Реакция макрофагального пула в печени и почках крыс на введение новых спиросочлененных гетероциклических соединений



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Особый интерес в области синтеза противоопухолевых препаратов вызывают гетероциклические соединения, способные выступать в роли перспективных лекарственных средств. В последнее время был разработан метод синтеза спиросочленённых фармакофорных фрагментов, с помощью которого получена принципиально новая группа спироциклических циклоаддуктов с ожидаемым противоопухолевым действием: спиросочленённые барбитураты и оксиндолы. Для оценки побочных эффектов новых соединений необходимо изучение  их влияния на тканевом и клеточном уровнях, в частности, на печень и почки, и на ключевой компонент печёночной и почечной мононуклеарной фагоцитарной системы – макрофаги, так как серьезным побочным действием ряда цитостатиков является гепатотоксичность и нефротоксичность.

Цель – оценить реакцию макрофагального пула в печени и почках крыс на введение новых спиросочлененных гетероциклических соединений.

Материалы и методы. Самцы крыс линии Вистар были разделены на 3 группы. Животным из контрольной группы внутрибрюшинно однократно вводили 1 мл физиологического раствора, крысам из двух других групп внутрибрюшинно однократно вводили спиросочлененный барбитурат (препарат 1) (ЭГI) и спиросочлененный оксиндол (препарат 2) (ЭГII) в дозе 12 мг/кг массы тела животного также в объеме 1 мл. Через 2, 4 и 8 нед после введения препаратов животных выводили из эксперимента. Срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Иммуноцитохимическое выявление макрофагов проводили с помощью антител к белку CD68.

Результаты. В обеих экспериментальных группах в печени наблюдается эндотелиит. Число клеток Купфера значимо увеличено в ЭГI и ЭГII на всех сроках эксперимента. В почках незначительная диффузно-очаговая лимфомоноцитарная инфильтрация интерстиция. При этом число макрофагов значимо возрастает в обеих экспериментальных группах на 2 и 4 неделях, в ЭГI возвращаясь к контрольным значениям на 8 неделе, в то время как в ЭГII на данном сроке число макрофагов значимо выше показателя как в группе К, так и в ЭГI.

Заключение. Морфологическое исследование показало, что при однократном введении исследуемых соединений наиболее чувствительным органом оказалась печень.  Как в ЭГI, так и в ЭГII на всех сроках эксперимента наблюдались реактивные изменения пула макрофагов в ней. Почки также отреагировали на введение обоих препаратов, при этом более значительные изменения в численности макрофагов наблюдались в ЭГII. Реакция пула макрофагов в исследуемых органах на вводимые соединения идентична, с несколько большим токсическим эффектом спиросочлененного оксиндола.

Полный текст

Обоснование.

Терапия, направленная на достижение максимальной циторедукции, с высокой вероятностью сопровождается тяжелыми побочными эффектами. В настоящее время продолжается как поиск альтернативных методов лечения онкологических заболеваний, например, таргетная химиотерапия, так и разработка новых химиотерапевтических препаратов. Потребность в новых противоопухолевых препаратах с улучшенным фармакологическим профилем подпитывает массовые исследования в этом направлении. Особый интерес в области синтеза противоопухолевых препаратов вызывают гетероциклические системы, способные выступать в роли перспективных лекарственных препаратов. Это, например, фрагменты азабициклогексана, оксиндола и пирролизина – известные гетероциклические системы и фармакофоры, которые встречаются в природных алкалоидах и их производных с выраженной биологической активностью и интересными структурными свойствами. Повышенное внимание вызывает и моделирование соединений на основе спиросочленённых фармакофорных фрагментов.

