Перспективы изучения нейрохимии и фармакологии игрового расстройства



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Резюме

 

Актуальность

В настоящее время не существует общепринятых подходов к терапии игрового зависимости, как нет и ни одного зарегистрированного по данному показанию лекарственного средства. Для лечения используют психотерапевтические подходы и фармакотерапию с использованием антидепрессантов, антагонистов опиоидных рецепторов, нормотимиков, NMDA антагонистов и антипсихотиков.

Цель. Анализ перспективы изучения нейрохимии и фармакологии игрового расстройства поведения.

Результаты анализа. Наибольший вклад в функционирование состояния азартной игры составляют дофаминергическая и серотонинергическая система. При этом, особый интерес вызывают эффекты активации D3 рецепторов дофамина, 5-HT 1a, 5-HT2a и 5-HT1b серотониновых рецепторов. Для лечения игровой зависимости в клинике перспективным является изучение эффектов антагонистов AMPAR глутаматных рецепторов. Недостаточно изученными остаются системы нейропептидов, в частности, эндогенных опиоидов. Наиболее перспективными представляется также изучение нейропептидов грелина, орексина, пептидов группы нейротрофинов, кортиколиберина CRF, окситоцина, нейропептида Y, глюкагоноподобного пептида GLP-1 и кисспептина.

Заключение. Направленный поиск пептидных мишеней, влияющих на медиаторные системы головного мозга, могут выявить важные звенья для коррекции пристрастия к азартным играм (патологический гэмблинг) и расстройства вследствие пристрастия к компьютерным играм (патологический гейминг).

Ключевые слова: игровое расстройство, нейромедиаторы, нейропептиды

Полный текст

Игровое расстройство по МКБ-11 6C50 определяется как расстройства вследствие пристрастия к азартным играм (патологический гэмблинг) и 6C51 как расстройство вследствие пристрастия к компьютерным играм (патологический гейминг). Официальная статистика распространенности игрового расстройства в России на сегодняшний день отсутствует, однако работы авторов позволяют приблизительно оценить долю пациентов патологического гемблинга в 1-2 % от общей популяции, но с учетом действия интернета процент гейминга может быть увеличен в разы [1]. Не существует и общепринятых подходов к терапии данного состояния, как нет и ни одного зарегистрированного по данному показанию лекарственного средства [2]. Существует, однако, опыт использования различных психотерапевтических подходов, фармакотерапии с использованием антидепрессантов, антагонистов опиоидных рецепторов, нормотимиков, NMDA антагонистов и антипсихотиков [3].

Несмотря на большое число публикаций, касающихся изучения нарушения конкретных медиаторных систем мозга в игровом расстройстве, вопрос пока остается открытым. Неизученными остаются системы нейропептидов, таких как грелин, орексин, обестатин, субстанция P, нейропептид Y, кортиколиберин и других [2]. Недостаточно изученным остается так же влияние эндогенных опиоидов, при том, что существуют убедительные клинические данные об эффективности использования антагониста опиоидных рецепторов налтрексона в качестве фармакологического средства для лечения игровой зависимости как в комбинации с психотерапевтическим лечением [4, 5].

 Наибольший вклад в развитие и функционирование состояния азартной игры составляют дофаминергическая и серотонинергическая система [6, 7] При этом, особый интерес вызывают эффекты активации дофаминовых рецепторов 3 типа и 5-HT 1a подтипа серотониновых рецепторов [8, 9]. Для изучения дофаминергической системы перспективным является противопаркинсонический препарат прамипексол. Известно, что прамипексол обладает наибольшей аффинностью к D3 дофаминовым рецепторам, причем избирательность к D3 рецепторам у прамипексола в 5, а к другим подтипам дофаминовых рецепторов – в 10 и более раз выше [10]. Прамипексол хорошо проникает через ГЭБ и может быть назначен интраперитонеально или перорально. Этот препарат ранее был использован для целей избирательной активации дофаминовых рецепторов 3 типа как в исследованиях болезни Паркинсона, так и в собственно исследованиях механизма действия прамипексола [10].

В качестве средства для активации серотонинергической системы представляется перспективным использование, антидепрессанта, агониста серотониновых рецепторов буспирона. Он обладает хорошей переносимостью, а его эффекты изучены и подтверждены в исследованиях на животных [11]. Из доступных фармакологических агентов, тропных к подтипу серотониновых рецепторов 5HT1a именно буспирон обладает оптимальным фармакологическим профилем: его избирательность к 5HT1a рецепторам как минимум в 5 раз выше, чем к другим подтипам серотониновых рецепторов [9]. Использовать более специфические агонисты 5HT1a затруднительно ввиду необходимости их внутримозгового введения. Внутримозговое введение в условиях проведения поведенческого эксперимента чрезвычайно затруднено по причине вероятных изменений в ЦНС, которые необходимо производить при каждом введении препарата [9]. Кроме того, наличие внутримозгового доступа ограничивает длительность проведения эксперимента до нескольких дней, что делает невозможным изучение хронического и субхронического введения препаратов для моделирования стабильного состояния азартной игры и игровой зависимости [11].

Помимо ведущей роли нарушений регуляции дофаминергической системы [12] в основе игрового расстройства поведения очевидным является вклад и других крупных медиаторных систем мозга – серотонинергической, опиоидной, глутаматной, ГАМК-ергической [4]. Особое внимание привлекает серотонинергическая система, которую чаще других рассматривают в качестве драйвера состояния азартной игры. Показано, что именно уровень серотонина, а не дофамина, изменялся в области медиальной префронтальной и орбитофронтальной коры, при экспозиции субъекта в ситуации выбора с неопределенным результатом [6]. При этом, в исследовании контроля импульсивности именно активация 5-HT(1A) рецепторов увеличивала количество импульсивных выборов, увеличивая соответственно содержание 5-HT в префронтальной коре [4]. Интересно отметить, что эффект наблюдался только при остром введении и имел противоположное влияние на контроль импульсивности при курсовом введении препарата (8 недель). Этим, вероятно, обусловлен терапевтический эффект, достигаемый при назначении антидепрессантов группы СИОЗС и агонистов серотонина для лечения игромании [11, 13].

В подтверждение теории о влиянии серотонинергической системы на развитие игровой зависимости так же говорят результаты нескольких генетических исследований. Установлено, что наличие специфической мутации в гене белка транспортера серотонина связана с риском развития игровой зависимости, а также данная наследственная особенность была сцеплена с полом [5, 6]. В другом исследовании продемонстрировано наличие связи между наличием игровой зависимости и дефектом гена белка рецептора 5HT-2a [11]. Еще одной возможной вариацией нарушения функционирования серотонинергической системы, связанной с развитием игровой зависимости является недостаточность МАО-В, подтвержденная сниженной активностью периферической тромбоцитов МАО-В, сниженным уровнем метаболитов 5-HT в цереброспинальной жидкости, а так же развитием эйфорического эффекта после серотониновой стимуляции пациентов с игровой зависимостью [6].

Показано, что блокада серотониновых рецепторов префронтальной коры потенцирует подавляющий эффект малых доз амфетамина на импульсивность в эксперименте игрового поведения. При том наблюдается снижение содержания серотонина в префронтальной коре [11]. Кроме того, существуют данные, свидетельствующие о повышенном содержании серотонина, но не его метаболитов, в гиппокампе у субъектов, склонных к проявлению большей импульсивности в эксперименте азартной игры [6]. Результаты нейровизуализации в случае применения агонистов серотонинергической системы так же показывают снижение возбуждения в латеральной зоне орбитофронтальной коры, а также, хотя и в меньшей степени – в вентральном стриатуме и миндалине. При этом, важно отметить, что возбуждение в орбитофронтальной коре возникало на фоне переживания субъектом ситуации осуществления выбора, а возбуждение в миндалине и полосатом теле – в момент получения результата [6]. В дополнение к этому, в другом исследовании показано, что острая блокада 5-HT2a рецепторов снижает возбудимость нейронов орбитофронтальной коры, возникающей в результате переживания субъектом ситуации выбора, и особенно активно возникающей в момент выбора более рискованной опции, а также делает субъектов менее склонными к риску [14]. При этом отмечалось активация стриатума у субъектов, предпочитавших более рискованные опции, которое устранялось введением 5-HT2a антагониста, что приводило к снижению количества рискованных выборов [14]. Наблюдения демонстрируют так же наличие связи между наличием и выраженностью игровой зависимости и активностью 5-HT1b рецепторов вентрального стриатума и передней поясной коры – зон, для которых ранее показано наличие связи с выраженностью игромании в исследованиях функциональной МРТ диагностики [15]. Кроме того, наблюдается связь между исходно повышенной активностью 5-HT1b рецептора и увеличением количества рискованных выборов в ситуации азартной игры [16].

Помимо нейромедиаторных систем катехоламинов, традиционно связываемых с процессом реализации поведения и работы системы внутреннего подкрепления, существует ряд данных, указывающих на значительную роль других нейромедиаторов в модуляции этих процессов [17]. В частности, глутаматергический вход активирует клетки вентральной области покрышки и увеличивает высвобождение дофамина в прилежащем ядре [18]. Дофамин-высвобождающий эффект глутамата в прилежащем ядре преимущественно опосредован AMPA (а не NMDA) рецепторами [19]. При формировании зависимости меняется соотношение АМРА/NMDA в сторону увеличения активности АМРА рецепторов, способствуя возникновению синаптической пластичности в возбуждающих синапсах дофаминергических нейронов VТА [20]. Блокаторы AMPA рецепторов более эффективно, чем NMDA блокаторы (мемантин), подавляют активацию нейронов VTA и NAc глутаматом, вызванную развитием аддикции к наркогенам [21]. Имеются прямые доказательства того, что AMPA-блокаторы не только устраняют сенситизацию, толерантность и абстиненцию (синдром отмены) кокаина, опиатов, алкоголя, амфетамина, но и предупреждают реакцию возобновления, вызванную повторным введением этих веществ [22]. При этом антиаддиктивное действие AMPA блокаторов более универсальное и сильное, чем у NMDA блокаторов и антагонистов рецепторов дофамина [21]. Для лечения игровой зависимости в клинике предложены антагонист AMPAR топирамат [23] и антагонист NMDAR акампросат [24]. В Институте экспериментальной медицины (Санкт-Петербург) был синтезирован селективный антагонист GluA1 AMPA рецепторов ИЭМ-1460 [25]. В опытах [26] был показан его потенциальный антиаддиктивный эффект.

Интерес в отношении реализации процесса принятия решений и импульсного контроля вызывает вклад пептидов, в частности тех, для которых доказано участие в процессе формирования других форм зависимостей и участвующих в цепочке внутреннего подкрепления (13, 27). К таким нейропептидам относится, например, грелин [29]. Гормон грелин, выделяемый эндокринными клетками желудка «гормон голода» представляет собой полипептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков. Основной ролью грелина является регуляция энергетического баланса организма через побуждение к поиску и приему пищи [30]. Другой важной составляющей его эффектов является роль в системе внутреннего подкрепления, влияние на процесс формирования стратегии поведения и зависимости [29]. Особый интерес представляет тот факт, что грелиновый рецептор проявляет способность к димеризации с рецепторами дофамина второго типа, серотонина типа 2с и меланокортина 3 [32]. Установлено, в частности, усиление активности рецептора грелинового рецептора 1 типа при димеризации с дофаминовыми D1 и D2 рецепторами, 5-HT2c, MC3 [34]. Блокада GHS-R1a снижает эффекты агонистов опиоидных рецепторов, уменьшая количество мет- и лейэнкефалинов в VTA и стриатуме. При этом наблюдается корреляция между наличием этого эффекта и снижением локомоторной активности в эксперименте, что свидетельствует о торможении дофаминергического возбуждения мезолимбического пути и торможения системы внутреннего подкрепления [29]. Рецепторы GHS-R1a расположены так же непосредственно на пресинаптических терминалях дофаминергических нейронов VTA, обеспечивая модуляцию системы внутреннего подкрепления в зависимости от уровня грелина в плазме [35]. Рецепторы грелина присутствуют и на ацетилхолинергических нейронах мезолимбического пути: они обнаружены на пресинаптических мембранах холинергических нейронов латеродорсальной зоны покрышки. Активация GHS-R1a этой зоны приводит к увеличению проявлений активности системы положительного подкрепления, которая в свою очередь полностью снимается введением селективного н-холиноблокатора [36].

Еще одним перспективным пептидом в плане модуляции игрового расстройства является орексин. Он синтезируются в организме специфическим видом клеток, расположенных в латеральном и дорсомедиальном гипоталамусе [30]. Аксоны орексинпродуцирующих нейронов распространяются за пределы гипоталамуса и обнаруживаются в различных участках головного мозга [29]. Показано, что уровень орексинов А и В латерального гипоталамуса связан с изменениями в работе различных отделов системы внутреннего подкрепления, в то время как уровень в дорсомедиальном гипоталамусе – со стрессом и контролем сна [27, 37]. Орексины опосредуют действие через активацию связанных с G-белком рецепторов Ox1R и Ox2R [29, 38]. Изначально, роль орексинов как специфических драйверов формирования зависимостей была предложена после наблюдений за субъектами в состоянии нарколепсии, связанной с дисфункцией орексинергической системы – у них, несмотря на длительные периоды терапии различными психостимуляторами не возникало состояния зависимости от назначаемой терапии [38, 39]. Показано, что пациенты с нарколепсией-катаплексией показывают худшие результаты в IOWA игровом тесте, имея определенную склонность к выбору [30]. В контексте функционирования состояния игровой зависимости, это может означать, что дисфункция орексинергической системы может оказывать как опосредованный эффект, усиливая стрессорный компонент зависимости (тяжесть синдрома отмены), так и увеличивать склонность не к риску, а к чувствительности к величине вознаграждения и снижению самоконтроля и ограничения ощущения достаточности, через систему внутреннего подкрепления по мезолимбическому пути [40].

Другой точкой приложения, привлекающей особый интерес, является участие пептидов группы нейротрофинов. К ним относятся мозговой нейротропный фактор (brain-derived neurotrophic factor (BDNF)), участвующий в обеспечении синаптической пластичности и поддержании работы дофаминовых рецепторов головного мозга [41]. Содержание нейротрофинов увеличивается при длительной стимуляции дофаминергической передачи [42]. Эти имеющиеся данные коррелируют с основной теорией развития патологии игровой зависимости, рассматриваемой с точки зрения нарушения регуляции работы дофаминергической системы. У пациентов с диагностированной игроманией была выявлена корреляция между уровнем нейротрофина и склонностью к неоптимальной стратегии в эксперименте, при отсутствии значимой корреляции между степенью тяжести течения игровой зависимости [42]. Усиление дофаминергической активации, выраженное через увеличенное количество мозгового нейтротрофного фактора является маркером сниженной способности к контролю поведения импульсивного действия, однако этот компонент патогенеза, если он и является таковым, по-видимому, не играет ключевой роли в формировании непосредственно патологии игровой зависимости [43].

Кортикостероиды, при рассмотрении в качестве предикторов стресса как один из элементов системы отрицательного подкрепления, так же могут быть одним из звеньев цепи формирования стратегии действий в условиях неопределенности и связанных с ним расстройств [44] ранних исследованиях продемонстрирована активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой гормональной системы в ответ на действия субъекта в условиях азартной игры, конечным звеном которой является стимуляция выброса гормонов коры надпочечников и увеличение уровня глюкокортикоидов в плазме [2]. Примечательно, что степень этой активации, выраженная через концентрацию дофамина, норадреналина, и в особенности кортизола была выше у субъектов с установленным диагнозом игровой зависимости, относительно здоровых добровольцев [15]. Этот результат наиболее вероятно отражает изначально повышенную чувствительность гормональной системы стресса. Острый и хронический стрессы значительно изменяют проявление элементов импульсивного поведения в моделях игровой зависимости [1, 15, 45]. Моделирование длительного стресса через активацию рецепторов глюкокортикостероидов и влияние этих эффектов на показатели способности принимать решения и формировать стратегию действий требует дальнейшего изучения [13].

