Иммуномодулирующие эффекты витамина D и механизмы их реализации



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Данный обзор посвящен анализу результатов научных исследований по изучению витамеров витамина D и возможных механизмов реализации их биологических эффектов. В статье представлена подробная метаболическая трансформация витамина D (холекальциферола и эргокальциферола) и дана характеристика основных его метаболитов. Рассматриваются механизмы реализации биологических эффектов кальцитриола – основного активного метаболита витамина Д. Выделены его конечные геномные и не геномные эффекты на клетки. Большое внимание уделено влиянию витамина D на иммунную систему. Обсуждаются иммуномодулирующие свойства витамина D и возможные механизмы его иммуномодулирующих эффектов.

Результаты анализа показали, что витамин D является крайне важным фактором в регуляции иммунного ответа. Его иммуномодулирующее действие реализуется как через генетический аппарат клеток, так и через влияние на внутриклеточные метаболические процессы. Приведенные данные расширяют представления о фармакодинамике препаратов витамина D и свидетельствуют о возможности их эффективного применения в фармакотерапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний.

Полный текст

Введение

Многие годы пристальное внимание ученых привлекают препараты витамина D. Это обусловлено уникальными биологическими свойствами витамина, его особенной метаболической трансформацией в организме, в результате которой образуются гормоноподобные соединения, способные влиять на активность генов, регулировать внутриклеточные функции и метаболические процессы [1].

Выделяют витамин D2 (эргокальциферол) и витамин D3 (холекальциферол), которые являются витамерами - различными формами одного и того же витамина, имеют подобное химическое строения и выполняют одну и ту же биологическую роль в организме. В клинической практике в качестве лекарственных препаратов применяют не только вышеназванные формы витамина D, но и их различные метаболиты. В Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС) Министерства здравоохранения Российской Федерации [2] зарегистрированы следующие препараты витамина D (без учета комбинаций с другими препаратами): колекальциферол (капсулы, капли, таблетки), эргокальциферол (капли), альфакальцидол (капсулы, капли), кальцитриол (капсулы), дигидротахистерол (капли), кальципотриол (мазь). Их применяют с профилактической и лечебной целью не только для регуляции обмена кальция и фосфора, но и при многих других патологических состояниях и инфекционных заболеваниях.

Еще в XX веке [3] была выявлена иммуномодулирующая активность витамина D и его прямое влияние на иммунную систему. В последние годы обнаружены рецепторы к витамину D (VDR) на клетках практически всех органов, установлены витамин D-регуляторные элементы (vitamin D regulatory elements / VDRE) в геномной ДНК и внутриклеточных сигнальных «негеномных» каскадах [4, 5], что существенно расширило представления как о механизмах действия витамина D, так и реализуемых им эффектах в организме. Особую актуальность вопрос иммуномодулирующего действия витамина D приобрел в период вспышки вирусной инфекции COVID-19. Учитывая многообразие химических модификаций (метаболитов) витамина D, среди которых присутствуют неактивные (промежуточные) и активные соединения, важно установить те формы витамина, которые непосредственно вызывают иммуномодулирующий эффект. Представляет научно-практический интерес и механизм реализации иммуномодулирующей активности витамина D и его препаратов, поскольку такие данные фармакодинамики позволят оптимизировать фармакотерапию инфекционных, аутоиммунных и других заболеваний, в генезе которых имеет место дисбаланс иммунной системы.

Целью данного обзора является анализ результатов научных исследований метаболической трансформации витамина D и механизмов реализации иммуномодулирующей активности его метаболитов.

 

Метаболическая трансформация и метаболиты витамина D

Термин «Витамин D» включает в себя группу из более чем 20 секостероидных витамеров (химических модификаций одного и того же витамина). Наиболее физиологически важными из них являются витамин D3 (холекациферол) и его активный метаболит 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол / 1,25(ОН)2D3). Витамеры витамина D претерпевают в организме сложные процессы биотрансформации, в результате которых образуется биологически активная молекула 1,25-дигидроксивитамина D. Нормальный (физиологический) уровень витамина D в организме обеспечивается двумя взаимодополняющими путями, а именно, эндогенное образование в коже и экзогенное поступление с пищей [6].

Эндогенный синтез витамина D3 (холекальциферола) происходит в коже под влиянием солнечных лучей. Процесс протекает в базальном и супрабазальном слоях эпидермиса и заключается в неферментативной термической изомеризации 7-дигидроксихолестерола (провитамина D3) в эндогенный витамин D3 (холекальциферол) [7]. Катализатором реакции служит ультрафиолетовое B (УФО-B) излучение длинной волны 290-315 нм [8]. Биологически активное УФО-B излучение, которое доходит до кожи и влияет на синтез холекальциферола, подвержено существенным вариациям, несмотря на относительно постоянное общее солнечное излучение, падающее на земную атмосферу. Многие факторы определяют уровень УФО-B излучения на поверхности земли (зенитный угол Солнца, толщина озонового слоя атмосферы, широта и долгота, время года, облачность, характер атмосферного загрязнения) [9]. Кроме солнечного излучения, на скорость эндогенного синтеза холекальциферола влияет интенсивность пигментации кожи и возраст человека, использование солнцезащитных кремов и одежды. Превращение 7-дигидроксихолестерола (провитамина D3) в витамин D3 (холекальциферол) в коже лимитируется двумя механизмами. Во-первых, существует обратная связь между уровнями кожного и сывороточного холекальциферолов. Во-вторых, избыточное УФО-B излучение переводит (трансформирует) холекальциферол в инактивированные изомеры (люмистерол и тахистерол) [10, 11].

Одновременно с эндогенным синтезом витамина D3 (холекальциферола), в организм с пищей поступают его экзогенные витамеры, такие как, холекальциферол (полный аналог кожного витамина D3), и эргокальциферол (витамин D2) [12]. Холекальциферол присутствует в продуктах животного происхождения (наибольшее его содержание отмечено в некоторых сортах рыбы, рыбьем жире, яйцах, молоке), а эргокальциферол – в некоторых видах грибов [13]. Экзогенные витамеры витамина Д, являясь жирорастворимыми, всасываются в тонком кишечнике в присутствии желчных кислот. Далее происходит их транспорт в составе хиломикронов.  Витамеры подвергаются эмульгации с образованием мицелл. Мицеллы представляют собой наночастицы, в центре которых находится витамер, окруженный гидрофильной оболочкой [14, 15].

Синтезированный в коже эндогенный холекальциферол и поступившие в организм через кишечник экзогенные витамеры (холекальциферол и эргокальциферол) являются биологически неактивными. Их трансформация в активную форму проходит в два этапа гидроксилирования. Первая метаболическая трансформация происходит в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов печени с образованием 25-гидроксихолекальциферола (кальцидиола / 25(ОН)D3). В этом процессе принимают непосредственное участие печеночные гидроксилазы (CYP27A1 и CYP2R1). Печеночное гидроксилирование одинаково как для витамина D3 (холекальциферола), так и для витамина D2 (эргокальциферола) [16]. При этом следует отметить, что до трети поступивших в кровь эндогенных и экзогенных витамеров Д транспортируются не в печень для дальнейшей активации, а в жировую ткань с целью создания депо витамина.

Образовавшийся в результате первого гидроксилирования 25-гидроксивитамин D (кальцидиол) проходит второй подобный процесс гидроксилирования. Эта трансформация протекает преимущественно в проксимальных канальцах почек и приводит к образованию 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола / 1,25(ОН)2D3). Процесс происходит при участии фермента почечной 1-альфа-гидроксилазы (CYP27b1) и регулируется паратиреоидным гормоном (ПТГ) [17].

Все указанные формы витамин D (D3 - холекальциферол, D2 - эргокальциферол) и их метаболиты (кальцидиол и кальцитриол) практически не присутствуют в кровотоке в свободном виде. Они циркулируют в крови в комплексе со специфическим связывающим их белком (vitamin D-binding protein / DBP), а также с некоторыми альбуминами сыворотки. Синтез транспортного протеина DBP происходит в гепатоцитах печени [18, 19]. Причем уровень синтезированного DBP, как правило, значительно превышает необходимый для переноса витамеров Д и сохраняется даже при тяжелых патологиях печени, что свидетельствует о важной роли этого транспортного белка в фармакокинетике и реализации биологических эффектов витамина D. Избыточность синтеза белка-переносчика и его прочная связь с метаболитами витамина D обеспечивают устойчивую циркуляцию значительного количества витамеров в составе комплексов с DBP. Комплексы «метаболит витамина D + DBP» сохраняют стабильность до 20 дней, обеспечивая тем самым дополнительное депо витамина D [20, 21].

Сложный ступенчатый метаболизм витамина D, наличие большого числа витамеров, способность клеток к самостоятельному синтезу активной формы витамина делают довольно проблематичным определение его точной концентрации в крови и установление нормального / ненормального содержания витамина D в организме. В настоящее время для определения «уровня витамина D» в организме используется исследование концентрации 25-гидроксивитамина D (кальцидиола / 25(ОН)D3) в сыворотке крови. «Дефицит витамина D» определяется при концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови менее 20 нг/мл (или менее 50 нмоль/мл), «недостаточность витамина D» – при сывороточной концентрации кальцидиола 20-30 нг/мл (или 50-70 нмоль/мл), «адекватные уровни витамина D» – при сывороточной концентрации кальцидиола более 30 нг/мл (или более 70 нмоль/мл) [22].