В последнее время был разработан метод синтеза спиросочленённых фармакофорных фрагментов, с помощью которого получена принципиально новая группа спироциклических циклоаддуктов с ожидаемым противоопухолевым действием: спиросочленённые барбитураты и оксиндолы [1]. В ходе исследований антипролиферативной активности in vitro был показан их время- и дозо-зависимый эффект, влияние на клеточный цикл, апоптотическую активность, морфологические характеристики клеток и их подвижность [2]. Прежде нами оценивалась нейротоксичность новых спиросочленённых барбитурата и оксиндола по состоянию нейронов и астроцитарной глии гиппокампа крыс. Было отмечено их цитотоксическое влияние на пирамидные нейроны гиппокампа в полях CAIII и CAIV и астроцитарную глию с наиболее выраженным токсическим эффектом спиросочлененного оксиндола [3]. Полученные данные обусловливают необходимость изучения влияния этих соединений на другие органы и клетки, в частности, на печень и почки, так как серьезным побочным эффектом ряда цитостатиков является гепатотоксичность, поскольку именно в печени происходит их биотрансформация, и нефротоксичность, поскольку почки осуществляют выведение из организма ксенобиотиков и их метаболитов [4].

Иммунная система занимает центральное место в осуществлении специфической терапии при опухолевой циторедукции. Важная роль здесь отводится макрофагам (МФ), обусловливающим взаимоотношения клеток опухоли с микроокружением. МФ являются ключевым компонентом печёночной и почечной мононуклеарной фагоцитарной системы, участвующей в иммунном надзоре и регулировании гомеостаза и играющей важную роль в защите от инфекций, повреждений и восстановлении клеток печени и почек [5]. Это вызывает интерес к органным МФ, представляющим собой многофункциональный пластичный клеточный пул, реализующий помимо реакций врожденного иммунитета, процессы цитопротекции и биорезорбции последствий клеточного повреждения, развивающегося в результате токсического воздействия химиотерапевтических субстанций [6]. Согласно современным данным пул МФ представляет собой непрерывный фенотип между крайними значениями М1- и М2- макрофагов, экспрессирующих интегральный трансмембранный белок CD68, участвующий в фагоцитарной активности и работе лизосомального аппарата этих клеток [7]. Маркер CD68, относящейся к семейству скавенджер-рецепторов, широко используется при иммуногистохимическом анализе воспалительных процессов в тканях и опухолях, где показано повышение его экспрессии в МФ при воздействии различными стимулами [8].  

Цель работы – оценить реакцию макрофагального пула в печени и почках крыс на введение новых спиросочлененных гетероциклических соединений.

 

Материалы и методы.

Исследование проведено на 36 самцах крыс стока Wistar соматически здоровых, массой 220–250 г. (Питомник лабораторных животных «Рапполово» НИЦ «Курчатовский институт», Россия), содержавшихся в стандартных условиях вивария конвенциональной категории.

В работе использовались (±)-(1R,4R,5S,6R)-4-(2-(метилтио)этил)-1,5,6-трифенил-1′H-3-азаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,5′-пиримидин]-2′,4′,6′(3′H)-трион (ЭГ1) и (±)-(1R,2R,4R,5S,6R)-1′-метил-1,4,5,6-тетрафенил-3-азаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-2,3′-индолин]-2′-он (ЭГ 2).  

 

Рис. 1. Химическая формула спиросочлененного барбитурата – 1 (ЭГ1) и спиросочлененного оксиндола – 2 (ЭГ2), используемых в настоящем эксперименте.

 

Животные были разделены на 3 группы, по 12 животных в каждой: 1) контрольная  – с введением 1 мл физиологического раствора (К); экспериментальная группа 1– с введением спиросочлененного барбитурата (ЭГI); 3) экспериментальная группа 2 с введением спиросочлененного оксиндола (ЭГII) (рис. 1). Изучаемые препараты из группы 3-азаспиробицикло[3.1.0]гексанов получали в университете им. Ж.И. Алферова РАН. Во всех экспериментальных случаях препараты вводили внутрибрюшинно однократно в дозе 12 мг/кг массы тела животного в объеме 1 мл. Через 2, 4 и 8 нед. после введения препарата проводили эвтаназию животных (по 4 животных в группе) в условиях глубокой общей анестезии с помощью раствора Zoletil 100. При экспериментальных исследованиях руководствовались Приказом Минздрава России от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» и в соответствии с рекомендациями Этического комитета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России (протокол № ПЖ_21-02#Журавский С.Г.  V3. 18 Сентября, 2023).

        Проводили подсчёт CD68+  клеток: клеток Купфера (КК), и макрофагов почек (МФП). Для каждого животного на срезе печени подсчитывали число CD68+ клеток в 10 полях зрения площадью 0,23 мм2 каждое поле при окуляре х10, объективе х10 и на срезе почек в 20 полях зрения площадью 0,014 мм2 каждое поле при окуляре х10, объективе х40. Визуально оценивали представительство соединительной ткани в паренхиме печени и почек.

Статистическую обработку данных производили с использование ПО IBM SPSS Statistics версия 27.0.1.0. Использовали непараметрический метод: ранговый дисперсионный анализ с учётом факторов введённого раствора, времени от начала эксперимента и их взаимодействия. Влияние фактора считали значимыми при р<0,05. При наличии значимого различия дальнейшее попарное сравнение производили с поправкой на множественную проверку гипотез по методу Шидака. Различия между группами считали значимыми при р<0,05. Данные представлены в виде Me (IQR) – медианы и межквартильного размаха.

Результаты.

Морфологический анализ печени показал, что во всех группах гистоархитектоника сохранена. В группе К гепатоциты с 1 или 2 ядрами с отчётливыми ядрышками, цитоплазма гепатоцитов с базофильной зернистостью. Синусоиды не расширены, малокровные; в их просвете одиночные рассеянные лимфоциты, КК. Портальные тракты типичного строения; вены полнокровные; центральные вены (ЦВ) запустевшие.

В обеих экспериментальных группах вблизи ЦВ отмечается слабо выраженная дискомплексация печеночных балок, состоящих из гепатоцитов с отчетливым ядром, цитоплазма с базофильной зернистостью, в дольке выявляются тонкие прослойки коллагеновых волокон с небольшими скоплениями мононуклеарных клеток,  наблюдается эндотелиит, проявляющийся в виде множественных диффузно распределенных мелких групп мононуклеаров. В перипортальной зоне микронекрозы не отмечаются Иммуноцитохимический анализ показал, что в обеих экспериментальных группах визуально КК более крупные и объемные по сравнению с группой контроля (рис. 2). Морфометрическое исследование пула КК в ЭГI выявило, что на 2 неделе эксперимента их число значимо возрастает до 151% от контрольных значений, продолжает увеличиваться до 200% на 4 неделе эксперимента и к концу эксперимента снижается лишь до 137 %. В ЭГII на 2 неделе эксперимента число КК значимо увеличивается до 145% от числа КК в группе К, продолжает расти до 195% на 4 неделе эксперимента и остается на повышенном уровне к концу эксперимента, составляя 135% (табл. 1).

 

 

Рис.2. Фрагменты печени крыс из группы К (а), ЭГI (б) и ЭГII (в) на 8 неделе эксперимента. Иммуноцитохимическая реакция на белок CD68 с подкрашиванием гематоксилином. Коричневое окрашивание – CD68-иммунопозитивные клетки Купфера. Ув. 100х.

Морфологический анализ почек показал, что во всех группах гистоархитектоника компонентов нефрона сохранена. В группе К эпителий извитых канальцев и собирательных трубочек типичного строения, эпителий извитых канальцев без признаков дистрофии, интерстиций с одиночными рассеянными лимфоцитами. Переходный эпителий лоханки типичного строения, содержит интраэпителиальные одиночные лимфоциты.

В обеих экспериментальных группах клеточность клубочков визуально повышена, объем подоцитов несколько увеличен, их ядро крупное светлое, капилляры клубочков полнокровные, наблюдается эритроцитарный сладж. Эпителий извитых канальцев со слабо выраженными признаками дистрофии, собирательные трубочки типичного строения, переходный эпителий лоханки без особенностей. В интерстиции почек отмечается полнокровие сосудов и незначительная диффузно-очаговая лимфомоноцитарная инфильтрация, более выраженная в ЭГII. Иммуноцитохимическое исследование показало, что в обеих экспериментальных группах МФП визуально более крупные, чем в группе К и число их увеличено в основном в почечных тельцах (рис. 3). Морфометрическое исследование пула МФП показало, что в ЭГI на 2 неделе эксперимента их число значимо возрастает до 200% по сравнению с контролем, данные показатели сохраняются на 4 неделе эксперимента, но на 8 неделе возвращаются к контрольным значениям. В ЭГII на 2 неделе эксперимента число МФП значимо увеличивается до 267% от числа МФП в группе К, на 4 неделе эксперимента сохраняется на уровне 250 % от контрольных значений и остается на повышенном уровне к концу эксперимента, составляя 175%. Отметим, что число МФП на 8 неделе эксперимента в ЭГ II на 175% больше, чем в ЭГI (табл. 1).Эпителий извитых канальцев и собирательных трубочек со слабо выраженной зернистой дистрофией, переходный эпителий лоханки типичного строения. Интерстиций с одиночными рассеянными лимфоцитами.

 

 

Рис.3. Фрагменты почек крыс из группы К (а), ЭГI (б) и ЭГII (в) на 8 неделе эксперимента. Иммуноцитохимическая реакция на белок CD68 с подкрашиванием гематоксилином. Черные стрелки – CD68-иммунопозитивные макрофаги. Ув. 200х.

 

Таблица 1. Динамика числа макрофагов в печени и почках через 2, 4 и 8 недель после однократного введения спиросочлененного барбитурата – ЭГ1 и спиросочлененного оксиндола – ЭГ2.

 

Макрофаги / группа

2 недели

4 недели

8 недель

К

ЭГI

ЭГII

К

ЭГI

ЭГII

К

ЭГI

ЭГII

 

Клетки Купфера

 

 

 

53

(8)

 

80*

(12)

p*= 0,00001

 

 

77*

(8)

p*= 0,00001

 

 

44

(4)

 

88*

(10)

p*= 0,00001

 

 

86*

(7)

p*= 0,00001

 

 

43

(8)

 

59*

(7)

p*= 0,00001

 

 

58*

(6)

p*= 0,00001

 

 

Макрофаги в почках

 

 

 

3

(3)

 

6*

(5)

p*= 0,00004

 

 

8*

(4)

p*= 0,00001

 

 

4

(3)

 

8*

(7)

p*= 0,00005

 

 

10*

(11)

p*= 0,00002

 

 

4

(2)

 

4

(2)

 

7*,**

(5)

p*= 0,00003

p**= 0,00008

 

* – показатели статистически значимо отличаются от таковых в контрольной группе с вероятностью ошибки р<0,05.

** – показатели статистически значимо отличаются при сравнении двух экспериментальных групп с вероятностью ошибки р<0,05.

 

Обсуждение результатов.

Патоморфологический анализ материала обеих групп не выявил признаков микронекрозов и значимых морфологических признаков нарушения гистоархитектоники структурно-функциональных единиц печени и почек на всех сроках эксперимента. Отмечается незначительная дискомплексация печеночных балок вблизи ЦВ и слабо выраженные признаки дистрофии эпителия извитых канальцев почек. При этом в печени наблюдается клеточная реакция в виде множественных диффузно распределённых скоплений мононуклеаров (эндотелиита) и увеличение числа КК в обеих группах на всех сроках эксперимента. В почках отмечается диффузно-очаговая лимфомоноцитарная инфильтрации интерстиция, повышенная клеточность клубочков нефрона с увеличенным объёмом подоцитов и увеличение числа МФП, преимущественно в клубочках.

В ходе настоящего исследования наблюдалась реакция пула МФ на вводимые препараты в обеих экспериментальных группах на всех сроках эксперимента в виде увеличения числа МФ и изменения их морфологии, как в печени, так и в почках. Это свидетельствует об активации макрофагального пула, которая является ключевым процессом функционального созревания МФ, определяемого сигналами микроокружения.

В нашем эксперименте обнаружено значимое увеличение числа КК в обеих экспериментальных группах на 2 неделе и последующее увеличение их числа на 4 неделе эксперимента, не возвращающееся к контрольным значениям в конце эксперимента на 8 неделе. Этот факт соотносится с имеющимися в литературе сведениями, что при воздействии на печень различных патологических агентов, КК активируются и их количество значительно возрастает [9]. Это, вероятно, указывает на нарушение гомеостаза в печени после введения исследуемых препаратов, что и привело к увеличению числа КК. Отсутствие в изученных микропрепаратах печени некрозов гепатоцитов или их дистрофических изменений свидетельствует об отсутствии прямого токсического поражения этого органа, и возникновению, тем не менее, нарушения гомеостаза и активации КК.

