doi: 10.1159/000066440.
  14. Kragballe K, Noerrelund KL, Lui H, et al. Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and calcipotriol ointment in psoriasis vulgaris. Br J Dermatol. 2004;150(6):1167-1173. doi: 10.1111/j.1365-2133.2004.05986.x.
  15. Saraceno R, Camplone G, D’Agostino M, et al. Efficacy and maintenance strategies of two-compound formulation calcipotriol and betamethasone dipropionate gel (Xamiol(R) gel) in the treatment of scalp psoriasis: results from a study in 885 patients. J Dermatolog Treat. 2014;25(1):30-3. doi: 10.3109/09546634.2013.800182.
  16. Shear NH, Hartmann M, Toledo-Bahena ME, et al. Health-related quality-of-life improvements during 98 weeks of infliximab therapy in patients with plaque-type psoriasis in real-world practice. Qual Life Res. 2016;25(8):2031-40. doi: 10.1007/s11136-015-1224-z.
  17. Tadros A, Vergou T, Stratigos AJ, et al. Psoriasis: is it the tip of the iceberg for the quality of life of patients and their families? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25(11):1282-7. doi: 10.1111/j.1468-3083.2010.03965.x.

Statistics

Views

Abstract - 302

PDF (Russian) - 119

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2018 Petrova I.V., Radzhabov R.M., Abdulov A.R., Manatov M.G., Glushakov R.I., Proshin S.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies