Prospects for research into the neurochemistry and pharmacology of gaming disorder

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Currently, there are neither generally accepted approaches to the therapy of gaming disorder nor any medication officially approved for this indication. Available treatment strategies include psychotherapeutic interventions and pharmacotherapy using antidepressants, opioid receptor antagonists, mood stabilizers, N-methyl-D-aspartate receptor antagonists, and antipsychotics. This review analyzes the prospects for investigating the neurochemistry and pharmacology of gaming disorder. The dopaminergic and serotonergic systems make the greatest contribution to the functional state underlying gambling behavior. Of particular interest are the effects of activating dopamine D3 receptors and serotonin receptors 5-HT1A, 5-HT2A, and 5-HT1B. The investigation of the effects of antagonists of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors (AMPARs) appears promising for the treatment of gaming disorder. Neuropeptide systems, particularly endogenous opioids, remain insufficiently studied. The study of the neuropeptides ghrelin, orexin, neurotrophin family peptides, corticotropin-releasing factor (CRF), oxytocin, neuropeptide Y, glucagon-like peptide-1 (GLP-1), and kisspeptin is also considered highly promising. A directed search for peptide targets that influence neurotransmitter systems of the brain may identify critical links for the correction of gambling addiction (pathological gambling) and gaming disorder resulting from excessive computer game use (pathological gaming).

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Игровое расстройство по МКБ-11 6C50 определяется как расстройство вследствие пристрастия к азартным играм (патологический гэмблинг) и 6C51 — расстройство вследствие пристрастия к компьютерным играм (патологический гейминг). Официальная статистика распространенности игрового расстройства в России на сегодняшний день отсутствует, однако работы авторов позволяют приблизительно оценить долю пациентов патологического гемблинга в 1–2% от общей популяции [1]. Не существует и общепринятых подходов к терапии данного состояния, как нет и ни одного зарегистрированного по данному показанию лекарственного средства [2]. Существует, однако, опыт использования различных психотерапевтических подходов, фармакотерапии с использованием антидепрессантов, антагонистов опиоидных рецепторов, нормотимиков, антагонистов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) и антипсихотиков [3].

Несмотря на большое число публикаций, касающихся изучения нарушения конкретных медиаторных систем мозга в игровом расстройстве, вопрос пока остается открытым. До сих пор до конца не изучены системы нейропептидов, такие как грелин, орексин, обестатин, субстанция P, нейропептид Y, кортиколиберин и др. [2]. Недостаточно изученно также влияние эндогенных опиоидов, при том что существуют убедительные клинические данные об эффективности использования антагониста опиоидных рецепторов налтрексона в качестве фармакологического средства для лечения игровой зависимости как в комбинации с психотерапевтическим лечением [4, 5].

МОНОАМИНЫ И ИГРОВАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Наибольший вклад в развитие и функционирование состояния азартной игры вносят дофаминергическая и серотонинергическая системы [6, 7]. При этом особый интерес вызывают эффекты активации дофаминовых рецепторов 3-го типа и серотониновых рецепторов 5-гидрокситриптамин подтипа 1a (5-HT1a) [8, 9]. Для изучения дофаминергической системы перспективным является противопаркинсонический препарат прамипексол. Известно, что прамипексол обладает наибольшей аффинностью к D3-дофаминовым рецепторам, причем избирательность к D3-рецепторам у прамипексола в 5, а к другим подтипам дофаминовых рецепторов в 10 раз и более выше [10]. Прамипексол хорошо проникает через ГЭБ и может быть назначен интраперитонеально или перорально. Этот препарат ранее был использован для целей избирательной активации дофаминовых рецепторов 3-го типа как в исследованиях болезни Паркинсона, так и в собственно исследованиях механизма действия прамипексола [10].

В качестве средства для активации серотонинергической системы представляется перспективным использование, антидепрессанта, агониста серотониновых рецепторов буспирона. Он обладает хорошей переносимостью, а его эффекты изучены и подтверждены в исследованиях на животных [11]. Из доступных фармакологических агентов, тропных к подтипу серотониновых рецепторов 5-HT1a именно буспирон обладает оптимальным фармакологическим профилем: его избирательность к 5-HT1a-рецепторам как минимум в 5 раз выше, чем к другим подтипам серотониновых рецепторов [9]. Использовать более специфические агонисты 5-HT1a затруднительно ввиду необходимости их внутримозгового введения. Внутримозговое введение в условиях проведения поведенческого эксперимента чрезвычайно затруднено по причине вероятных изменений в ЦНС, которые необходимо производить при каждом введении препарата [9]. Кроме того, наличие внутримозгового доступа ограничивает длительность проведения эксперимента до нескольких дней, что делает невозможным изучение хронического и субхронического введения препаратов для моделирования стабильного состояния азартной игры и игровой зависимости [11].