КК способны запускать иммунный ответ, продуцируя провоспалительные цитокины, в частности, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин 1(ИЛ-1). ИЛ-1 и ФНО-α активируют лейкоциты и синусоидальные эндотелиальные клетки, начинающие экспрессировать молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1). Это приводит к разрушению эндотелия сосудов печени под действием протеаз, кислородных радикалов и других веществ, синтезируемых лейкоцитами [10]. Обнаруженные при изучении препаратов множественные субэндотелиальные скопления мононуклеаров свидетельствуют в пользу этих литературных данных. В то же время, продуцируя глутатион, КК посредством интерлейкина 6 (ИЛ-6) и макрофагального воспалительного белка 2 (MIP-2) могут защищать гепатоциты от повреждения [11]. Таким образом, вероятно, CD68+ клетки способны нести цитотрофическое воздействие на гепатоциты.

Установлено, что продукция трансформирующего фактора роста β1 (TGFβ1) КК стимулирует звездчатые клетки Ито к дифференцировке в миофибробласты, что в конечном итоге приводит к фиброзу [12]. В ЭГI субэндотелиально у ЦВ были обнаружены тонкие прослойки коллагеновых волокон, что, возможно, свидетельствует о манифестации фибротических изменений в печени животных этой группы.

В почках в условиях воздействия обеих изучаемых фармакологических субстанций нами показано увеличение числа МФП, преимущественно в клубочках, на всех сроках эксперимента кроме 8 недели. На этом сроке эксперимента в ЭГII число МФП значимо больше по сравнению с данным показателем в ЭГI, что свидетельствует о более выраженном токсическом воздействии спиросочлененного оксиндола. Полученные результаты согласуются с нашими данными при исследовании токсичности этих препаратов на гиппокампе крыс [3].

            Согласно литературным источникам МФ очень пластичны и могут изменять свой фенотип в ответ на сигналы от паренхиматозных клеток почек. Реакция МФП на повреждение почек сильно различается в зависимости от характера и продолжительности воздействия [13]. В нашем эксперименте повышенная клеточность почечных клубочков и увеличение числа МФП в них, предположительно свидетельствует о нарушении межклеточных взаимоотношений, приводящих к активации МФ. По литературным данным, дальнейшее пополнение воспалительных клеток и гибель клеток усугубляют повреждение почек, активируют почечные фибробласты и прогрессирование до фиброза почек [14]. Роль МФП неоднозначна и они могут способствовать как восстановлению органа при остром повреждении, так и переходу острого повреждения почек в хроническую болезнь, активизируя фиброобразование [15]. Имеются данные об участии МФП в восстановлении паренхимы почек напрямую или косвенно, способствуя регенерации канальцев, ограничивая апоптоз эпителиальных клеток канальцев, поддерживая пролиферацию эпителиальных клеток и снижая инфильтрацию нейтрофилов [16]. Показано, МФП могут привести к развитию гипертензии, вырабатывая цитокины TNF-α, IL-6 и IL-1β, а также активные формы кислорода (АФК), что приводит к усиленному удержанию натрия почками и повреждению органов [17].

Известно, что органы млекопитающих содержат смешанную популяцию МФ из разных источников происхождения: из эмбриональных предшественников, которые заселяют ткань до рождения и из клеток костного мозга. В тканях с высокой антигенностью, таких как кишечник и дерма, значительный процент резидентных МФ составляют МФ моноцитарного происхождения. В большинстве других тканей, включая печень и почки, резидентные МФ в основном происходят из эмбриональных предшественников, принадлежат преимущественно к М2 морфотипу и могут самообновляться локально [18, 19].

Таким образом, увеличение численности макрофагального пула в печени и почках, описанного нами в условиях воздействия изучаемых фармакологических субстанций, скорее всего, является результатом пролиферации резидентных МФ, хотя полностью нельзя исключить вероятность пополнения макрофагального пула за счёт клеток моноцитарного происхождения. В ответ на воспаление и под воздействием цитокиновой среды и/или взаимодействия с другими клетками моноциты быстро перемещаются в скомпрометированные ткани и затем дифференцируются в несколько специфических фенотипов МФ в зависимости от сигналов микроокружения [20].

Выраженный реактивный макрофагальный ответ может приводить как к полному восстановлению органа, при принятии МФ репаративного фенотипа, так и к дальнейшему повреждению паренхиматозных клеток, при активации провоспалительных цитокинов. Таким образом, изучение морфотипов клеток в увеличенном пуле МФ с целью прогнозирования исхода последствий и возможностью управления пластичностью МФ в условиях воздействия новых препаратов есть задача дальнейших наших исследований.

Заключение.

Морфологический анализ органов системы детоксикации и выведения ксенобиотиков показал, что ни в печени, ни в почках не развиваются значимых дегенеративных изменений при однократном внутрибрюшинном введении экспериментальных препаратов. Отсутствие летальности после однократного введения препаратов показывает на их умеренную органотоксичность, совместимую с выживанием животных. Особенностью ответа является отсутствие некротических реакций в изученных паренхиматозных органах, сопутствующего реактивного асептического воспаления и значимая пролиферация пула резидентных макрофагов.

Клеточная реакция на вводимые соединения идентична, с несколько большим токсическим эффектом спиросочлененного оксиндола. Однако наиболее чувствительным органом оказалась печень. Как в ЭГI, так и в ЭГII, на всех сроках эксперимента наблюдаются реактивные изменения макрофагального пула в ней. Почки также отреагировали на введение обоих препаратов, однако, более значительные изменения в численности МФ наблюдались в ЭГII.

×

Об авторах

Галина Юрьевна Юкина

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», С.-Петербург, Россия

Автор, ответственный за переписку.
Email: patlab1med@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8888-4135

кандидат биологических наук, доцент, заведующая научной лабораторией патоморфологии НКЦ патоморфологии

Россия

Елена Геннадиевна Сухорукова

Email: patlab1med@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5521-7248
Россия

Илья Вячеславович Половников

Email: patlab1med@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8633-8496
Россия

Елена Александровна Крыжановская

Email: patlab1med@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3791-8256
Россия

Виталий Михайлович Бойцов

Email: bovitali@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4857-2046

Список литературы

  1. Pronina Y.A., Viktorov N.B., Selivanov S.I., et al. Organocatalytic Diastereoselective Synthesis of Spiro [3-azabicyclo [3.1.0]hexanes] via 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides with Cyclopropenes // Russ J Gen Chem. 2024. Vol. 94, N. 4. P. 804-823. EDN: XEUTER doi: 10.1134/S107036322404008X
  2. Kornev A.A., Shmakov S.V., Gryschenko A.M., et. al. Study of Cytotoxicity of 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanes and Cyclopropa[a]pyrrolizidines Spiro-Fused to Acenaphthylene-1(2H)-one and Aceanthrylene-1(2H)-one Fragments Against Tumor Cell Lines // Int J Mol Sci. 2025. Vol. 26, N. 8. P. 3474. doi: 10.3390/ijms26083474
  3. Сухорукова Е.Г., Юкина Г.Ю., Половников И.В., и др. Сравнительный патоморфологический анализ токсического воздействия новых спиросочлененных гетероциклических соединений на гиппокамп крыс // Журнал анатомии и гистопатологии. 2025. Т. 14, № 1. С. 74-82. EDN: KJHHMM doi: 10.18499/2225-7357-2025-14-1-74-82
  4. Трухан Д.И., Мазуров А.Л. Лекарственные поражения печени: актуальные вопросы диагностики и лечения // Медицинский совет. 2016. № 5. С. 70-73. EDN: ZGSDLV doi: 10.21518/2079-701X-2016-05-70-73
  5. Bell R.M.B., Conway B.R. Macrophages in the kidney in health, injury and repair // Int Rev Cell Mol Biol. 2022. Vol. 367. P. 101-147. doi: 10.1016/bs.ircmb.2022.01.005
  6. Кжышковска Ю.Г., Стахеева М.Н., Литвяков Н.В. и др. Иммунная система и эффективность противоопухолевого лечения. Под ред. Ю.Г. Кжышковской, Н.В. Чердынцевой. Томск: Издательство Томского университета; 2015. 164 с. ISBN 978-5-7511-2391-8 EDN: VLHBBD doi: 10.17223/978-5-7511-2391-8
  7. Buscher K., Ehinger E., Gupta P., et al. Natural variation of macrophage activation as disease-relevant phenotype predictive of inflammation and cancer survival // Nat Commun. 2017. Vol. 24, N. 8. P. 16041. doi: 10.1038/ncomms16041
  8. Amanzada A., Malik I.A., Blaschke M., et al. Identification of CD68(+) neutrophil granulocytes in in vitro model of acute inflammation and inflammatory bowel disease // Int J Clin Exp Pathol. 2013. Vol. 6, N. 4. P. 561-570
  9. Zigmond E., Samia-Grinberg S., Pasmanik-Chor M., et al. Infiltrating monocyte-derived macrophages and resident kupffer cells display different ontogeny and functions in acute liver injury // J Immunol. 2014. Vol. 193, N. 1. P. 344-353. doi: 10.4049/jimmunol.1400574
  10. Racanelli V. The liver as an immunological organ // Hepatology 2006. Vol. 43. P. 54-62. doi: 10.1002/hep.21060
  11. Элбакидзе Г.М. Механизмы протекторного действия активированных эндотоксином клеток Купфера на гепатоциты // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012. Т. 67, № 5. С. 48-54. EDN: OYXWID doi: 10.15690/vramn.v67i5.274
  12. Perepelyuk M. Hepatic stellate cells and portal fibroblasts are the major cellular sources of collagens and lysyl oxidases in normal liver and early after injury // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013. Vol. 304, N. 6. P. 605-614. doi: 10.1152/ajpgi.00222.2012
  13. Tang P.M.K., Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y. Macrophages: versatile players in renal inflammation and fibrosis // Nat Rev Nephrol. 2019. Vol. 15, N. 3. P. 144-158. doi: 10.1038/s41581-019-0110-2
  14. Andrade-Oliveira V., Foresto-Neto O., Watanabe I.K.M., et. al. Inflammation in renal diseases: new and old players // Front Pharmacol. 2019. Vol. 10. P. 1192. doi: 10.3389/fphar.2019.01192
  15. Meng X.M., Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y. Inflammatory processes in renal fibrosis // Nat Rev Nephrol. 2014. Vol. 10, N. 9. P. 493-503. doi: 10.1038/nrneph.2014.114
  16. Chen T., Cao Q., Wang Y., Harris D.C.H. M2 macrophages in kidney disease: biology, therapies, and perspectives // Kidney Int. 2019. Vol. 95, N. 4. P. 760-773. doi: 10.1016/j.kint.2018.10.041.
  17. Wen Y., Crowley S.D. Renal effects of cytokines in hypertension // Adv Exp Med Biol. 2019. Vol. 1165. P. 443-454. doi: 10.1007/978-981-13-8871-2_21
  18. Bian Z., Gong Y., Huang T., et al. Deciphering human macrophage development at single-cell resolution // Nature. 2020. Vol. 582. P. 571-576. doi: 10.1038/s41586-020-2316-7
  19. Munro D.A.D., Hughes J. The origins and functions of tissue-resident macrophages in kidney development // Front Physiol. 2017. Vol. 8. P. 837. doi: 10.3389/fphys.2017.00837