Наиболее перспективным пептидом для изучения игрового расстройства в системе реализации стресса является кортиколиберин. Помимо основного действия на кортикотропы и стимуляции секреции адренокортикотропного гормона, кортиколиберин является нейропептидом с большим количеством модулирующих функций в головном мозге. Существует данные, подтверждающие стимуляцию дофаминергических нейронов при активации системы кортиколиберина [46]. Стимуляция зоны вентральной тегментальной области увеличивает содержание дофамина в зоне префронтальной коры и прилежащего ядра – областях, традиционно связывается с нарушениями контроля импульсивности и различных зависимостей. [13, 47]. Известны эффекты активации рецепторов CRF на формирование поведения, зависимостей и азартной игры. [47].

Пептидным гормоном, привлекающим внимание с точки зрения изучения азартного поведения, является также нейрогормон окситоцин, состоящий из 9 аминокислотных остатков, секретируемый задней долей гипофиза. Исследования показали влияние окситоцина на социальные взаимодействия и способность воспринимать и интерпретировать поведение [48]. Введение окситоцина снижало количество рискованных выборов. При этом, особенно интересно отметить отсутствие влияния окситоцина на предпочтение выбора с меняющейся ценностью в процессе исследования. Таким образом, можно сделать вывод о том, что окситоцин, по-видимому, не влияет на функционирование системы внутреннего подкрепления, а реализует свои эффекты исключительно через изменение восприятия риска, как было отмечено в групповых исследованиях ранее [49]. В другом исследовании были проанализированы естественные генетические изоформы гена, кодирующего рецептор окситоцина, и их связь с показателями субъектов в тесте азартного поведения. Была продемонстрирована зависимость количества оптимальных выборов, выраженная через общее количество очков у субъекта на момент окончания испытания, от изоформы рецептора, при том, что временные показатели участия не менялись. Эти результаты, так же подтверждают исключительную роль оценки восприятия риска и отсутствие влияния на восприятие величины и силы подкрепления в рамках воздействия системы окситоцина [50].

Нейропептид Y также является перспективным пептидным гормоном для изучения игровой зависимости [33]. Наибольшая интенсивность синтеза этого гормона отмечается в гиппокампе, миндалине и базальных ганглиях [51]. Помимо влияния на аддиктивный компонент поведения, установлено, что NPY участвует и в реализации контроля импульсивности [52]. Так, у пациентов с СДВГ отмечено снижение способности к контролю импульсивности у субъектов с генетически обусловленным повышенным уровнем NPY, который в свою очередь коррелировал со сниженной степенью активации инсулярной области и вентрального стриатума. [53]

Помимо веществ, традиционно рассматриваемых в качестве нейромедиаторов и синтезируемых преимущественно в нейронах, роль в формировании аддиктивного поведения играет пептид GLP-1. Пептид проявляет эффекты при активации его рецепторов в различных структурах мезолимбической системы, включая вентральную область покрышки и прилежащее ядро [54], блокирует выработку и экспрессию предпочтения места амфетамина и кокаина, что сопровождается снижением уровня дофамина в прилежащем ядре [54].

Кисспептин также является перспективным пептидом для изучения игровой зависимости. Кисспептин участвует в регуляции репродуктивной функции и является модулятором вознаграждения и эмоциональноого поведения [55]. Кисспепин и его рецептор (KISS1R) экспрессируются в областях мозга, вовлеченных в процесс вознаграждения, включая гипоталамус, миндалину и вентральную область покрышки [56]. Это повышает вероятность того, что пептид может влиять на механизмы подкрепления и аддиктивного поведения. Кисспептин является гипоталамическим нейропептидом гипоталамуса, экспрессируется геном KISS-1 и имеет рецептор Kiss1 (Kiss-R). Киспептин стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH). Он взаимодействует с другими нейропептидами для активации GnRH и тем самым вызывает репродуктивное поведение [57]. Его непосредственный предшественник (145 аминокислот) расщепляется с образованием киспептина-54. Из киспептина-54 образуются более короткие пептиды, такие как киспептин-14, 13 и 10 [58]. Кисспептин активно взаимодействует с дофаминовой системой мозга в организации поведения [58, 59]. Это предполагает его в качестве потенциального участника механизмов подкрепления. Показано, что кисспептин-10 влияет на вознаграждение, связанное с аддиктивным поведением, импульсивный выбор в тесте IOWA и компульсивное поведение [60].

Таким образом, официальная статистика распространенности игрового расстройства в России на сегодняшний день отсутствует. Не существует и общепринятых подходов к терапии данного состояния, как нет и ни одного зарегистрированного по данному показанию лекарственного средства. Для лечения используют психотерапевтические подходы и фармакотерапию с использованием антидепрессантов, антагонистов опиоидных рецепторов, нормотимиков, NMDA антагонистов и антипсихотиков [3]. Несмотря на большое число публикаций, касающихся изучения нарушения медиаторных систем мозга в игровом расстройстве, вопрос пока остается открытым. Наибольший вклад в развитие и функционирование состояния азартной игры составляют дофаминергическая и серотонинергическая система [6, 7]. При этом, особый интерес вызывают эффекты активации D3 рецепторов дофамина, 5-HT 1a, 5-HT2a и 5-HT1b серотониновых рецепторов. Для лечения игровой зависимости в клинике предложены антагонист AMPAR глутаматных рецепторов топирамат [23] и антагонист NMDAR акампросат [24]. В Институте экспериментальной медицины (Санкт-Петербург) был синтезирован селективный антагонист GluA1 AMPA рецепторов ИЭМ-1460 [25]. В опытах [26] был показан его антиаддиктивный эффект. Неизученными остаются системы нейропептидов. Недостаточно изученным остается так же влияние эндогенных опиоидов. Интерес в отношении реализации процесса принятия решений и импульсного контроля вызывает вклад пептидов, в частности тех, для которых доказано участие в процессе формирования других форм зависимостей и участвующих в цепочке внутреннего подкрепления, импульсивности и компульсивности в поведении [13, 28]. К таким нейропептидам относится грелин [29], орексин [31], пептиды группы нейротрофинов [42], кортиколиберин CRF [47], окситоцин [50], нейропептид Y [53], глюкагоноподобный пептид GLP-1 [54] и кисспептин [60]. Направленный поиск пептидных мишеней, влияющих на медиаторные системы головного мозга, могут выявить важные звенья для коррекции пристрастия к азартным играм (патологический гэмблинг) и расстройства вследствие пристрастия к компьютерным играм (патологический гейминг).

×

Об авторах

Андрей Андреевич Лебедев

Институт экспериментальной медицины, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425

профессор, доктор биологических наук, заведующий лабораторией

Россия, Санкт-Петербург

Сарнг Саналович Пюрвеев

Институт экспериментальной медицины; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: dr.purveev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4467-2269
SPIN-код: 5915-9767

канд. мед. наук, доцент кафедры патологической физиологии с курсом иммунопатологии, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; научн. сотр. отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова, ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Константин Евгеньевич Грамота

Институт экспериментальной медицины

Email: konstantin-gramota@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7211-7839

аспирант

Санкт-Петербург

Елена Евгеньевна Ляксо

ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет

Email: lyakso@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6073-0393
SPIN-код: 8669-2483
Россия, Санкт-Петербург

Иван Андреевич Балаганский

Институт экспериментальной медицины

Email: balaganskiiivan@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-1752-0785
Россия, Санкт-Петербург

Владимир Петрович Стеценко

Институт экспериментальной медицины

Email: stecenko-v@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-5189-7634
SPIN-код: 2512-4917

аспирант

Санкт-Петербург

Виктор Андрееевич Лебедев

Институт экспериментальной медицины

Email: vitya-lebedev-57@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1525-8106
SPIN-код: 1878-8392

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Рудольфович Бычков

Институт экспериментальной медицины; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-код: 9408-0799

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Петр Дмитриевич Шабанов

Институт экспериментальной медицины, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-код: 8974-7477

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

  1. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
  2. 1. Pyurveev S.S., Lebedev A.A., Sizov V.V., Bychkov E.R., Mukhin V.N., Nadbitova (Yakushina) N.D., Droblenkov A.V., Shabanov P.D. Social isolation induces addictive behavior and increased dopamine release in the nucleus accumbens in response to stimulation of the positive reinforcing zone. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2025. Т. 55. № 1. С. 211-221.
  3. 2. Психонейроэндокринология-2024: новые тенденции развития. Шабанов П.Д., Арушанян Э.Б., Байрамов А.А., Белокоскова С.Г., Бейер Э.В., Бычков Е.Р., Гончарова Н.Д., Дробленков А.В., Лебедев А.А., Никитина И.Л., Ованесов К.Б., Тиссен И.Ю., Хохлов П.П., Цикунов С.Г., Шпаков А.О., Юхлина Ю.Н. Под редакцией П.Д. Шабанова / Санкт-Петербург, 2025.
  4. 3. de Brito AM, de Almeida Pinto MG, Bronstein G, Carneiro E, Faertes D, Fukugawa V, Duque A, Vasconcellos F, Tavares H. Topiramate Combined with Cognitive Restructuring for the Treatment of Gambling Disorder: A Two-Center, Randomized, Double-Blind Clinical Trial. J Gambl Stud. 2017 Mar;33(1):249-263. doi: 10.1007/s10899-016-9620-z.
  5. 4. Ioannidis K, Del Giovane C, Tzagarakis C, Solly JE, Westwood SJ, Parlatini V, Bowden-Jones H, Grant JE, Cortese S, Chamberlain SR. Pharmacological management of gambling disorder: A systematic review and network meta-analysis. Compr Psychiatry. 2025 Feb;137:152566. doi: 10.1016/j.comppsych.2024.152566. Epub 2024 Dec 10. PMID: 39675219.
  6. 5. Mestre-Bach G, Potenza MN. Pharmacological management of gambling disorder: an update of the literature. Expert Rev Neurother. 2024 Apr;24(4):391-407. doi: 10.1080/14737175.2024.2316833.
  7. 6. Schmidt C, Skandali N, Gleesborg C, Kvamme TL, Schmidt H, Frisch K, Møller A, Voon V. The role of dopaminergic and serotonergic transmission in the processing of primary and monetary reward. Neuropsychopharmacology. 2020 Aug;45(9):1490-1497. doi: 10.1038/s41386-020-0702-3.
  8. 7. Boileau I, Payer D, Chugani B, Lobo D, Behzadi A, Rusjan PM, Houle S, Wilson AA, Warsh J, Kish SJ, Zack M. The D2/3 dopamine receptor in pathological gambling: a positron emission tomography study with 11C11C-(+)-propyl-hexahydro-naphtho-oxazin and 11C11Craclopride. Addiction. 2013 May;108(5):953-63. doi: 10.1111/add.12066.
  9. 8. Barrus MM, Winstanley CA. Dopamine D3 Receptors Modulate the Ability of Win-Paired Cues to Increase Risky Choice in a Rat Gambling Task. J Neurosci. 2016 Jan 20;36(3):785-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2225-15.2016.
  10. 9. Humby T, Smith GE, Small R, Davies W, Carter J, Bentley CA, Winstanley CA, Rogers RD, Wilkinson LS. Effects of 5-HT(2C), 5-HT(1A) receptor challenges and modafinil on the initiation and persistence of gambling behaviours. Psychopharmacology (Berl). 2020 Jun;237(6):1745-1756. doi: 10.1007/s00213-020-05496-x.
  11. 10. Seeman P. Parkinson's disease treatment may cause impulse-control disorder via dopamine D3 receptors. Synapse. 2015 Apr;69(4):183-9. doi: 10.1002/syn.21805.
  12. 11. Adams WK, Barkus C, Ferland JN, Sharp T, Winstanley CA. Pharmacological evidence that 5-HT(2C) receptor blockade selectively improves decision making when rewards are paired with audiovisual cues in a rat gambling task. Psychopharmacology (Berl). 2017 Oct;234(20):3091-3104. doi: 10.1007/s00213-017-4696-4.
  13. 12. Пестерева Н.С., Трактиров Д.С., Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Черкассова Р.Д., Шабанов П.Д. Регистрация высвобождения внеклеточного дофамина при самостимуляции методом циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2025. Т. 23. № 1. С. 79-90.
  14. 13. Antons S, Brand M, Potenza MN. Neurobiology of cue-reactivity, craving, and inhibitory control in non-substance addictive behaviors. J Neurol Sci. 2020 Aug 15;415:116952. doi: 10.1016/j.jns.2020.116952. Epub 2020 May 31. PMID: 32534370
  15. 14. Macoveanu J, Rowe JB, Hornboll B, Elliott R, Paulson OB, Knudsen GM, Siebner HR. Serotonin 2A receptors contribute to the regulation of risk-averse decisions. Neuroimage. 2013 Dec;83:35-44. doi: 10.1016/j.neuroimage.2013.06.063.
  16. 15. Eagle DM, Baunez C. Is there an inhibitory-response-control system in the rat? Evidence from anatomical and pharmacological studies of behavioral inhibition. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Jan;34(1):50-72. doi: 10.1016/j.neubiorev.2009.07.003. Epub 2009 Jul 15. PMID: 19615404; PMCID: PMC2789250.
  17. 16. Faulkner P, Mancinelli F, Lockwood PL, Matarin M, Dolan RJ, Wood NW, Dayan P, Roiser JP. Peripheral Serotonin 1B Receptor Transcription Predicts the Effect of Acute Tryptophan Depletion on Risky Decision-Making. Int J Neuropsychopharmacol. 2017 Jan 1;20(1):58-66. doi: 10.1093/ijnp/pyw075.
  18. 17. Goudriaan AE, Oosterlaan J, de Beurs E, Van den Brink W. Pathological gambling: a comprehensive review of biobehavioral findings. Neurosci Biobehav Rev. 2004 Apr;28(2):123-41. doi: 10.1016/j.neubiorev.2004.03.001. PMID: 15172761.
  19. 18. Tzschentke T. M., Schmidt W. J. Functional relationship among medial prefrontal cortex, nucleus accumbens, and ventral tegmental area in locomotion and reward // Crit. Rev. Neurobiol. 2000. Vol. 14. P. 131–142.
  20. 19. Youngren K. D., Daly D. A., Moghaddam B. Distinct actions of endogenous excitatory amino acids on the outflow of dopamine in the nucleus accumbens // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. Vol. 264. P. 289–293.
  21. 20. van Huijstee A. N., Mansvelder H. D. Glutamatergic synaptic plasticity in the mesocortico-limbic system in addiction // Front. Cell. Neurosci. 2015. Vol. 8. Р. 466. doi: 10.3389/fncel.2014.00466
  22. 21. Rasmussen K. The role of the locus coeruleus and N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) and AMPA receptors in opiate withdrawal // Neuropsychopharmacology. 1995. Vol. 13, No. 4. P. 295-300. doi: 10.1016/0893-133X(95)00082-O.
  23. 22. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармaкология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский Диалект, 2000. 297 с.
  24. 23. Dannon, P.N. et al. (2005) Topiramate versus fluvoxamine in the treatment of pathological gambling, Clinical Neuropharmacology, 28(1), pp. 6–10. doi: 10.1097/01.wnf.0000152623.46474.07.
  25. 24. Black DW, et al. (2011) An open-label trial of acamprosate in the treatment of pathological gambling. Ann Clin Psychiatry. Nov;23(4):250-6.
  26. 25. Гмиро В. Е., Жигулин А. С. Поиск избирательных GluA1 AMPA-блокаторов в ряду дикатионных соединений // Химико-фармацевтический журнал. 2022. Т. 56, № 3. С. 8-14. doi: 10.30906/0023-1134-2022-56-3-8-14.
  27. 26. Потапкин А. М., Лебедев А. А., Гмиро В. Е., Шабанов П. Д. Исследование подкрепляющих свойств новых антагонистов глутаматных рецепторов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2017. Т. 15, № 1. С. 41–47. doi: 10.17816/RCF15141-47.
  28. 27. Пюрвеев С.С., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., Надбитова Н.Д., Лебедев В.А., Шабанов П.Д. Повышение импульсивности и компульсивности животных в моделях аддиктивного поведения при выращивании в изоляции. Вопросы наркологии. 2024. Т. 36. № 4. С. 41-54.
  29. 28. Пюрвеев С.С., Деданишвили Н.С., Сексте Э.А., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Влияние стресса ранней материнской депривации на экспрессию ox1r в лимбической системе головного мозга и развитие тревожно-депрессивных симптомов у крыс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2024. Т. 22. № 2. С. 153-162.
  30. 29. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Пептидные антагонисты орексина и грелина как перспективные средства лечения болезней зависимости. Experimental and Clinical Pharmacology. 2023. Т. 86. № 11S. С. 158. doi: 10.30906/ekf-2023-86s-158
  31. 30. Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Сексте Э.А., Рейхардт Б.А., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Исследование участия грелина в механизмах игровой зависимости у крыс после воздействия психогенных стрессоров в раннем онтогенезе. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2023. Т. 109. № 8. С. 1080-1093.
  32. 31. Лебедев А.А., Лукашкова В.В., Пшеничная А.Г., Бычков Е.Р., Лебедев В.А., Русановский В.В., Шабанов П.Д. Эмоциогенные эффекты анторекса, нового антагониста OX1R, на проявления тревожности и компульсивности у крыс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023. Т. 21. № 2. С. 151-158.
  33. 32. Лебедев А. А., Карпова И. В., Бычков Е. Р., Якушина Н. Д., Тиссен И. Ю., Грамота К. Е., Ефимов Н. С., Шабанов П. Д. Антагонист грелина D−Lys3D−Lys3-GHRP-6 снижает проявления поведения риска в модели игровой зависимости у крыс, изменяя обмен дофамина и серотонина Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2021, T. 107, № 9, стр. 1100-1111
  34. 33. Лебедев А.А., Москалев А.Р., Абросимов М.Е., Ветлугин Э.А., Пшеничная А.Г., Лебедев В.А., Евдокимова Н.Р., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Действие антагониста нейропептида y BMS193885 на переедание и эмоциональные реакции, вызванные социальной изоляцией у крыс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2021. Т. 19. № 2. С. 189-202.
  35. 34. Kern A, Albarran-Zeckler R, Walsh HE, Smith RG (2012) Apo-ghrelin receptor forms heteromers with DRD2 in hypothalamic neurons and is essential for anorexigenic effects of DRD2 agonism. Neuron 73(2): 317–332. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.10.038
  36. 35. Navarro G, Rea W, Quiroz C, Moreno E, Gomez D, Wenthur CJ, Casadó V, Leggio L, Hearing MC, Ferré S. Complexes of Ghrelin GHS-R1a, GHS-R1b, and Dopamine D(1) Receptors Localized in the Ventral Tegmental Area as Main Mediators of the Dopaminergic Effects of Ghrelin. J Neurosci. 2022 Feb 9;42(6):940-953. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1151-21.2021.
  37. 36. Prieto-Garcia L, Egecioglu E, Studer E, Westberg L, Jerlhag E. Ghrelin and GHS-R1A signaling within the ventral and laterodorsal tegmental area regulate sexual behavior in sexually naive male mice. Psychoneuroendocrinology. 2015 Dec;62:392-402. doi: 10.1016/j.psyneuen.2015.09.009.
  38. 37. Лебедев А.А., Дробленков А.В., Пюрвеев С.С., Косякова Г.П., Безверхий А.А., Лебедев В.А., Нетеса М.А., Шабанов П.Д. Влияние социального стресса в раннем онтогенезе на проявление пищевой зависимости и содержание грелина в гипоталамусе крыс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2024. Т. 22. № 3. С. 309-318.
  39. 38. Sun Y, Tisdale RK, Kilduff TS. Hypocretin/Orexin Receptor Pharmacology and Sleep Phases. Front Neurol Neurosci. 2021; 45:22-37. doi: 10.1159/000514963.
  40. 39. Карпова И.В., Бычков Е.Р., Лебедев А.А., Шабанов П.Д. Моноаминергические эффекты унилатеральной блокады орексиновых рецепторов (OX1R) в структурах расширенной миндалины на фоне системного действия психостимулятора. Психофармакология и биологическая наркология. 2023. Т. 14. № 1. С. 48-62.
  41. 40. Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Надбитова Н.Д., Бычков Е.Р., Лукашкова В.В., Евдокимова Н.Р., Лебедев В.А., Деданишвили Н.С., Некрасов М.С., Некрасова А.С., Шабанов П.Д. Анторекс, новый антагонист рецепторов орексина, снижает компульсивное переедание у крыс, вызванное отлучением от матери в раннем онтогенезе. Медицинский альянс. 2024. Т. 12. № 1. С. 84-90.