Использование именно неактивной формы в качестве индикатора общего уровня витамина D связано с особенностями метаболизма этой молекулы. 25-гидроксивитамин D обладает длительным периодом полувыведения (20-30 дней), тогда как период полувыведения 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) составляет всего около 15 часов. Кроме того, синтез неактивной формы витамина D кальцидиола является полностью субстрат-зависимым процессом, на который не влияют гуморальные факторы организма. В то время как почечный синтез активного метаболита кальцитриола жестко регулируется ПТГ, концентрация которого, в свою очередь, зависит от сывороточного уровня кальция и фосфора. Большая вариабельность содержания кальцитриола в крови объясняется еще и тем, что на уровень почечной гидроксилазы (CYP27b1) влияет масса факторов, к которым относят половые гормоны (эстрогены и андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста (TGF-b), глюкокортикоидные гормоны.

Таким образом, уровень неактивного витамера 25-гидроксивитамина D (кальцидиола) в крови показывает накопление его из эндогенных и экзогенных источников, тогда как содержание активного 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) коррелирует с потребностью в нем организма в конкретный момент времени. Из этого следует, что сывороточная концентрация активного метаболита не отражает «насыщенность» организма неактивными формами, а значимое снижение его содержания происходит только при выраженном снижении уровня кальцидиола [23, 24].

 

Механизмы реализация биологических эффектов витамина D

Основные биологические эффекты витамина D обусловлены его активным метаболитом кальцитриолом. Реализация биологических эффектов кальцитриола осуществляется двумя механизмами: геномным и не геномным. Геномный вариант заключается в связывании метаболита со специфическими рецепторами к витамину D (Vitamin D receptors / VDR) [25]. VDR относят к суперсемейству рецепторов стероидно-ретиноидно-тиреоидных гормонов [26]. Эти рецепторы обнаружены как на мембране (мембранные VDR), так и внутри (цитоплазматические и ядерные VDR) более чем 100 различных клеток практически всех органов и тканей [4]. Ядерные VDR влияют на транскрипцию около 3% всего человеческого генома. Цитоплазматические VDR модулируют экспрессию большого числа генов и влияют на активность целого ряда важнейших физико-химических и биохимических процессов [27, 28].

Связь кальцитриола (1,25(ОН)2D3) с VDR приводит к образованию комплекса, который поступает в ядро клетки. Данный комплекс «витамер – рецептор» соединяется с Х-рецептором ретиноидной кислоты (Retinoid X receptor / RXR). Процесс активирует витамин D-регуляторные элементы (vitamin D regulatory elements / VDRE) в промоторных областях более чем 200 целевых генов [5]. Биологическое влияние кальцитриола, таким образом, реализуется в конечном итоге через генетический аппарат клеток-мишеней (геномный эффект). Только 7-10% активируемых витамером генов регулируют экспрессию протеинов, необходимых для кальций-фосфорного обмена. Остальная часть VDR-ассоциированного генетического аппарата клетки необходима для поддержания стабильности генома, инициации генной экспрессии и синтеза других белков. Прямое генетическое влияние VDR на синтез митохондриальных белков указывает на вовлечение кальцитриола в энергетический метаболизм клетки [29, 30], а возможно, и в функциональную активность митохондриальных каналов [31, 32], и механизмы клеточной адаптации к экстремальным воздействиям [33, 34, 35, 36].

Установленные геномные биологические роли витамина D могут быть сгруппированы под следующими рубриками: 1) активация экспрессии генов и поддержание стабильности генома (регуляция транскрипции генов, цикла деления клетки, ремонта ДНК, реструктурирования хромосомы, эпигенетического ацетилирования гистонов); 2) синтез белка (связывание полиаденин-РНК, сплайсинг РНК, рибосомальный белок); 3) деградация белка (убиквитирование белков для деградации на протеасоме, белок протеасомы); 4) регулировка эмбриогенеза (активация сигнального каскада Wnt, дыхательная цепь переноса электронов, регулирование транспорта глюкозы) [1].

«Негеномные» эффекты кальцитриола реализуются за счет влияния на внутриклеточные сигнальные каскады. Кальцитриол способен регулировать активность аденилатциклазы, фосфолипазы С, протеинкиназы С, тирозинкиназы, белка MARRS (Membrane-associated rapid response steroid binding / ассоциированного с мембраной белка быстрого связывания стероидов) [37].

Как указывалось ранее, процесс перехода 25-гидроксивитамина D (кальцидиола) в 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол) реализуется в основном в почках при участии почечной 1-альфа-гидроксилазы (CYP27b1). Однако, установлено наличие сложной внепочечночной аутокринно-паракринновой системы данного метаболизма. Большинство из «клеток-мишеней» для витамина D, во-первых, сами экспрессируют VDR, что указывает на геномное влияние витамеров на данные клетки. Во-вторых, в «клетках-мишенях» имеется внепочечная гидроксилаза (CYP27b1), которая позволяет клеткам самостоятельно, вне участия проксимальных канальцев почек, метаболизировать неактивный витамер в активный кальцитриол. Несмотря на то, что внепочечная гидроксилаза (CYP27b1) идентична почечной, экстраренальный метаболизм витамеров витамина D регулируется иным способом, чем интраренальный процесс. Внепочечная гидроксилаза (CYP27b1) не активируется паратиреодным гормоном и регулируется уровнем 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) внутри «клетки-мишени» по механизму обратной связи [38, 39].

 

Иммуномодулирующие эффекты витамина D

В 1849 году Уильямсом было описано успешное применение масла трески (содержит большое количество холекациферола) в лечении более 400 пациентов с туберкулезом [40]. Спустя 54 года (в 1903 году) Нильс Финсен был удостоен Нобелевской премии в области физиологии и медицины за разработанный метод лечения кожной формы туберкулеза с помощью УФО-света [38]. Таким образом, еще до официального открытия самого витамина D его иммуномодулирующие свойства были использованы в практической медицине при лечении инфекционных болезней.

Непосредственно прямое влияние витамина D на иммунную систему было доказано в 80-х годах XX века [3]. Оказалось, что практически все клетки иммунной системы не только имеют рецепторы к витамину D (VDR), но и способны к внутриклеточному метаболизму 25-гидроксивитамина D (кальцидиола) в 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол) за счет наличия в них 1-альфа-гидроксилазы (CYP27b1) [38].

Именно путем реализации геномных и не геномных эффектов происходит мощное модулирующее воздействие витамина D на иммунную систему. Иммуномодулирующее действие активной формы витамина D (кальцитриола) проявляется влиянием на клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета, на деление, пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов адаптивного иммунитета (как T, так и B-клеток), на уровни цитокинов [24]. К настоящему времени установлена прямая роль витамина D в патогенезе иммунокомпроментированных заболеваний: инфекционных (туберкулез, гепатит С, инфекции дыхательных путей и ЖКТ), онкологических (рак толстого кишечника, молочной железы), аутоиммунных (сахарный диабет 1 типа, неспецифический язвенный колит) и аллергических (аллергический ринит, бронхиальная астма, атопический дерматит) [41].

Изучение возможных механизмов антиинфекционного действия витамина D показало, что кальцитриол усиливает синтез противомикробных пептидов (каталецидинов / дефенсинов) через активацию D-регуляторных элементов (VDRE) в мРНК макрофагов, нейтрофилов, кератиноцитов [42]. Эта способность активного метаболита витамина D подтверждена на клеточных линиях кожи, толстой кишки, легких [43].

Достаточно подробно изучена роль витамина D в усилении иммунного ответа при туберкулезе. Установлено, что кальцитриол существенно повышает бактерицидную способность фагоцитов, направленных против микобактерии туберкулеза, усиливает активность цитокинов (интерферона-γ, колониестимулирующего фактора-1 (КСФ-1), интерлейкинов-1, -3, -6). Стимуляция человеческих макрофагов in vitro бактериальными липопептидами приводит к увеличению экспрессии ими VDR и синтезу внутриклеточного 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола). Результатом геномных эффектов, реализуемых активным метаболитом кальцитриолом, является увеличение синтеза кателицидина и киллинг микобактерии туберкулеза [44, 45].

В механизме иммуномодулирующего действия витамеров витамина D имеет место дозозависимое снижение синтеза моноцитами интерлейкинов-2, -6, -17 и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). При этом следует отметить, что кальцитриол инициирует дифференцировку миелоидных клеток-предшественников в макрофаги [46]. Он также индуцирует выработку важного фактора противовирусной, антибактериальной и противоопухолевой защиты – транскрипционного фактора С/EBP-р [47]. Кальцитриол усиливает хемотаксис клеток иммунной системы [48].