Помимо ведущей роли нарушений регуляции дофаминергической системы [12] в основе игрового расстройства поведения очевидным является вклад и других крупных медиаторных систем мозга — серотонинергической, опиоидной, глутаматной, ГАМК-ергической [4]. Особое внимание привлекает серотонинергическая система, которую чаще других рассматривают в качестве драйвера состояния азартной игры. Показано, что именно уровень серотонина, а не дофамина, изменялся в области медиальной префронтальной и орбитофронтальной коры, при экспозиции субъекта в ситуации выбора с неопределенным результатом [6]. При этом в исследовании контроля импульсивности именно активация 5-HT1a-рецепторов увеличивала количество импульсивных выборов, увеличивая соответственно содержание 5-HT в префронтальной коре [4]. Интересно отметить, что эффект наблюдался только при остром введении и имел противоположное влияние на контроль импульсивности при курсовом введении препарата (8 нед.). Этим, вероятно, обусловлен терапевтический эффект, достигаемый при назначении антидепрессантов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и агонистов серотонина для лечения игромании [11, 13].

В подтверждение теории о влиянии серотонинергической системы на развитие игровой зависимости также говорят результаты нескольких генетических исследований. Установлено, что наличие специфической мутации в гене белка транспортера серотонина связана с риском развития игровой зависимости, а также данная наследственная особенность была сцеплена с полом [5, 6]. В другом исследовании продемонстрировано наличие связи между игровой зависимостью и дефектом гена белка серотониновых рецепторов 5-гидрокситриптамин подтипа 2a (5-HT2a) [11]. Еще одной возможной вариацией нарушения функционирования серотонинергической системы, связанной с развитием игровой зависимости, является недостаточность моноаминоксидазы B (МАО-В), подтвержденная сниженной периферической активностью тромбоцитов МАО-В, сниженным уровнем метаболитов 5-HT в цереброспинальной жидкости, а так же развитием эйфорического эффекта после серотониновой стимуляции пациентов с игровой зависимостью [6].

Показано, что блокада серотониновых рецепторов префронтальной коры потенцирует подавляющий эффект малых доз амфетамина на импульсивность в эксперименте игрового поведения. Притом наблюдается снижение содержания серотонина в префронтальной коре [11]. Кроме того, существуют данные, свидетельствующие о повышенном содержании серотонина, но не его метаболитов, в гиппокампе у субъектов, склонных к проявлению большей импульсивности в эксперименте азартной игры [6]. Результаты нейровизуализации в случае применения агонистов серотонинергической системы так же показывают снижение возбуждения в латеральной зоне орбитофронтальной коры, а также, хотя и в меньшей степени, — в вентральном стриатуме и миндалине. При этом важно отметить, что возбуждение в орбитофронтальной коре возникало на фоне переживания субъектом ситуации осуществления выбора, а возбуждение в миндалине и полосатом теле — в момент получения результата [6]. В дополнение к этому в другом исследовании показано, что острая блокада 5-HT2a-рецепторов снижает возбудимость нейронов орбитофронтальной коры, возникающей в результате переживания субъектом ситуации выбора, и особенно активно возникающей в момент выбора более рискованной опции, а также делает субъекты менее склонными к риску [14]. При этом отмечалась активация стриатума у субъектов, предпочитавших более рискованные опции, которая устранялась введением антагониста 5-HT2a-рецепторов, что приводило к снижению количества рискованных выборов [14]. Наблюдения демонстрируют также наличие связи между выраженностью игровой зависимости и активностью серотониновых рецепторов 5-гидрокситриптамин подтипа 1 b (5-HT1b) вентрального стриатума и передней поясной коры — зон, для которых ранее показано наличие связи с выраженностью игромании в исследованиях функциональной МРТ-диагностики [15]. Кроме того, наблюдается связь между исходно повышенной активностью 5-HT1b-рецептора и увеличением количества рискованных выборов в ситуации азартной игры [16].

