Адипонектин плазмы как предиктор эффективности терапии ишемической болезни сердца у пациентов с метаболическим синдромом

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Метаболический синдром (МС) — один из ведущих факторов риска развития атеросклероза, его клинических проявлений и осложнений. При этом, несмотря на имеющиеся возможности коррекции МС [воздействие на массу тела, дислипидемию, уровни артериального давления (АД), глюкозы], далеко не всегда удается замедлить прогрессирование атеросклероза. У ряда пациентов на этом фоне сохраняется «резидуальный риск» возникновения острых эпизодов ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Предполагается, что направленное воздействие на процессы в сосудистой стенке усилит эффективность предлагаемых выше подходов.

Одним из перспективных направлений исследований в этом плане является оценка использования адипонектина (АН) в качестве терапевтической мишени, так как АН оказывает как целый ряд метаболических влияний, так и способен воздействовать на события в сосудистой стенке. АН — это белок, секретируемый жировой тканью (адипокин), продукция которого снижается при ожирении [2, 3]. Клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют, что АН повышает чувствительность к инсулину и оказывает благоприятное влияние на липидный спектр плазмы крови — снижение уровня триглицеридов (ТГ) и повышение уровня холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [4–7]. Кроме того, АН модулирует воспалительный ответ макрофагов и эндотелиальных клеток [8, 9], замедляет захват макрофагами модифицированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [10], подавляет миграцию и пролиферацию гладких миоцитов [11, 12], модулирует выработку матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов [13, 14]. Сам АН обнаружен в атеросклеротических бляшках человека, но не в нормальной сосудистой интиме, и попадает в атеросклеротическую бляшку, вероятно, вследствие активации эндотелия [15]. АН в плазме обратно коррелирует с наличием и распространенностью атеросклероза [16, 17], но при этом положительно — с риском развития его осложнений [18, 19].

В связи с вышеизложенным поиск мер, направленных на повышение плазменного уровня данного адипокина с целью терапии атеросклероза, является весьма перспективным. Известно, что концентрация АН в плазме возрастает при снижении массы тела [20], приеме статинов [21] и препаратов глитазонового ряда [22]. Однако имеются лишь единичные сведения о том, в какой мере достигнутые изменения концентрации АН коррелируют с улучшением течения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По данным M. Li и соавт. [23], терапия статинами и амлодипином в течение 14 нед. приводила к повышению уровня АН в крови у пациентов с ИБС и АГ, а степень возрастания его концентрации коррелировала со снижением уровня АД и повышением величины эндотелий-зависимой вазодилатации у данных лиц [23]. В то же время повышение уровня АН плазмы через 8–12 мес. на фоне приема статинов не проявляло взаимосвязей с изменением объема атеросклеротических бляшек [24] и улучшением работоспособности при проведении велоэргометрического теста у пациентов с острым коронарным синдромом [25].

В настоящем исследовании мы попытались выяснить, в какой мере концентрация АН в плазме, в том числе ее изменение в ходе терапии ИБС, коррелирует с тяжестью течения данного заболевания у пациентов с МС. Выбор пациентов с указанным нарушением обусловлен относительно низкими уровнями у них АН [5, 26]. В связи с этим представляет интерес, возможна ли коррекция содержания АН в плазме на фоне терапевтических воздействий у данных пациентов. В качестве возможных факторов, влияющих на течение ИБС, определяли также такие параметры, как объем абдоминального жира, содержание в плазме лептина, инсулина, глюкозы, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП.

Цель — установить, в какой мере изменение концентрации адипонектина плазмы в ходе терапии ишемической болезни сердца, а также его концентрация до начала указанной терапии коррелируют с эффективностью лечения данного заболевания у пациентов с метаболическим синдромом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование был отобран 31 пациент (10 мужчин и 21 женщина) из когорты обследованных лиц в клинике Института экспериментальной медицины [27]. Возраст пациентов составил 59,7 ± 5,9 года. Критериями отбора были наличие метаболического синдрома (критерии K.G. Alberti и соавт. [28]) и проведение повторного обследования через 2–3 года после начала терапии ИБС. Все пациенты подписали информированное согласие. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ «ИЭМ» (протокол № 5/20 от 08.07.2020).

Клиническая характеристика обследованных пациентов приведена в табл. 1.

Таблица 1. Клинические данные пациентов на момент первого обследования и проводимая терапия

Все пациенты на момент первого обследования страдали ИБС в форме стенокардии, а также АГ, у части пациентов в анамнезе определялись острые сосудистые эпизоды и имелся сопутствующий сахарный диабет 2-го типа. Большинство больных получали терапию статинами, несколько пациентов принимали фибраты, а также гипогликемические препараты. Кроме того, пациенты получали гипотензивную и антитромботическую терапию.

