Immunomodulatory effects of vitamin D and mechanisms of their realization



Cite item

Full Text

Abstract

 

This review is devoted to the analysis of the results of scientific research on vitamin D vitamers and possible mechanisms of their biological effects. The article presents a detailed metabolic transformation of vitamin D (cholecalciferol and ergocalciferol) and characterizes its main metabolites. The mechanisms of realization of the biological effects of calcitriol, the main active metabolite of vitamin D. Its final genomic and non–genomic effects on cells are highlighted. Much attention has been paid to the effect of vitamin D on the immune system. The immunomodulatory properties of vitamin D and possible mechanisms of its immunomodulatory effects are discussed.

The results of the analysis showed that vitamin D is an extremely important factor in the regulation of the immune response. Its immunomodulatory effect is realized both through the genetic apparatus of cells and through its effect on intracellular metabolic processes. These data expand the understanding of the pharmacodynamics of vitamin preparations.

Full Text

Введение

Многие годы пристальное внимание ученых привлекают препараты витамина D. Это обусловлено уникальными биологическими свойствами витамина, его особенной метаболической трансформацией в организме, в результате которой образуются гормоноподобные соединения, способные влиять на активность генов, регулировать внутриклеточные функции и метаболические процессы [1].

Выделяют витамин D2 (эргокальциферол) и витамин D3 (холекальциферол), которые являются витамерами - различными формами одного и того же витамина, имеют подобное химическое строения и выполняют одну и ту же биологическую роль в организме. В клинической практике в качестве лекарственных препаратов применяют не только вышеназванные формы витамина D, но и их различные метаболиты. В Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС) Министерства здравоохранения Российской Федерации [2] зарегистрированы следующие препараты витамина D (без учета комбинаций с другими препаратами): колекальциферол (капсулы, капли, таблетки), эргокальциферол (капли), альфакальцидол (капсулы, капли), кальцитриол (капсулы), дигидротахистерол (капли), кальципотриол (мазь). Их применяют с профилактической и лечебной целью не только для регуляции обмена кальция и фосфора, но и при многих других патологических состояниях и инфекционных заболеваниях.

Еще в XX веке [3] была выявлена иммуномодулирующая активность витамина D и его прямое влияние на иммунную систему. В последние годы обнаружены рецепторы к витамину D (VDR) на клетках практически всех органов, установлены витамин D-регуляторные элементы (vitamin D regulatory elements / VDRE) в геномной ДНК и внутриклеточных сигнальных «негеномных» каскадах [4, 5], что существенно расширило представления как о механизмах действия витамина D, так и реализуемых им эффектах в организме. Особую актуальность вопрос иммуномодулирующего действия витамина D приобрел в период вспышки вирусной инфекции COVID-19. Учитывая многообразие химических модификаций (метаболитов) витамина D, среди которых присутствуют неактивные (промежуточные) и активные соединения, важно установить те формы витамина, которые непосредственно вызывают иммуномодулирующий эффект. Представляет научно-практический интерес и механизм реализации иммуномодулирующей активности витамина D и его препаратов, поскольку такие данные фармакодинамики позволят оптимизировать фармакотерапию инфекционных, аутоиммунных и других заболеваний, в генезе которых имеет место дисбаланс иммунной системы.

Целью данного обзора является анализ результатов научных исследований метаболической трансформации витамина D и механизмов реализации иммуномодулирующей активности его метаболитов.

 

Метаболическая трансформация и метаболиты витамина D

Термин «Витамин D» включает в себя группу из более чем 20 секостероидных витамеров (химических модификаций одного и того же витамина). Наиболее физиологически важными из них являются витамин D3 (холекациферол) и его активный метаболит 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол / 1,25(ОН)2D3). Витамеры витамина D претерпевают в организме сложные процессы биотрансформации, в результате которых образуется биологически активная молекула 1,25-дигидроксивитамина D. Нормальный (физиологический) уровень витамина D в организме обеспечивается двумя взаимодополняющими путями, а именно, эндогенное образование в коже и экзогенное поступление с пищей [6].