ГЛУТАМАТ И ИГРОВАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Помимо нейромедиаторных систем катехоламинов, традиционно связываемых с процессом реализации поведения и работы системы внутреннего подкрепления, существует ряд данных, указывающих на значительную роль других нейромедиаторов в модуляции этих процессов [17]. В частности, глутаматергический вход активирует клетки вентральной области покрышки и увеличивает высвобождение дофамина в прилежащем ядре [18]. Дофамин-высвобождающий эффект глутамата в прилежащем ядре преимущественно опосредован рецепторами α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) (а не NMDA) [19]. При формировании зависимости меняется соотношение АМРА/NMDA в сторону увеличения активности АМРА-рецепторов, способствуя возникновению синаптической пластичности в возбуждающих синапсах дофаминергических нейронов вентральной области покрышки (VТА) [20]. Блокаторы AMPA-рецепторов более эффективно, чем NMDA-блокаторы (мемантин), подавляют активацию нейронов VTA и прилежащего ядра (NAc) глутаматом, вызванную развитием аддикции к наркогенам [21]. Имеются прямые доказательства того, что AMPA-блокаторы не только устраняют сенситизацию, толерантность и абстиненцию (синдром отмены) кокаина, опиатов, алкоголя, амфетамина, но и предупреждают реакцию возобновления, вызванную повторным введением этих веществ [22]. При этом антиаддиктивное действие AMPA-блокаторов более универсальное и сильное, чем у NMDA-блокаторов и антагонистов рецепторов дофамина [21]. Для лечения игровой зависимости в клинике предложены антагонист AMPAR топирамат [23] и антагонист NMDAR акампросат [24]. В Институте экспериментальной медицины (Санкт-Петербург) был синтезирован селективный антагонист GluA1 AMPA-рецепторов ИЭМ-1460 [25]. В опытах был показан его потенциальный антиаддиктивный эффект [26].

ПЕПТИДЫ И ИГРОВАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Интерес в отношении реализации процесса принятия решений и импульсного контроля вызывает вклад пептидов, в частности тех, для которых доказано участие в процессе формирования других форм зависимостей и участвующих в цепочке внутреннего подкрепления [13, 27]. К таким нейропептидам относится, например, грелин [28, 29]. Гормон грелин, выделяемый эндокринными клетками желудка «гормон голода», представляет собой полипептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков. Основной ролью грелина является регуляция энергетического баланса организма через побуждение к поиску и приему пищи [30, 31]. Другой важной составляющей его эффектов является роль в системе внутреннего подкрепления, влияние на процесс формирования стратегии поведения и зависимости [29]. Особый интерес представляет тот факт, что грелиновый рецептор проявляет способность к димеризации с рецепторами дофамина второго типа, серотонина типа 2с и меланокортина 3 (MC3) [32, 33]. Установлено, в частности, усиление активности рецептора грелинового рецептора 1 типа при димеризации с дофаминовыми D1- и D2-рецепторами, 5-HT2c, MC3 [34]. Блокада рецептора грелина типа 1a (GHS-R1a) снижает эффекты агонистов опиоидных рецепторов, уменьшая количество мет- и лейэнкефалинов в VTA и стриатуме. При этом наблюдается корреляция между наличием этого эффекта и снижением локомоторной активности в эксперименте, что свидетельствует о торможении дофаминергического возбуждения мезолимбического пути и торможения системы внутреннего подкрепления [29]. Рецепторы GHS-R1a расположены так же непосредственно на пресинаптических терминалях дофаминергических нейронов VTA, обеспечивая модуляцию системы внутреннего подкрепления в зависимости от уровня грелина в плазме [35]. Рецепторы грелина присутствуют и на ацетилхолинергических нейронах мезолимбического пути: они обнаружены на пресинаптических мембранах холинергических нейронов латеродорсальной зоны покрышки. Активация GHS-R1a этой зоны приводит к увеличению проявлений активности системы положительного подкрепления, которая в свою очередь полностью снимается введением селективного н-холиноблокатора [36].

Еще одним перспективным пептидом в плане модуляции игрового расстройства является орексин. Он синтезируются в организме специфическим видом клеток, расположенных в латеральном и дорсомедиальном гипоталамусе [30]. Аксоны орексинпродуцирующих нейронов распространяются за пределы гипоталамуса и обнаруживаются в различных участках головного мозга [29]. Показано, что уровень орексинов А и В латерального гипоталамуса связан с изменениями в работе различных отделов системы внутреннего подкрепления, в то время как уровень в дорсомедиальном гипоталамусе — со стрессом и контролем сна [27, 37]. Орексины опосредуют действие через активацию связанных с G-белком рецепторов типа 1 (Ox1R) и типа 2 (Ox2R) [29, 38]. Изначально, роль орексинов как специфических драйверов формирования зависимостей была предложена после наблюдений за субъектами в состоянии нарколепсии, связанной с дисфункцией орексинергической системы, — у них, несмотря на длительные периоды терапии различными психостимуляторами не возникало состояния зависимости от назначаемой терапии [38, 39]. Показано, что пациенты с нарколепсией-катаплексией показывают худшие результаты в IOWA игровом тесте, имея определенную склонность к выбору [30]. В контексте функционирования состояния игровой зависимости это может означать, что дисфункция орексинергической системы может оказывать как опосредованный эффект, усиливая стрессорный компонент зависимости (тяжесть синдрома отмены), так и увеличивать склонность не к риску, а к чувствительности к величине вознаграждения и снижению самоконтроля и ограничения ощущения достаточности, через систему внутреннего подкрепления по мезолимбическому пути [40].