  20. Italiani P., Boraschi D. From monocytes to M1/M2 macrophages: phenotypical vs. functional differentiation // Front Immunol. 2014. Vol. 5. P. 514. doi: 10.3389/fimmu.2014.00514
  21. REFERENCES
  22. Pronina YA, Viktorov NB, Selivanov SI, et al. Organocatalytic Diastereoselective Synthesis of Spiro [3-azabicyclo [3.1.0]hexanes] via 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides with Cyclopropenes. Russ J Gen Chem. 2024;94(4):804-823. EDN: XEUTER doi: 10.1134/S107036322404008X
  23. Kornev AA, Shmakov SV, Gryschenko AM, et. al. Study of Cytotoxicity of 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanes and Cyclopropa[a]pyrrolizidines Spiro-Fused to Acenaphthylene-1(2H)-one and Aceanthrylene-1(2H)-one Fragments Against Tumor Cell Lines Int J Mol Sci. 2025;26(8):3474. doi: 10.3390/ijms26083474
  24. Sukhorukova EG, Yukina GYu, Polovnikov IV.Comparative pathomorphplogical analysis of the new spirofused heterocyclic compounds toxic effects on the rat hippocampus. Zhurnal anatomii i gistopatologii. 2025;14(1):74-82. EDN: KJHHMM doi: 10.18499/2225-7357-2025-14-1-74-82
  25. Trukhan DI, Mazurov AL. Drug-induced liver disease: relevant issues of diagnosis and treatment. Meditsinskiy Sovet. 2016;5:70-73. EDN: ZGSDLV doi: 10.21518/2079-701X-2016-05-70-73
  26. Bell RMB, Conway BR. Macrophages in the kidney in health, injury and repair. Int Rev Cell Mol Biol. 2022;367:101-147. doi: 10.1016/bs.ircmb.2022.01.005
  27. Kzhyshkovska JuG, Stakheeva MN, Litvyakov NV, et al. Immune system and the efficacy of cancer treatment. Kzhyshkovska JuG, Cherdyntseva NV, editors. Tomsk: Izdatel'stvo Tomskogo universiteta; 2015. 164p. ISBN 978-5-7511-2391-8 EDN: VLHBBD doi: 10.17223/978-5-7511-2391-8
  28. Buscher K, Ehinger E, Gupta P, et al. Natural variation of macrophage activation as disease-relevant phenotype predictive of inflammation and cancer survival. Nat Commun. 2017;24(8):16041. doi: 10.1038/ncomms16041
  29. Amanzada A, Malik IA, Blaschke M, et al. Identification of CD68(+) neutrophil granulocytes in in vitro model of acute inflammation and inflammatory bowel disease. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(4):561-570.
  30. Zigmond E, Samia-Grinberg S, Pasmanik-Chor M, et al. Infiltrating monocyte-derived macrophages and resident kupffer cells display different ontogeny and functions in acute liver injury. J Immunol. 2014;193(1):344-353. doi: 10.4049/jimmunol.1400574
  31. Racanelli V. The liver as an immunological organ. Hepatology 2006;43:54-62. doi: 10.1002/hep.21060
  32. Elbakidze GM. Mechanisms of protective influence of endotoxin activated Kupffer cells on hepatocytes. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2012;67(5):48-54. EDN: OYXWID doi: 10.15690/vramn.v67i5.274
  33. Perepelyuk M. Hepatic stellate cells and portal fibroblasts are the major cellular sources of collagens and lysyl oxidases in normal liver and early after injury. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013;304(6):605-614. doi: 10.1152/ajpgi.00222.2012
  34. Tang PMK, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Macrophages: versatile players in renal inflammation and fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2019;15(3):144-158. doi: 10.1038/s41581-019-0110-2
  35. Andrade-Oliveira V, Foresto-Neto O, Watanabe IKM, et. al. Inflammation in renal diseases: new and old players. Front Pharmacol. 2019;10:1192. doi: 10.3389/fphar.2019.01192
  36. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Inflammatory processes in renal fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2014;10(9):493-503. doi: 10.1038/nrneph.2014.114
  37. Chen T, Cao Q, Wang Y, Harris DCH. M2 macrophages in kidney disease: biology, therapies, and perspectives. Kidney Int. 2019;95(4):760-773. doi: 10.1016/j.kint.2018.10.041.
  38. Wen Y, Crowley SD. Renal effects of cytokines in hypertension. Adv Exp Med Biol. 2019;1165:443-454.doi: 10.1007/978-981-13-8871-2_21
  39. Bian Z, Gong Y, Huang T, et al. Deciphering human macrophage development at single-cell resolution. Nature. 2020;582:571-576. doi: 10.1038/s41586-020-2316-7
  40. Munro DAD, Hughes J. The origins and functions of tissue-resident macrophages in kidney development. Front Physiol. 2017;8:837. doi: 10.3389/fphys.2017.00837
  41. Italiani P, Boraschi D. From monocytes to M1/M2 macrophages: phenotypical vs. functional differentiation. Front Immunol. 2014;5:514. doi: 10.3389/fimmu.2014.00514

© Эко-Вектор,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.