Эндогенный синтез витамина D3 (холекальциферола) происходит в коже под влиянием солнечных лучей. Процесс протекает в базальном и супрабазальном слоях эпидермиса и заключается в неферментативной термической изомеризации 7-дигидроксихолестерола (провитамина D3) в эндогенный витамин D3 (холекальциферол) [7]. Катализатором реакции служит ультрафиолетовое B (УФО-B) излучение длинной волны 290-315 нм [8]. Биологически активное УФО-B излучение, которое доходит до кожи и влияет на синтез холекальциферола, подвержено существенным вариациям, несмотря на относительно постоянное общее солнечное излучение, падающее на земную атмосферу. Многие факторы определяют уровень УФО-B излучения на поверхности земли (зенитный угол Солнца, толщина озонового слоя атмосферы, широта и долгота, время года, облачность, характер атмосферного загрязнения) [9]. Кроме солнечного излучения, на скорость эндогенного синтеза холекальциферола влияет интенсивность пигментации кожи и возраст человека, использование солнцезащитных кремов и одежды. Превращение 7-дигидроксихолестерола (провитамина D3) в витамин D3 (холекальциферол) в коже лимитируется двумя механизмами. Во-первых, существует обратная связь между уровнями кожного и сывороточного холекальциферолов. Во-вторых, избыточное УФО-B излучение переводит (трансформирует) холекальциферол в инактивированные изомеры (люмистерол и тахистерол) [10, 11].

Одновременно с эндогенным синтезом витамина D3 (холекальциферола), в организм с пищей поступают его экзогенные витамеры, такие как, холекальциферол (полный аналог кожного витамина D3), и эргокальциферол (витамин D2) [12]. Холекальциферол присутствует в продуктах животного происхождения (наибольшее его содержание отмечено в некоторых сортах рыбы, рыбьем жире, яйцах, молоке), а эргокальциферол – в некоторых видах грибов [13]. Экзогенные витамеры витамина Д, являясь жирорастворимыми, всасываются в тонком кишечнике в присутствии желчных кислот. Далее происходит их транспорт в составе хиломикронов.  Витамеры подвергаются эмульгации с образованием мицелл. Мицеллы представляют собой наночастицы, в центре которых находится витамер, окруженный гидрофильной оболочкой [14, 15].

Синтезированный в коже эндогенный холекальциферол и поступившие в организм через кишечник экзогенные витамеры (холекальциферол и эргокальциферол) являются биологически неактивными. Их трансформация в активную форму проходит в два этапа гидроксилирования. Первая метаболическая трансформация происходит в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов печени с образованием 25-гидроксихолекальциферола (кальцидиола / 25(ОН)D3). В этом процессе принимают непосредственное участие печеночные гидроксилазы (CYP27A1 и CYP2R1). Печеночное гидроксилирование одинаково как для витамина D3 (холекальциферола), так и для витамина D2 (эргокальциферола) [16]. При этом следует отметить, что до трети поступивших в кровь эндогенных и экзогенных витамеров Д транспортируются не в печень для дальнейшей активации, а в жировую ткань с целью создания депо витамина.

Образовавшийся в результате первого гидроксилирования 25-гидроксивитамин D (кальцидиол) проходит второй подобный процесс гидроксилирования. Эта трансформация протекает преимущественно в проксимальных канальцах почек и приводит к образованию 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола / 1,25(ОН)2D3). Процесс происходит при участии фермента почечной 1-альфа-гидроксилазы (CYP27b1) и регулируется паратиреоидным гормоном (ПТГ) [17].

Все указанные формы витамин D (D3 - холекальциферол, D2 - эргокальциферол) и их метаболиты (кальцидиол и кальцитриол) практически не присутствуют в кровотоке в свободном виде. Они циркулируют в крови в комплексе со специфическим связывающим их белком (vitamin D-binding protein / DBP), а также с некоторыми альбуминами сыворотки. Синтез транспортного протеина DBP происходит в гепатоцитах печени [18, 19]. Причем уровень синтезированного DBP, как правило, значительно превышает необходимый для переноса витамеров Д и сохраняется даже при тяжелых патологиях печени, что свидетельствует о важной роли этого транспортного белка в фармакокинетике и реализации биологических эффектов витамина D. Избыточность синтеза белка-переносчика и его прочная связь с метаболитами витамина D обеспечивают устойчивую циркуляцию значительного количества витамеров в составе комплексов с DBP. Комплексы «метаболит витамина D + DBP» сохраняют стабильность до 20 дней, обеспечивая тем самым дополнительное депо витамина D [20, 21].

Сложный ступенчатый метаболизм витамина D, наличие большого числа витамеров, способность клеток к самостоятельному синтезу активной формы витамина делают довольно проблематичным определение его точной концентрации в крови и установление нормального / ненормального содержания витамина D в организме. В настоящее время для определения «уровня витамина D» в организме используется исследование концентрации 25-гидроксивитамина D (кальцидиола / 25(ОН)D3) в сыворотке крови. «Дефицит витамина D» определяется при концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови менее 20 нг/мл (или менее 50 нмоль/мл), «недостаточность витамина D» – при сывороточной концентрации кальцидиола 20-30 нг/мл (или 50-70 нмоль/мл), «адекватные уровни витамина D» – при сывороточной концентрации кальцидиола более 30 нг/мл (или более 70 нмоль/мл) [22].

Использование именно неактивной формы в качестве индикатора общего уровня витамина D связано с особенностями метаболизма этой молекулы. 25-гидроксивитамин D обладает длительным периодом полувыведения (20-30 дней), тогда как период полувыведения 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) составляет всего около 15 часов. Кроме того, синтез неактивной формы витамина D кальцидиола является полностью субстрат-зависимым процессом, на который не влияют гуморальные факторы организма. В то время как почечный синтез активного метаболита кальцитриола жестко регулируется ПТГ, концентрация которого, в свою очередь, зависит от сывороточного уровня кальция и фосфора. Большая вариабельность содержания кальцитриола в крови объясняется еще и тем, что на уровень почечной гидроксилазы (CYP27b1) влияет масса факторов, к которым относят половые гормоны (эстрогены и андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста (TGF-b), глюкокортикоидные гормоны.

Таким образом, уровень неактивного витамера 25-гидроксивитамина D (кальцидиола) в крови показывает накопление его из эндогенных и экзогенных источников, тогда как содержание активного 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) коррелирует с потребностью в нем организма в конкретный момент времени. Из этого следует, что сывороточная концентрация активного метаболита не отражает «насыщенность» организма неактивными формами, а значимое снижение его содержания происходит только при выраженном снижении уровня кальцидиола [23, 24].

 

Механизмы реализация биологических эффектов витамина D

Основные биологические эффекты витамина D обусловлены его активным метаболитом кальцитриолом. Реализация биологических эффектов кальцитриола осуществляется двумя механизмами: геномным и не геномным. Геномный вариант заключается в связывании метаболита со специфическими рецепторами к витамину D (Vitamin D receptors / VDR) [25]. VDR относят к суперсемейству рецепторов стероидно-ретиноидно-тиреоидных гормонов [26]. Эти рецепторы обнаружены как на мембране (мембранные VDR), так и внутри (цитоплазматические и ядерные VDR) более чем 100 различных клеток практически всех органов и тканей [4]. Ядерные VDR влияют на транскрипцию около 3% всего человеческого генома. Цитоплазматические VDR модулируют экспрессию большого числа генов и влияют на активность целого ряда важнейших физико-химических и биохимических процессов [27, 28].

Связь кальцитриола (1,25(ОН)2D3) с VDR приводит к образованию комплекса, который поступает в ядро клетки. Данный комплекс «витамер – рецептор» соединяется с Х-рецептором ретиноидной кислоты (Retinoid X receptor / RXR). Процесс активирует витамин D-регуляторные элементы (vitamin D regulatory elements / VDRE) в промоторных областях более чем 200 целевых генов [5]. Биологическое влияние кальцитриола, таким образом, реализуется в конечном итоге через генетический аппарат клеток-мишеней (геномный эффект). Только 7-10% активируемых витамером генов регулируют экспрессию протеинов, необходимых для кальций-фосфорного обмена. Остальная часть VDR-ассоциированного генетического аппарата клетки необходима для поддержания стабильности генома, инициации генной экспрессии и синтеза других белков. Прямое генетическое влияние VDR на синтез митохондриальных белков указывает на вовлечение кальцитриола в энергетический метаболизм клетки [29, 30], а возможно, и в функциональную активность митохондриальных каналов [31, 32], и механизмы клеточной адаптации к экстремальным воздействиям [33, 34, 35, 36].

Установленные геномные биологические роли витамина D могут быть сгруппированы под следующими рубриками: 1) активация экспрессии генов и поддержание стабильности генома (регуляция транскрипции генов, цикла деления клетки, ремонта ДНК, реструктурирования хромосомы, эпигенетического ацетилирования гистонов); 2) синтез белка (связывание полиаденин-РНК, сплайсинг РНК, рибосомальный белок); 3) деградация белка (убиквитирование белков для деградации на протеасоме, белок протеасомы); 4) регулировка эмбриогенеза (активация сигнального каскада Wnt, дыхательная цепь переноса электронов, регулирование транспорта глюкозы) [1].

«Негеномные» эффекты кальцитриола реализуются за счет влияния на внутриклеточные сигнальные каскады. Кальцитриол способен регулировать активность аденилатциклазы, фосфолипазы С, протеинкиназы С, тирозинкиназы, белка MARRS (Membrane-associated rapid response steroid binding / ассоциированного с мембраной белка быстрого связывания стероидов) [37].

Как указывалось ранее, процесс перехода 25-гидроксивитамина D (кальцидиола) в 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол) реализуется в основном в почках при участии почечной 1-альфа-гидроксилазы (CYP27b1). Однако, установлено наличие сложной внепочечночной аутокринно-паракринновой системы данного метаболизма. Большинство из «клеток-мишеней» для витамина D, во-первых, сами экспрессируют VDR, что указывает на геномное влияние витамеров на данные клетки. Во-вторых, в «клетках-мишенях» имеется внепочечная гидроксилаза (CYP27b1), которая позволяет клеткам самостоятельно, вне участия проксимальных канальцев почек, метаболизировать неактивный витамер в активный кальцитриол. Несмотря на то, что внепочечная гидроксилаза (CYP27b1) идентична почечной, экстраренальный метаболизм витамеров витамина D регулируется иным способом, чем интраренальный процесс. Внепочечная гидроксилаза (CYP27b1) не активируется паратиреодным гормоном и регулируется уровнем 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола) внутри «клетки-мишени» по механизму обратной связи [38, 39].

 

Иммуномодулирующие эффекты витамина D

В 1849 году Уильямсом было описано успешное применение масла трески (содержит большое количество холекациферола) в лечении более 400 пациентов с туберкулезом [40]. Спустя 54 года (в 1903 году) Нильс Финсен был удостоен Нобелевской премии в области физиологии и медицины за разработанный метод лечения кожной формы туберкулеза с помощью УФО-света [38]. Таким образом, еще до официального открытия самого витамина D его иммуномодулирующие свойства были использованы в практической медицине при лечении инфекционных болезней.

Непосредственно прямое влияние витамина D на иммунную систему было доказано в 80-х годах XX века [3]. Оказалось, что практически все клетки иммунной системы не только имеют рецепторы к витамину D (VDR), но и способны к внутриклеточному метаболизму 25-гидроксивитамина D (кальцидиола) в 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол) за счет наличия в них 1-альфа-гидроксилазы (CYP27b1) [38].

Именно путем реализации геномных и не геномных эффектов происходит мощное модулирующее воздействие витамина D на иммунную систему. Иммуномодулирующее действие активной формы витамина D (кальцитриола) проявляется влиянием на клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета, на деление, пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов адаптивного иммунитета (как T, так и B-клеток), на уровни цитокинов [24]. К настоящему времени установлена прямая роль витамина D в патогенезе иммунокомпроментированных заболеваний: инфекционных (туберкулез, гепатит С, инфекции дыхательных путей и ЖКТ), онкологических (рак толстого кишечника, молочной железы), аутоиммунных (сахарный диабет 1 типа, неспецифический язвенный колит) и аллергических (аллергический ринит, бронхиальная астма, атопический дерматит) [41].

Изучение возможных механизмов антиинфекционного действия витамина D показало, что кальцитриол усиливает синтез противомикробных пептидов (каталецидинов / дефенсинов) через активацию D-регуляторных элементов (VDRE) в мРНК макрофагов, нейтрофилов, кератиноцитов [42]. Эта способность активного метаболита витамина D подтверждена на клеточных линиях кожи, толстой кишки, легких [43].

Достаточно подробно изучена роль витамина D в усилении иммунного ответа при туберкулезе. Установлено, что кальцитриол существенно повышает бактерицидную способность фагоцитов, направленных против микобактерии туберкулеза, усиливает активность цитокинов (интерферона-γ, колониестимулирующего фактора-1 (КСФ-1), интерлейкинов-1, -3, -6). Стимуляция человеческих макрофагов in vitro бактериальными липопептидами приводит к увеличению экспрессии ими VDR и синтезу внутриклеточного 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола). Результатом геномных эффектов, реализуемых активным метаболитом кальцитриолом, является увеличение синтеза кателицидина и киллинг микобактерии туберкулеза [44, 45].

В механизме иммуномодулирующего действия витамеров витамина D имеет место дозозависимое снижение синтеза моноцитами интерлейкинов-2, -6, -17 и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). При этом следует отметить, что кальцитриол инициирует дифференцировку миелоидных клеток-предшественников в макрофаги [46]. Он также индуцирует выработку важного фактора противовирусной, антибактериальной и противоопухолевой защиты – транскрипционного фактора С/EBP-р [47]. Кальцитриол усиливает хемотаксис клеток иммунной системы [48].

Важна роль витамина D и в функционировании дендритных клеток (ДК), как зрелых, так и юных форм. Кальцитриол активирует дифференцировку незрелых ДК в зрелые, влияет на продолжительность жизни данных клеток. Установлено, что дендритные клетки, как и другие клетки иммунной системы экспрессируют VDR, количество которых увеличивается при созревании ДК. Кальцитриол влияет так же на экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (CD40, CD80, CD86) [3, 49]. У мышей с выключенными генами 1-альфа-гидроксилазы (CYP27b1) и VDR происходит значительное увеличение количества зрелых ДК и их аномальный хемотаксис [50]. Активный метаболит витамина D снижает синтез ИЛ-12 и увеличивает синтез ИЛ-10 ДК, что, возможно, способствует переключению иммунного ответа с Th-1 (T-хэлперы 1) на Th-2 (T-хэлперы 2) [51].

Значимое иммуномодулирующее действие оказывает витамин D на адаптивный иммунный ответ. Основные проявления этого действия заключаются в следующем: 1) угнетение перехода Th-0 в Th-1 (за счет снижения уровня ИЛ-2, ИНФ-γ, ФНО-α); 2) стимуляция Th-2 иммунного ответа (за счет увеличения уровня интерлейкинов-4, -5, -10); 3) снижение уровня мощных провоспалительных цитокинов интерлейкина-17 и интерлейкина-23; 4) стимуляция пролиферации T-регуляторных лимфоцитов; 5) угнетение дифференцировки B-лимфоцитов в плазматические клетки; 6) снижение синтеза антител [52]. Характерно, что все субпопуляции T-лимфоцитов экспрессируют VDR, уровень которых увеличивается пропорционально росту активности и степени дифференцировки лимфоцитов [53].

 

Заключение

Поступающие в организм с пищей витамеры D (D2-эргокальциферол и D3-холекальциферол) и синтезируемый в коже эндогенный холекальциферол подвергаются метаболической трансформации с образованием ряда метаболитов, основными из них являются 25-гидроксивитамин D (кальцидиол / 25(ОН)D3) и 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол / 1,25(ОН)2D3). Кальцидиол (неактивный метаболит) и кальцитриол (биологически активный метаболит) практически не присутствуют в кровотоке в свободном виде. Они циркулируют в крови в комплексе со специфическим связывающим их белком (DBP). О содержании витамина D в организме судят по концентрации 25-гидроксивитамина D (кальцидиола) в сыворотке крови, что связано с длительным периодом полувыведения (20-30 дней) и особенностями метаболизма этой молекулы. Синтез кальцидиола является полностью субстрат-зависимым процессом, на который не влияют гуморальные факторы организма.

Реализация биологических эффектов активного метаболита кальцитриола осуществляется геномным и не геномным механизмами. Кальцитриол связывается со специфическими рецепторами к витамину D (VDR) как на мембране (мембранные VDR), так и внутри (цитоплазматические и ядерные VDR) клеток различных органов и тканей. Через воздействие на VDR кальцитриол модулирует экспрессию генов и влияет на активность ряда важнейших физико-химических и биохимических процессов в клетке. Таким образом, биологические эффекты кальцитриола реализуются через генетический аппарат клеток-мишеней (VDR-ассоциированный генетический аппарат клетки участвует в поддержании стабильности генома, инициации генной экспрессии и синтезе ряда белков), а не геномные эффекты обусловлены регулирующим влиянием на внутриклеточные сигнальные каскады (активность аденилатциклазы, фосфолипазы С, протеинкиназы С, тирозинкиназы, белка MARRS). Большинство «клеток-мишеней» для витамина D сами экспрессируют VDR, имеют гидроксилазу (CYP27b1), что позволяет клеткам самостоятельно, вне участия проксимальных канальцев почек, метаболизировать неактивный кальцидиол в активный кальцитриол.

Все клетки иммунной системы имеют рецепторы к витамину D (VDR) и способны к внутриклеточному синтезу кальцитриола. Причем субпопуляции T-лимфоцитов увеличивают экспрессию VDR пропорционально росту активности и степени дифференцировки. Путем реализации геномных и не геномных механизмов витамин D оказывает мощное модулирующее влияние на иммунную систему. Иммуномодулирующее действие кальцитриола проявляется в отношении клеточных и гуморальных факторов как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Кальцитриол усиливает синтез противомикробных пептидов (каталецидинов / дефенсинов) через активацию D-регуляторных элементов (VDRE) в мРНК макрофагов, нейтрофилов, кератиноцитов, индуцирует выработку транскрипционного фактора С/EBP-р (фактор противовирусной, антибактериальной и противоопухолевой защиты). В механизме его иммуномодулирующего действия имеет место дозозависимое снижение синтеза моноцитами интерлейкинов-2, -6, -17 и фактора некроза опухоли-α, снижение синтеза ИЛ-12 и увеличение синтез ИЛ-10 дендритными клетками.

Проведенный анализ показал, что витамин D является крайне важным фактором в регуляции иммунного ответа. Его иммуномодулирующее действие реализуется как через генетический аппарат клеток, так и через влияние на внутриклеточные метаболические процессы. Приведенные данные расширяют представления о фармакодинамике препаратов витамина D и свидетельствуют о возможности их эффективного применения в фармакотерапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний.

 

Дополнительная информация

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: А.В. Витчук – написание статьи, В.Е. Новиков – написание статьи, разработка общей концепции.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

 

Additional information

The contribution of the authors. All authors made a significant contribution to the preparation of the article, read and approved the final version before publication. Contribution of each author: A. V. Vitchuk - writing the article, V. E. Novikov - writing the article.

Conflict of interest. The authors declare that they have no competing interests.

The source of financing. The study was not supported by any external sources of finding.

×

About the authors

Alexandr Vitchuk

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: Djonnyfunt@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4814-3847
SPIN-code: 3992-0800

Assistant Professor, Department of Clinical Immunology and Allergology

Russian Federation, 214019, Krupskaya str., 28, Smolensk, Russia

Vasiliy E. Novikov

Smolensk State Medical University

Email: novikov.farm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0953-7993
SPIN-code: 1685-1028

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Smolensk

References

  1. Gromova OA, Torshina IYu. Vitamin D – A Paradigm Shift / Ed. by Guseva EI, Zacharova IN. GEOTAR-Media. 2017. (In Russ) ISBN: 678-5-9704-4058-2.
  2. State register of medicinal products 2020. https://grls.rosminzdrav.ru URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (Date of access: 03.02.2025).
  3. Kamen DL, Tangpricha V. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J Mol Med (Berl). 2010;88(5):441-450. doi: 10.1007/s00109-010-0590-9.
  4. Zhumina AG, Khodkov AV, Sakenova ZT, et al. VDR gene expression and leukemia development. Scientific Review. Biological Sciences. 2016;3(4):21-25. (In Russ.) EDN: WLXHMJ.
  5. Wang J, Thingholm LB, Skiecevičienė J, et al. Genome-wide association analysis identifies variation in vitamin D receptor and other host factors influencing the gut microbiota. Nat Genet. 2016;48(11):1396-1406. doi: 10.1038/ng.3695.
  6. Schwartz GYa. Vitamin D deficiency and its pharmacological correction. RMJ. 2009;17(7):477-486. (In Russ.) EDN: PBPHRT.
  7. Zotkin EG, Schwartz GYa. Possibilities of clinical use of vitamin D and its active metabolites. Effective pharmacotherapy. 2013;38:50-59. (In Russ.) EDN: SYBNCV.
  8. Bikle D, Christakos S. New aspects of vitamin D metabolism and action - addressing the skin as source and target. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(4):234-252. doi: 10.1038/s41574-019-0312-5.
  9. Krzyścin JW, Jarosławski J, Sobolewski PS. A mathematical model for seasonal variability of vitamin D due to solar radiation. J Photochem Photobiol B. 2011;105(1):106-112. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2011.07.008.
  10. Rizzoli R, Branco J, Brandi ML, et al. Management of osteoporosis of the oldest old. Osteoporos Int. 2014;25(11):2507-2529. doi: 10.1007/s00198-014-2755-9.
  11. Bendik I, Friedel A, Roos FF. Vitamin D: a critical and essential micronutrient for human health. Front Physiol. 2014;11(5):248. doi: 10.3389/fphys.2014.00248.
  12. Jäpelt RB, Jakobsen J. Vitamin D in Plants: A Review of Occurrence, Analysis, and Biosynthesis. Front. Plant Sci. 2013;4:136. doi: 10.3389/fpls.2013.00136.
  13. Tripkovic L, Lambert H, Hart K, et al. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-hydroxyvitamin D status: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2012;95(6):1357-1364. doi: 10.3945/ajcn.111.031070.
  14. Gromova OA. Features of the pharmacology of a water-soluble form of vitamin D based on micelles. Pediatrician’s Practice. 2014;6:31-37. (In Russ.) EDN: TKUTYH.
  15. Muscogiuri G. Introduction to Vitamin D: current evidence and future directions. Eur J Clin Nutr. 2020;74(11):1491–1492. doi: 10.1038/s41430-020-00770-9.
  16. Ermoolenko VM, Chernysheva NN. Calcitriol: new possibilities of a known compound. Effective pharmacotherapy. 2010;38:46-51. (In Russ.) EDN: SMLYHH.
  17. Bikle DD, Patzek S, Wang Y. Physiologic and Pathophysiologic Roles of Extra Renal CYP27b1: Case Report and Review. Bone Rep. 2018;8:255–267. doi: 10.1016/j.bonr.2018.02.004.
  18. Xu Y, Baylink DJ, Cao H, et al. Inflammation- and Gut-Homing Macrophages, Engineered to De Novo Overexpress Active Vitamin D, Promoted the Regenerative Function of Intestinal Stem Cells. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(17):9516. doi: 10.3390/ijms22179516.
  19. Bikle DD, Schwartz J. Vitamin D binding protein, total and free vitamin D levels in different physiological and pathophysiological conditions. Front. Endocrinol. 2019;10:317. doi: 10.3389/fendo.2019.00317.
  20. Maltsev SV, Mansurova GSh. Metabolism of vitamin D and ways of realization of its main functions. Practical medicine. 2014;9(85):12-18. (In Russ.) EDN: TAMUDF.
  21. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr. 2008;88(2):582-586. doi: 10.1093/ajcn/88.2.582S.
  22. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385.
  23. Singh RJ, Taylor RL, Reddy GS, et al. C-3 epimers can account for a significant proportion of total circulating 25-hydroxyvitamin D in infants, complicating accurate measurement and interpretation of vitamin D status. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):3055-3061. doi: 10.1210/jc.2006-0710.
  24. Prietl B, Treiber G, Pieber T. Vitamin D and Immune Function. Nutrients. 2013;5(7):2502–2521. doi: 10.3390/nu5072502.
  25. Carlberg C. Molecular endocrinology of vitamin D on the epigenome level. Mol Cell Endocrinol. 2017;4(5):14-21. doi: 10.1016/j.mce.2017.03.016.
  26. Das B, Patra S, Behera C, et al. Genotyping of vitamin D receptor gene polymorphisms using mismatched amplification mutation assay in neonatal sepsis patients of Odisha, eastern India. Infect Genet Evol. 2016;45(1):40-47. doi: 10.1016/j.meegid.2016.08.013.
  27. Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):471-478. doi: 10.1210/jc.2009-1773.
  28. Krasowski MD, Ni A, Hagey LR, et al. Evolution of promiscuous nuclear hormone receptors: LXR, FXR, VDR, PXR, and CAR. Mol Cell Endocrinol. 2011;1:39-48. doi: 10.1016/j.mce.2010.06.016.
  29. Gupta V. Vitamin D: Extra-skeletal effects. Journal of Medical Nutrition and Nutraceuticals. 2012;1(1):17-26. doi.org/10.4103/2278-019x.94632.
  30. Haussler MR, Livingston S, Sabir ZL, et al. Vitamin D Receptor Mediates a Myriad of Biological Actions Dependent on Its 1,25-Dihydroxyvitamin D Ligand: Distinct Regulatory Themes Revealed by Induction of Klotho and Fibroblast Growth Factor. JBMR Plus. 2020;5(1): e10432. doi: 10.1002/jbm4.10432.
  31. Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. Regulatory role of the mitochondrial pore and the possibilities of its pharmacological modulation. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2014;12(3):13-19. (In Russ.) EDN TEONTP.
  32. Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. The mitochondrial ATP-dependent potassium channel and its pharmacological modulators. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2016;14(1):29-36. Doi:10.10.17816/RCF14129-36. (In Russ.) EDN VVEOFT.
  33. Novikov VE, Levchenkova OS, Pozhilova EV. Mitochondrial nitric oxide synthase and its role in the mechanisms of cell adaptation to hypoxia. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2016;14(2):38-46. (In Russ.) EDN WFETDV.
  34. Novikov VE, Levchenkova OS, Pozhilova EV. Mitochondrial nitric oxide synthase in the mechanisms of cellular adaptation and its pharmacological regulation. Vestnik of Smolensk State medical academy. 2016;15(1):14-22. (In Russ.) EDN VVVMDB.
  35. Novikov VE, Levchenkova OS, Pozhilova EV. Preconditioning as a method of metabolic adaptation to hypoxia and ischemia. Vestnik of Smolensk State medical academy. 2018;17(1):69-79. (In Russ.) EDN YXHXPI.
  36. Novikov VE, Levchenkova OS, Klimkina EI, et al. Potentiation of the hypoxic preconditioning effect by antihypoxants. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2019;17(1):37-44. (In Russ.) EDN PHNAKT.
  37. Holick MF, Mazzei L, García Menéndez S, et al. Genomic or Non-Genomic? A Question about the Pleiotropic Roles of Vitamin D in Inflammatory-Based Diseases. Nutrients. 2023;15(3):767. doi: 10.3390/nu15030767.
  38. Holick MF. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D. Clinical Reviews in Bone and Mineral Metabolism. 2009;7(1):3-33. doi: 10.1007/978-1-60327-303-9_1.
  39. Bikle DD. Vitamin D and immune function: understanding common pathways. Curr Osteoporos Rep. 2009;7(2):58-63. doi: 10.1007/s11914-009-0011-6.
  40. Baeke F, Takiishi T, Korf H, et al. Vitamin D: modulator of the immune system. Curr Opin Pharmacol. 2010;10(4):482-496. doi: 10.1016/j.coph.2010.04.001.
  41. Płudowski P, Karczmarewicz E, Bayer M, et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol. 2013;64(4):319-327. doi: 10.5603/ep.2013.0012.
  42. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J Immunol. 2004;173(5):2909-2312. doi: 10.4049/jimmunol.173.5.2909.
  43. Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J. 2005;19(9):1067-1077. doi: 10.1096/fj.04-3284.
  44. Campbell GR, Spector SA. Toll-like receptor 8 ligands activate a vitamin D mediated autophagic response that inhibits human immunodeficiency virus type 1. PLoS Pathog. 2012;8(11):e1003017. doi: 10.1371/journal.ppat.1003017.
  45. Liu PT, Stenger S, Li H, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006;311(5768):1770-1773. doi: 10.1126/science.1123933.
  46. da Costa D.S., Hygino J., Ferreira T.B., et al. Vitamin D modulates different IL-17-secreting T cell subsets in multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2016;299:8-18. doi: 10.1016/j.jneuroim.2016.08.005.
  47. Dreval AV, Kryukova IV, Barsukov IA. Extra-osseous effects of vitamin D (a review). RMJ. 2017;25(1):53-56. (In Russ.) EDN ZWTOBD.
  48. Gauzzi MC, Purificato C, Donato K, et al. Suppressive effect of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 on type I IFN-mediated monocyte differentiation into dendritic cells: impairment of functional activities and chemotaxis. J Immunol. 2005;174(1):270-276. doi: 10.4049/jimmunol.174.1.270.
  49. Bscheider M, Butcher EC. Vitamin D immunoregulation through dendritic cells. Immunology. 2016;148(3):227-236. doi: 10.1111/imm.12610.
  50. Griffin MD, Lutz W, Phan VA, et al. Dendritic cell modulation by 1alpha,25 dihydroxyvitamin D3 and its analogs: a vitamin D receptor-dependent pathway that promotes a persistent state of immaturity in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(12):6800-6805. doi: 10.1073/pnas.121172198.
  51. Besusso D, Saul L, Leech MD, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3-Conditioned CD11c+ Dendritic Cells are Effective Initiators of CNS Autoimmune Disease. Front Immunol. 2015;18(6):575. doi: 10.3389/fimmu.2015.00575.
  52. Bikle DD. Vitamin D: Production, Metabolism and Mechanisms of Action Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000. PMID: 25905172. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278935/ (Date of access: 03.02.2025).
  53. Bora S, Cantorna MT. The role of UVR and vitamin D on T cells and inflammatory bowel disease. Photochem Photobiol Sci. 2017;16(3):347-353. doi: 10.1039/c6pp00266h.

Copyright (c) Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.