Важна роль витамина D и в функционировании дендритных клеток (ДК), как зрелых, так и юных форм. Кальцитриол активирует дифференцировку незрелых ДК в зрелые, влияет на продолжительность жизни данных клеток. Установлено, что дендритные клетки, как и другие клетки иммунной системы экспрессируют VDR, количество которых увеличивается при созревании ДК. Кальцитриол влияет так же на экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (CD40, CD80, CD86) [3, 49]. У мышей с выключенными генами 1-альфа-гидроксилазы (CYP27b1) и VDR происходит значительное увеличение количества зрелых ДК и их аномальный хемотаксис [50]. Активный метаболит витамина D снижает синтез ИЛ-12 и увеличивает синтез ИЛ-10 ДК, что, возможно, способствует переключению иммунного ответа с Th-1 (T-хэлперы 1) на Th-2 (T-хэлперы 2) [51].

Значимое иммуномодулирующее действие оказывает витамин D на адаптивный иммунный ответ. Основные проявления этого действия заключаются в следующем: 1) угнетение перехода Th-0 в Th-1 (за счет снижения уровня ИЛ-2, ИНФ-γ, ФНО-α); 2) стимуляция Th-2 иммунного ответа (за счет увеличения уровня интерлейкинов-4, -5, -10); 3) снижение уровня мощных провоспалительных цитокинов интерлейкина-17 и интерлейкина-23; 4) стимуляция пролиферации T-регуляторных лимфоцитов; 5) угнетение дифференцировки B-лимфоцитов в плазматические клетки; 6) снижение синтеза антител [52]. Характерно, что все субпопуляции T-лимфоцитов экспрессируют VDR, уровень которых увеличивается пропорционально росту активности и степени дифференцировки лимфоцитов [53].

 

Заключение

Поступающие в организм с пищей витамеры D (D2-эргокальциферол и D3-холекальциферол) и синтезируемый в коже эндогенный холекальциферол подвергаются метаболической трансформации с образованием ряда метаболитов, основными из них являются 25-гидроксивитамин D (кальцидиол / 25(ОН)D3) и 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол / 1,25(ОН)2D3). Кальцидиол (неактивный метаболит) и кальцитриол (биологически активный метаболит) практически не присутствуют в кровотоке в свободном виде. Они циркулируют в крови в комплексе со специфическим связывающим их белком (DBP). О содержании витамина D в организме судят по концентрации 25-гидроксивитамина D (кальцидиола) в сыворотке крови, что связано с длительным периодом полувыведения (20-30 дней) и особенностями метаболизма этой молекулы. Синтез кальцидиола является полностью субстрат-зависимым процессом, на который не влияют гуморальные факторы организма.

Реализация биологических эффектов активного метаболита кальцитриола осуществляется геномным и не геномным механизмами. Кальцитриол связывается со специфическими рецепторами к витамину D (VDR) как на мембране (мембранные VDR), так и внутри (цитоплазматические и ядерные VDR) клеток различных органов и тканей. Через воздействие на VDR кальцитриол модулирует экспрессию генов и влияет на активность ряда важнейших физико-химических и биохимических процессов в клетке. Таким образом, биологические эффекты кальцитриола реализуются через генетический аппарат клеток-мишеней (VDR-ассоциированный генетический аппарат клетки участвует в поддержании стабильности генома, инициации генной экспрессии и синтезе ряда белков), а не геномные эффекты обусловлены регулирующим влиянием на внутриклеточные сигнальные каскады (активность аденилатциклазы, фосфолипазы С, протеинкиназы С, тирозинкиназы, белка MARRS). Большинство «клеток-мишеней» для витамина D сами экспрессируют VDR, имеют гидроксилазу (CYP27b1), что позволяет клеткам самостоятельно, вне участия проксимальных канальцев почек, метаболизировать неактивный кальцидиол в активный кальцитриол.

Все клетки иммунной системы имеют рецепторы к витамину D (VDR) и способны к внутриклеточному синтезу кальцитриола. Причем субпопуляции T-лимфоцитов увеличивают экспрессию VDR пропорционально росту активности и степени дифференцировки. Путем реализации геномных и не геномных механизмов витамин D оказывает мощное модулирующее влияние на иммунную систему. Иммуномодулирующее действие кальцитриола проявляется в отношении клеточных и гуморальных факторов как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Кальцитриол усиливает синтез противомикробных пептидов (каталецидинов / дефенсинов) через активацию D-регуляторных элементов (VDRE) в мРНК макрофагов, нейтрофилов, кератиноцитов, индуцирует выработку транскрипционного фактора С/EBP-р (фактор противовирусной, антибактериальной и противоопухолевой защиты). В механизме его иммуномодулирующего действия имеет место дозозависимое снижение синтеза моноцитами интерлейкинов-2, -6, -17 и фактора некроза опухоли-α, снижение синтеза ИЛ-12 и увеличение синтез ИЛ-10 дендритными клетками.