Течение ИБС на фоне указанной терапии оценивали через 2–3 года по изменению функционального класса стенокардии, появлению острых сосудистых эпизодов — острый инфаркт миокарда (ОИМ), нарушения мозгового кровообращения), изменению показателей толерантности к физической нагрузке (ФН) по данным велоэргометрии (ВЭМ). Последнее определяли с помощью пороговой пробы с ФН на ВЭМ-комплексе Marquette Hellige 900 ERG,

Case 16 (США) c компьютерным анализом ЭКГ, как описано ранее [27]. В качестве показателей физической работоспособности оценивались: время работы (ВР, мин), максимальная мощность работы (Вт), объем выполненной работы (ОВР): 

$OBP=\sum _{i=1}^N{T}_i·W_i$ ,

где N — число ступеней изменения нагрузки в ходе ВЭМ; T_i и W_i — продолжительность (мин) и мощность (Вт) нагрузки на i-й ступени ВЭМ, хронотропный резерв (ХР) — разность между максимально достигнутой и исходной частотой сердечных сокращений (ЧСС), инотропный резерв (ИР) — разность между максимально достигнутым и исходным систолическим артериальным давлением (САД) и двойное произведение — произведение ЧСС (уд./мин) на величину предельного САД (мм рт. ст.) [27].

При первом и повторном заборах крови в образцах плазмы определяли уровни глюкозы, инсулина, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, АН и лептина, как описано ранее [27]. Рассчитывали индекс инсулинорезистентности НОМА и холестериновый коэффициент атерогенности [27]. У всех пациентов определяли показатели антропометрии — индекс массы тела (кг/м²) и окружность талии (см).

Статистическую обработку полученных данных проводили на компьютере с использованием пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft, США). Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений (M ± SD), относительные единицы — в %. В статистическом анализе такие показатели, как концентрации глюкозы, инсулина, индекс HOMA, концентрации ТГ, ХС ЛПВП для нормализации их распределения трансформировали в логарифмированную форму. Достоверность различий средних оценивали при помощи t-критерия Стьюдента для связанных выборок, относительных показателей — методом χ². Для выявления связей показателей пробы ВЭМ с различными параметрами проводили корреляционный, а также множественный линейный регрессионный анализы.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Как и ожидалось, на фоне терапии ИБС, а также сопутствующих заболеваний (гипертензия, сахарный диабет 2-го типа) у пациентов при повторном обследовании определялись более низкие значения АД, концентрации в крови инсулина, индекса НОМА, ТГ, ХС ЛПНП (табл. 2). Уровень ХС ЛПВП плазмы также уменьшался, что, вероятно, может быть следствием отказа этих лиц от приема алкоголя [29]. Следует отметить, что показатели накопления жировой массы (индекс массы тела и окружность талии) по результатам повторного обследования не изменялись (табл. 2), при этом концентрация АН в плазме повышалась, а лептина — уменьшалась (рис. 1). Таким образом, проводимая терапия оказала влияние на липидный обмен, инсулиночувствительность и секреторную функцию жировой ткани.

Таблица 2. Изменение показателей антропометрии, уровней артериального давления и метаболических параметров у пациентов на фоне терапии ишемической болезни сердца (М ± SD, n = 31)

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; САД и ДАД — систолическое и диастолическое артериальное давление; НОМА — показатель инсулинорезистентности, homeostasis model assessment; ЛПНП, ЛПВП — липопротеины низкой и высокой плотности.

Рис. 1. Индивидуальные изменения уровней адипокинов плазмы на фоне терапии ишемической болезни сердца. Представлены также средние ± SD и значения достоверности различий между группами

На фоне перечисленных выше метаболических и гормональных сдвигов указанная терапия не приводила к изменению функционального класса стенокардии, хотя переносимость ФН в ходе ВЭМ-теста возрастала (рис. 2). Так, в ответ на ФН после проводимой терапии отсутствовали случаи ишемической реакции у пациентов, а частота отрицательной пробы среди них увеличивалась (рис. 2).

Рис. 2. Показатели функционального класса стенокардии и результаты велоэрометрической пробы у пациентов до и на фоне терапии ишемической болезни сердца. По каждой градации указано количество пациентов и % их общего количества. *p < 0,05

Хотя показатели работоспособности, такие как ВР, мощность, ОВР, ХР и ИР, в ходе терапии в целом не изменялись, среди пациентов, у которых наблюдалось улучшение переносимости теста с ФН, время и объем выполненной работы достоверно возрастали (табл. 3).

Таблица 3. Показатели велоэргометрии у пациентов на фоне терапии ишемической болезни сердца

Примечание. *p < 0,05.