  42. 41. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, Righino E, Conte G, Caltagirone C, Bria P, Ricci V. Enhanced BDNF serum levels in patients with severe pathological gambling. Addict Biol. 2013 Jul;18(4):749-51. doi: 10.1111/j.1369-1600.2011.00411.x.
  43. 42. Kim KM, Choi SW, Lee J, Kim JW. EEG correlates associated with the severity of gambling disorder and serum BDNF levels in patients with gambling disorder. J Behav Addict. 2018 Jun 1;7(2):331-338. doi: 10.1556/2006.7.2018.43.
  44. 43. Solé-Morata N, Baenas I, Etxandi M, Granero R, Forcales SV, Gené M, Barrot C, Gómez-Peña M, Menchón JM, Ramoz N, Gorwood P, Fernández-Aranda F, Jiménez-Murcia S. The role of neurotrophin genes involved in the vulnerability to gambling disorder. Sci Rep. 2022 Apr 28;12(1):6925. doi: 10.1038/s41598-022-10391-w.
  45. 44. Ramadan B, Giustiniani J, Houdayer C, Pellequer Y, Gabriel D, Fauconnet S, Haffen E, Risold PY, Fellmann D, Belin D, Peterschmitt Y. Chronic exposure to glucocorticoids induces suboptimal decision-making in mice. Eur Neuropsychopharmacol. 2021 May; 46:56-67. doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.01.094.
  46. 45. Пюрвеев С.С., Лебедев А.А., Цикунов С.Г., Карпова И.В., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Психическая травма вызывает повышение импульсивности в модели игровой зависимости, изменяя обмен дофамина и серотонина в префронтальной коре Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023. Т. 21. № 4. С. 329-338.
  47. 46. Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Якушина Н.Д., Бычков Е.Р., Шабанов П.Д. Влияние антагониста рецепторов кортиколиберина астрессина на агрессию и тревожно-фобические состояния у самцов крыс, выращенных в социальной изоляции. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2017. Т. 15. № 3. С. 38-47.
  48. 47. Georgiou P, Zanos P, Bhat S, Tracy JK, Merchenthaler IJ, McCarthy MM, Gould TD. Dopamine and Stress System Modulation of Sex Differences in Decision Making. Neuropsychopharmacology. 2018 Jan;43(2):313-324. doi: 10.1038/npp.2017.161.
  49. 48. Литвинова М.В., Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., Карпова И.В., Шабанов П.Д. Анализ действия окситоцина на центральную нервную систему при различных путях введения. Психофармакология и биологическая наркология. 2023. Т. 14. № 2. С. 139-148.
  50. 49. Zebhauser PT, Macchia A, Gold E, Salcedo S, Burum B, Alonso-Alonso M, Gilbert DT, Pascual-Leone A, Brem AK. Intranasal Oxytocin Modulates Decision-Making Depending on Outcome Predictability-A Randomized Within-Subject Controlled Trial in Healthy Males. Biomedicines. 2022 12;10(12):3230. doi: 10.3390/biomedicines10123230.
  51. 50. Bozorgmehr A, Alizadeh F, Sadeghi B, Shahbazi A, Norouzi Ofogh S, Joghataei MT, Razian S, Heydari F, Ghadirivasfi M. Oxytocin moderates risky decision-making during the Iowa Gambling Task: A new insight based on the role of oxytocin receptor gene polymorphisms and interventional cognitive study. Neurosci Lett. 2019 Aug 24;708:134328. doi: 10.1016/j.neulet.2019.134328.
  52. 51. Robinson SL, Bendrath SC, Yates EM, Thiele TE. Basolateral amygdala neuropeptide Y system modulates binge ethanol consumption. Neuropsychopharmacology. 2024 Mar;49(4):690-698. doi: 10.1038/s41386-023-01742-w.
  53. 52. Nordin C, Sjödin I. CSF cholecystokinin, gamma-aminobutyric acid and neuropeptide Y in pathological gamblers and healthy controls. J Neural Transm (Vienna). 2007;114(4):499-503. doi: 10.1007/s00702-006-0593-4
  54. 53. Hekim Bozkurt Ö, Güney E, Göker Z, Şenses Dinç G, Alışık M, Erel Ö, Çöp E, Üneri ÖŞ. Neuropeptide Y Levels in Children and Adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. jTurk Psikiyatri Derg. 2018 Spring;29(1):31-35.
  55. 54. Angarita GA, Matuskey D, Pittman B, Costeines JL, Potenza MN, Jastreboff AM, Schmidt HD, Malison RT. Testing the effects of the GLP-1 receptor agonist exenatide on cocaine self-administration and subjective responses in humans with cocaine use disorder. Drug Alcohol Depend. 2021 Apr 1;221:108614. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2021.108614.
  56. 55. Mills EGA, Dhillo WS, Comninos AN (2018) Kisspeptin and the control of emotions, mood and reproductive behaviour. The Journal of Endocrinology 239(1): R1–R12. https://doi.org/10.1530/JOE-18-0269
  57. 56. Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, Thresher RR, Acierno JS, Jr, Shagoury JK, Bo-Abbas Y, Kuohung W, Schwinof KM, Hendrick AG, Zahn D, Dixon J, Kaiser UB, Slaugenhaupt SA, Gusella JF, O'Rahilly S, Carlton MB, Crowley WF, Jr Aparicio SA, Colledge WH (2003) The GPR54 gene as a regulator of puberty. The New England Journal of Medicine 349(17): 1614–1627. https://doi.org/10.1056/NEJMoa035322
  58. 57. Heitman LH, Ijzerman AP (2008) G protein-coupled receptors of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis: a case for Gnrh, LH, FSH, and GPR54 receptor ligands. Medicinal Research Reviews 28(6): 975–1011. https://doi.org/10.1002/med.20129
  59. 58. Aquino NSS, Kokay I.C, Perez CT, Ladyman SR, Henriques PC, Silva JF, Broberger C, Grattan DR, Szawka RE (2019) Kisspeptin stimulation of prolactin secretion requires Kiss1 receptor but not in tuberoinfundibular dopaminergic neurons. Endocrinology 160(3): 522–533. https://doi.org/10.1210/en.2018-00932
  60. 59. Тиссен И.Ю., Чепик.А., Лебедев А.А., Магаррамова Л.А., Бычков Е.Р., Шабанов.Д. (2021) Обусловленное местное предпочтение кисспептина-10. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 19(1): 47–53. https://doi.org/10.17816/RCF19147-53
  61. 60. Pyurveev S.S., Lebedev A.A., Bychkov E.R., Shabanov P.D. Pharmacological analysis of the role of kisspeptin-10 in reinforcing mechanisms Research Results in Pharmacology. 2025. Т. 11. № 1. С. 58-68.

© Эко-Вектор,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.