Проведенный анализ показал, что витамин D является крайне важным фактором в регуляции иммунного ответа. Его иммуномодулирующее действие реализуется как через генетический аппарат клеток, так и через влияние на внутриклеточные метаболические процессы. Приведенные данные расширяют представления о фармакодинамике препаратов витамина D и свидетельствуют о возможности их эффективного применения в фармакотерапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний.

 

Дополнительная информация

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: А.В. Витчук – написание статьи, В.Е. Новиков – написание статьи, разработка общей концепции.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

 

Additional information

The contribution of the authors. All authors made a significant contribution to the preparation of the article, read and approved the final version before publication. Contribution of each author: A. V. Vitchuk - writing the article, V. E. Novikov - writing the article.

Conflict of interest. The authors declare that they have no competing interests.

The source of financing. The study was not supported by any external sources of finding.

×

Об авторах

Александр Владимирович Витчук

Смоленский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: Djonnyfunt@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4814-3847
SPIN-код: 3992-0800

Ассистент кафедры клинической иммунологии и аллергологии

Россия, 214019, Россия, ЦФО, Смоленская область, г. Смоленск, улица Крупской, дом 28

Василий Егорович Новиков

Смоленский государственный медицинский университет

Email: novikov.farm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0953-7993
SPIN-код: 1685-1028