Таким образом, у ряда пациентов наблюдалось улучшение течения ИБС на фоне терапии, что сопровождалось изменением концентрации ряда метаболических параметров и уровня адипокинов в плазме. Выявленное улучшение переносимости ФН может быть обусловлено влиянием принимаемых препаратов (дезагреганты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов) на тонус сосудов, вязкость крови, уровень АД, функцию миокарда [30, 31]. Кроме того, применение статинов, фибратов, гипогликемических средств приводит к нормализации уровней ХС ЛПНП, ТГ, инсулиночувствительности, изменению профиля адипокинов, что также могло благоприятно сказаться на функции сосудов у этих лиц [30, 32–34].

Ранее показано, что прием статинов в течение нескольких месяцев вызывает повышение продукции АН и его уровня в плазме [21], вероятно, вследствие их антивоспалительного влияния на жировую ткань [35, 36]. Фибраты как частичные агонисты PPARγ также стимулируют продукцию АН [37]. Снижение уровня лептина в ходе терапии, вероятно, отражает уменьшение гиперинсулинемии у обследованных лиц [38].

Далее мы попытались ответить на вопрос, в какой мере изменения (Δ) уровней адипокинов и метаболических показателей могут предсказывать улучшение течения ИБС на фоне терапии. Для этого были проведены корреляционный и множественный регрессионный анализы (табл. 4–6). Выяснилось, что среди изучаемых биохимических параметров только Δ глюкозы и Δ индекса НОМА коррелировали с Δ ВР, Δ ОВР и Δ мощности; были выявлены достоверные обратные взаимосвязи между данными параметрами (табл. 4). Хотя Δ АН не коррелировало с изменениями параметров ВЭМ в ходе терапии (табл. 4), исходный уровень данного адипокина (при первом обследовании) был положительно взаимосвязан с Δ ИР (табл. 5). Кроме того, исходные значения индекса НОМА имели положительные корреляции с изменениями ряда параметров ВЭМ — Δ ВР, Δ ОВР, Δ мощности, Δ ХР (табл. 5).

Таблица 4. Корреляции изменений значений метаболических параметров с изменениями показателей велоэргометрии у пациентов на фоне терапии ишемической болезни сердца

Примечание. Δ — изменение параметра; ВР — время работы; ОВР — объем выполненной работы; ХР — хронотропный резерв; ИР — инотропный резерв; ДП — двойное произведение; НОМА — показатель инсулинорезистентности, homeostasis model assessment; ЛПНП, ЛПВП — липопротеины низкой и высокой плотности. *p < 0,05.

Таблица 5. Корреляции исходных значений метаболических показателей (при первом обследовании) с изменениями показателей велоэргометрии у пациентов на фоне терапии ишемической болезни сердца

Примечание. Δ — изменение параметра; ВР — время работы; ОВР — объем выполненной работы; ХР — хронотропный резерв; ИР — инотропный резерв; ДП — двойное произведение; НОМА — показатель инсулинорезистентности, homeostasis model assessment; ЛПНП, ЛПВП — липопротеины низкой и высокой плотности. *p < 0,05.

По данным множественного регрессионного анализа, исходные значения ОТ и концентраций АН являлись независимыми детерминантами Δ ИР, в то время как исходные значения индекса НОМА, концентраций АН и лептина — независимыми детерминантами Δ ОВР (табл. 6).

Таблица 6. Множественный регрессионный анализ взаимосвязи исходных значений метаболических показателей с изменениями инотропного резерва и объема выполненной работы у пациентов на фоне терапии ишемической болезни сердца

Примечание. Δ — изменение параметра; ИР — инотропный резерв; ОВР — объем выполненной работы; НОМА — показатель инсулинорезистентности, homeostasis model assessment; ЛПНП, ЛПВП — липопротеины низкой и высокой плотности. *p < 0,05.

Полученные результаты свидетельствуют, что среди изученных параметров основными предикторами эффективности терапии ИБС при МС являются инсулинорезистентность и концентрации адипокинов. Известно, что МС оказывает неблагоприятное влияние на толерантность к ФН у пациентов с ССЗ [39]. Аналогичные результаты были получены и в нашем исследовании [40]. Указанное влияние происходит вследствие структурных изменений миокарда в виде гипертрофии и фиброза стенки левого желудочка, а также в результате метаболических нарушений, влияющих на функцию сосудистой стенки. По данным B. Ugur-Altun и соавт. [41], инсулинорезистентность служит предиктором ухудшения переносимости нагрузочных тестов. Интересно, что, по нашим данным, более высокая степень инсулинорезистентности, наоборот, предсказывала улучшение толерантности к ФН на фоне терапии ИБС. Вероятно, это связано с возможностью коррекции указанного метаболического нарушения у наших пациентов. Действительно, чем значительнее уменьшалась инсулинорезистентность в ходе терапии, тем в большей мере возрастали значения параметров физической работоспособности — ВР, ОВР, мощность (табл. 4).