д-р мед. наук, профессор

Россия, Смоленск

Список литературы

  1. Громова О.А., Торшина И.Ю. Витамин D – смена парадигмы / под ред. Е.И. Гусевой, И.Н. Захаровой. – ГЭОТАР-Медиа, 2017. – 576 с. – ISBN: 678-5-9704-4058-2.
  2. Государственный реестр лекарственных средств. 2020 // https://grls.rosminzdrav.ru URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (Дата обращения: 03.02.2025).
  3. Kamen D.L., Tangpricha V. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity // J Mol Med (Berl). 2010. Vol. 88. N. 5. P. 441-450. doi: 10.1007/s00109-010-0590-9.
  4. Жумина А.Г., Ходков А.В., Сакенова З.Т. Экспрессия гена VDR и развитие лейкозов // Научное обозрение. Биологические науки. 2016. Т. 3, № 4. С. 21-25. – EDN: WLXHMJ.
  5. Wang J., Thingholm L.B., Skiecevičienė J., et al. Genome-wide association analysis identifies variation in vitamin D receptor and other host factors influencing the gut microbiota // Nat Genet. 2016. Vol. 48. N. 11. P. 1396-1406. doi: 10.1038/ng.3695.
  6. Шварц Г. Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция // РМЖ. 2009. Т. 17, № 7. С. 477-486. EDN: PBPHRT.
  7. Зоткин Е.Г., Шварц Г.Я. Возможности клинического применения витамина D и его активных метаболитов // Эффективная фармакотерапия. 2013. № 38. С. 50-59. EDN: SYBNCV.
  8. Bikle D., Christakos S. New aspects of vitamin D metabolism and action - addressing the skin as source and target // Nat Rev Endocrinol. 2020. Vol. 16. N. 4. P. 234-252. doi: 10.1038/s41574-019-0312-5.
  9. Krzyścin J.W., Jarosławski J., Sobolewski P.S. A mathematical model for seasonal variability of vitamin D due to solar radiation // J Photochem Photobiol B. 2011. Vol. 105. N. 1. P. 106-112. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2011.07.008.
  10. Rizzoli R., Branco J., Brandi M.L., et al. Management of osteoporosis of the oldest old // Osteoporos Int. 2014. Vol. 25. N. 11. P. 2507-2529. doi: 10.1007/s00198-014-2755-9.
  11. Bendik I., Friedel A., Roos F.F. Vitamin D: a critical and essential micronutrient for human health // Front Physiol. 2014. Vol. 11. N. 5. P. 248. doi: 10.3389/fphys.2014.00248.
  12. Jäpelt R.B., Jakobsen J. Vitamin D in Plants: A Review of Occurrence, Analysis, and Biosynthesis // Front. Plant Sci. 2013. N. 4. P. 136. doi: 10.3389/fpls.2013.00136.
  13. Tripkovic L., Lambert H., Hart K., et al. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-hydroxyvitamin D status: a systematic review and meta-analysis // Am J Clin Nutr. 2012. Vol. 95. N. 6. P. 1357-1364. doi: 10.3945/ajcn.111.031070.
  14. Громова О. А. Особенности фармакологии водорастворимой формы витамина D на основе мицелл // Практика педиатра. 2014. № 6. С. 31-37. EDN: TKUTYH.
  15. Muscogiuri G. Introduction to Vitamin D: current evidence and future directions // Eur J Clin Nutr. 2020. Vol. 74. N. 11. P. 1491–1492. doi: 10.1038/s41430-020-00770-9.
  16. Ермоленко В.М., Чернышева Н.Н. Кальцитриол: новые возможности известного соединения // Эффективная фармакотерапия. 2010. № 38. С. 46-51. EDN: SMLYHH.
  17. Bikle D.D., Patzek S., Wang Y. Physiologic and Pathophysiologic Roles of Extra Renal CYP27b1: Case Report and Review // Bone Rep. 2018. Vol. 8 P. 255–267. doi: 10.1016/j.bonr.2018.02.004.
  18. Xu Y., Baylink D.J., Cao H., et al. Inflammation- and Gut-Homing Macrophages, Engineered to De Novo Overexpress Active Vitamin D, Promoted the Regenerative Function of Intestinal Stem Cells // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. N. 17. P. 9516. doi: 10.3390/ijms22179516.
  19. Bikle D.D., Schwartz J. Vitamin D binding protein, total and free vitamin D levels in different physiological and pathophysiological conditions // Front. Endocrinol. 2019. 10:317. doi: 10.3389/fendo.2019.00317.
  20. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций // Практическая медицина. 2014. № 9(85). С. 12-18. EDN: TAMUDF.
  21. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity // Am J Clin Nutr. 2008. Vol. 88. N. 2. P. 582-586. doi: 10.1093/ajcn/88.2.582S.
  22. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., et al. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J Clin Endocrinol Metab. 2011. Vol. 96. N. 7. P. 1911-1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385.
  23. Singh R.J., Taylor R.L., Reddy G.S., et al. C-3 epimers can account for a significant proportion of total circulating 25-hydroxyvitamin D in infants, complicating accurate measurement and interpretation of vitamin D status // J Clin Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91. N. 8. P. 3055-3061. doi: 10.1210/jc.2006-0710.
  24. Prietl B., Treiber G., Pieber T. Vitamin D and Immune Function // Nutrients. 2013. Vol. 5. N. 7. P. 2502–2521. doi: 10.3390/nu5072502.
  25. Carlberg C. Molecular endocrinology of vitamin D on the epigenome level // Mol Cell Endocrinol. 2017. Vol. 4. N. 5. P. 14-21. doi: 10.1016/j.mce.2017.03.016.
  26. Das B., Patra S., Behera C., et al. Genotyping of vitamin D receptor gene polymorphisms using mismatched amplification mutation assay in neonatal sepsis patients of Odisha, eastern India. Infect Genet Evol. 2016. Vol. 45. N.1. P. 40-47. doi: 10.1016/j.meegid.2016.08.013.
  27. Adams J.S., Hewison M. Update in vitamin D // J Clin Endocrinol Metab. 2010. Vol. 95. N. 2. P. 471-478. doi: 10.1210/jc.2009-1773.
  28. Krasowski M.D., Ni A., Hagey L.R., et al. Evolution of promiscuous nuclear hormone receptors: LXR, FXR, VDR, PXR, and CAR. Mol Cell Endocrinol. 2011. N. 1. P. 39-48. doi: 10.1016/j.mce.2010.06.016.
  29. Gupta V. Vitamin D: Extra-skeletal effects // Journal of Medical Nutrition and Nutraceuticals. 2012. Vol. 1. N. 1. P. 17-26. doi.org/10.4103/2278-019x.94632.
  30. Haussler M.R., Livingston S., Sabir Z.L., et al. Vitamin D Receptor Mediates a Myriad of Biological Actions Dependent on Its 1,25-Dihydroxyvitamin D Ligand: Distinct Regulatory Themes Revealed by Induction of Klotho and Fibroblast Growth Factor-23 // JBMR Plus. 2020. Vol. 5. N. 1. e10432. doi: 10.1002/jbm4.10432.
  31. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Регуляторная роль митохондриальной поры и возможности ее фармакологической модуляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014. Т.12, №3. С. 13-19. EDN TEONTP.
  32. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал и его фармакологические модуляторы // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016. Т.14, №1. С. 29-36. Doi:10.10.17816/RCF14129-36. EDN VVEOFT.
  33. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Митохондриальная синтаза оксида азота и ее роль в механизмах адаптации клетки к гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2016. Т. 14, № 2. С. 38-46. EDN WFETDV.
  34. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Митохондриальная синтаза оксида азота в механизмах клеточной адаптации и её фармакологическая регуляция // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2016. Т. 15, № 1. С. 14-22. EDN VVVMDB.
  35. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Прекондиционирование как способ метаболической адаптации организма к состояниям гипоксии и ишемии // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2018. Т.17, №1. С. 69-79. EDN YXHXPI.
  36. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Климкина Е.И. и соавт. Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2019. Т. 17. № 1. С. 37-44. EDN PHNAKT.
  37. Holick M.F., Mazzei L., García Menéndez S., et al. Genomic or Non-Genomic? A Question about the Pleiotropic Roles of Vitamin D in Inflammatory-Based Diseases // Nutrients. 2023. Vol. 15. N. 3. P. 767. doi: 10.3390/nu15030767.
  38. Holick M.F. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D // Clinical Reviews in Bone and Mineral Metabolism. 2009. Vol. 7. N. 1. P. 3-33. doi: 10.1007/978-1-60327-303-9_1.
  39. Bikle D.D. Vitamin D and immune function: understanding common pathways // Curr Osteoporos Rep. 2009. Vol. 7. N. 2. P. 58-63. doi: 10.1007/s11914-009-0011-6.
  40. Baeke F., Takiishi T., Korf H., et al. Vitamin D: modulator of the immune system // Curr Opin Pharmacol. 2010. Vol. 10. N. 4. P.482-496. doi: 10.1016/j.coph.2010.04.001.
  41. Płudowski P., Karczmarewicz E., Bayer M., et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency // Endokrynol Pol. 2013. Vol. 64. N. 4. P. 319-327. doi: 10.5603/ep.2013.0012.
  42. Wang T.T., Nestel F.P., Bourdeau V., et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression // J Immunol. 2004. Vol. 173. N. 5. P. 2909-2312. doi: 10.4049/jimmunol.173.5.2909.
  43. Gombart A.F., Borregaard N., Koeffler H.P. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3 // FASEB J. 2005. Vol. 19. N. 9. P.1067-1077. doi: 10.1096/fj.04-3284.
  44. Campbell G.R., Spector S.A. Toll-like receptor 8 ligands activate a vitamin D mediated autophagic response that inhibits human immunodeficiency virus type 1 // PLoS Pathog. 2012. Vol. 8. N. 11. e1003017. doi: 10.1371/journal.ppat.1003017.
  45. Liu P.T., Stenger S., Li H., et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response // Science. 2006. Vol. 311. N. 5768. P. 1770-1773. doi: 10.1126/science.1123933.
  46. da Costa D.S., Hygino J., Ferreira T.B., et al. Vitamin D modulates different IL-17-secreting T cell subsets in multiple sclerosis patients // J Neuroimmunol. 2016. N. 299. P. 8-18. doi: 10.1016/j.jneuroim.2016.08.005.
  47. Древаль А.В., Крюкова И.В., Барсуков И.А. Внекостные эффекты витамина D (обзор литературы) // РМЖ. 2017. Т. 25, № 1. С. 53-56. EDN ZWTOBD.
  48. Gauzzi M.C., Purificato C., Donato K., et al. Suppressive effect of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 on type I IFN-mediated monocyte differentiation into dendritic cells: impairment of functional activities and chemotaxis // J Immunol. 2005. Vol. 174. N. 1. P. 270-276. doi: 10.4049/jimmunol.174.1.270.
  49. Bscheider M., Butcher E.C. Vitamin D immunoregulation through dendritic cells // Immunology. 2016. Vol. 148. N. 3. P. 227-236. doi: 10.1111/imm.12610.
  50. Griffin M.D., Lutz W., Phan V.A., et al. Dendritic cell modulation by 1alpha,25 dihydroxyvitamin D3 and its analogs: a vitamin D receptor-dependent pathway that promotes a persistent state of immaturity in vitro and in vivo // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. Vol. 98. N. 12. P. 6800-6805. doi: 10.1073/pnas.121172198.
  51. Besusso D., Saul L., Leech M.D., et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3-Conditioned CD11c+ Dendritic Cells are Effective Initiators of CNS Autoimmune Disease // Front Immunol. 2015. Vol. 18. N. 6. P. 575. doi: 10.3389/fimmu.2015.00575.
  52. Bikle D.D. Vitamin D: Production, Metabolism and Mechanisms of Action [Электронный ресурс]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000. PMID: 25905172. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278935/ (Дата обращения: 03.02.2025).
  53. Bora S., Cantorna M.T. The role of UVR and vitamin D on T cells and inflammatory bowel disease // Photochem Photobiol Sci. 2017. Vol. 16. N. 3. P. 347-353. doi: 10.1039/c6pp00266h.

© Эко-Вектор,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.