Влияние инсулинорезистентности на течение ИБС может быть отчасти обусловлено формированием дислипопротеинемии у этих лиц. Согласно литературным данным, пациенты с повышенным содержанием ТГ и ХС ЛПНП и со сниженным уровнем ХС ЛПВП в плазме хуже переносят пробу с ФН [30]. Однако в нашем исследовании значения указанных параметров не коррелировали с изменениями показателей ВЭМ. Возможно, течение ИБС при МС в большей мере определяется накоплением в крови мелких, плотных ЛПНП, обладающих повышенной атерогенностью, уровень которых при ожирении и инсулинорезистентности значительно возрастает [42].

Другой показатель, который коррелировал с изменениями ряда параметров физической работоспособности (ИР, ОВР) в ходе терапии ИБС, — уровень АН (табл. 6). В более раннем исследовании нам не удалось выявить связь концентрации АН с параметрами теста с ФН, однако это было одномоментное исследование [27]. Надо отметить, что исходный уровень АН, но не изменение его концентрации в ходе терапии, предсказывал улучшение переносимости ФН (табл. 4–6). По данным других авторов, повышение уровня АН в крови на фоне терапии статинами ассоциировалось с увеличением степени эндотелий-зависимой вазодилатации у лиц с ИБС и АГ [23], но не проявляло взаимосвязей с изменениями объема атеросклеротических бляшек [24] и улучшением работоспособности на ВЭМ у пациентов с острым коронарным синдромом [25]. При этом сниженные базальные уровни АН предсказывали наступление острых коронарных событий у этих лиц [24].

Вероятно, более отчетливое влияние АН на течение ИБС у наших пациентов могло быть определено в случае более значимых изменений уровня данного адипокина в плазме, например, при значительном снижении веса. В исследовании C. Herder и соавт. [43] показано, что, хотя после коррекции массы тела с применением бариатрической хирургии повышение уровня АН не ассоциировалось со снижением частоты ОИМ и инсульта, изменение уровня данного адипокина на фоне лечения ожирения терапевтическими воздействиями коррелировало с частотой возникших ОИМ. Эти данные указывают на то, что способ воздействия на организм пациента (хирургическое вмешательство, назначение различных лекарств и проч.) может маскировать вероятные эффекты изменений концентраций АН на течение заболевания. Иными словами, перечисленные выше исследования, так же как и проведенное нами, оставляют неясным вопрос о влиянии повышения уровня АН per se на течение ИБС.

Ограничения нашего исследования состояли в небольшом объеме выборки, различиях в спектре лекарственных препаратов, принимаемых пациентами, и их дозировок, а также в отсутствии контрольной группы без лекарственной терапии. Это не дает ответа на вопрос, в какой мере изменения концентраций адипокинов у данных пациентов обусловлены тем или иным терапевтическим воздействием. В то же время полученные нами сведения о корреляции концентрации АН в плазме с изменениями показателей толерантности к ФН на фоне терапии ИБС дают основание для будущих разработок специфических путей воздействия на уровень данного адипокина. Вполне вероятно, что АН является не только маркером течения ИБС, но и оказывает влияние на этот процесс за счет модуляции функции эндотелия, антивоспалительного действия и его эффектов на углеводный и липидный обмен.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Терапия ИБС у пациентов с метаболическим синдромом приводила к благоприятным сдвигам обменных показателей и адипокинового профиля, а по данным ВЭМ-пробы — к улучшению течения ИБС. Среди изученных параметров с улучшением переносимости ФН коррелирует только изменение в ходе терапии инсулинорезистентности у этих лиц. В то же время исходно более высокий уровень АН, наряду с инсулинорезистентностью, предсказывает улучшенный отклик на терапию.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Благодарности. Авторы выражают благодарность медицинскому персоналу клиники ФГБНУ «ИЭМ» за помощь в проведении инструментальных и лабораторных исследований, а также профессору А.Д. Денисенко (отдел биохимии ФГБНУ «ИЭМ») за обсуждение рукописи и критические замечания.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Работа выполнена в соответствии с госзаданием (шифр № FGWG-2022-0003).

ADDITIONAL INFORMATION

Acknowledgments. Authors thank the medical staff of the Institute of Experimental Medicine clinic for their assistance in conducting instrumental and laboratory studies, as well as to Professor A.D. Denisenko (Department of Biochemistry of Institute of Experimental Medicine), for discussing the manuscript and critical comments.

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. The work was carried out according to the state task (code No. FGWG-2022-0003).

Об авторах

Эльвира Михайловна Фирова

Email: firova@yandex.ru

канд. мед. наук, заведующая кардиологическим отделением клиники

Дмитрий Андреевич Танянский

Автор, ответственный за переписку.
Email: dmitry.athero@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5321-8834
SPIN-код: 9303-9445

д-р мед. наук, заведующий отделом биохимии

Список литературы