Другой точкой приложения, привлекающей особый интерес, является участие пептидов группы нейротрофинов. К ним относятся мозговой нейротропный фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), участвующий в обеспечении синаптической пластичности и поддержании работы дофаминовых рецепторов головного мозга [41]. Содержание нейротрофинов увеличивается при длительной стимуляции дофаминергической передачи [42]. Эти имеющиеся данные коррелируют с основной теорией развития патологии игровой зависимости, рассматриваемой с точки зрения нарушения регуляции работы дофаминергической системы. У пациентов с диагностированной игроманией была выявлена корреляция между уровнем нейротрофина и склонностью к неоптимальной стратегии в эксперименте, при отсутствии значимой корреляции между степенью тяжести течения игровой зависимости [42]. Усиление дофаминергической активации, выраженное через увеличенное количество мозгового нейтротрофного фактора является маркером сниженной способности к контролю поведения импульсивного действия, однако этот компонент патогенеза, если он и является таковым, по-видимому, не играет ключевой роли в формировании непосредственно патологии игровой зависимости [43].

Кортикостероиды, при рассмотрении в качестве предикторов стресса как один из элементов системы отрицательного подкрепления, так же могут быть одним из звеньев цепи формирования стратегии действий в условиях неопределенности и связанных с ним расстройств [44]. В ранних исследованиях продемонстрирована активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой гормональной системы в ответ на действия субъекта в условиях азартной игры, конечным звеном которой является стимуляция выброса гормонов коры надпочечников и увеличение уровня глюкокортикоидов в плазме [2]. Примечательно, что степень этой активации, выраженная через концентрацию дофамина, норадреналина и в особенности кортизола была выше у субъектов с установленным диагнозом игровой зависимости, относительно здоровых добровольцев [15]. Этот результат наиболее вероятно отражает изначально повышенную чувствительность гормональной системы стресса. Острый и хронический стрессы значительно изменяют проявление элементов импульсивного поведения в моделях игровой зависимости [1, 15, 45]. Моделирование длительного стресса через активацию рецепторов глюкокортикостероидов и влияние этих эффектов на показатели способности принимать решения и формировать стратегию действий требует дальнейшего изучения [13].

Наиболее перспективным пептидом для изучения игрового расстройства в системе реализации стресса является кортиколиберин. Помимо основного действия на кортикотропы и стимуляции секреции адренокортикотропного гормона кортиколиберин является нейропептидом с большим количеством модулирующих функций в головном мозге. Существуют данные, подтверждающие стимуляцию дофаминергических нейронов при активации системы кортиколиберина [46]. Стимуляция зоны вентральной тегментальной области увеличивает содержание дофамина в зоне префронтальной коры и прилежащего ядра — областях, традиционно связанных с нарушениями контроля импульсивности и различных зависимостей. [13, 47]. Известны эффекты активации рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) на формирование поведения, зависимостей и азартной игры. [47].

Пептидным гормоном, привлекающим внимание с точки зрения изучения азартного поведения, является также нейрогормон окситоцин, состоящий из 9 аминокислотных остатков, секретируемый задней долей гипофиза. Исследования показали влияние окситоцина на социальные взаимодействия и способность воспринимать и интерпретировать поведение [48]. Введение окситоцина снижало количество рискованных выборов. При этом особенно интересно отметить отсутствие влияния окситоцина на предпочтение выбора с меняющейся ценностью в процессе исследования. Таким образом, можно сделать вывод о том, что окситоцин, по-видимому, не влияет на функционирование системы внутреннего подкрепления, а реализует свои эффекты исключительно через изменение восприятия риска, как было отмечено в групповых исследованиях ранее [49]. В другом исследовании были проанализированы естественные генетические изоформы гена, кодирующего рецептор окситоцина, и их связь с показателями субъектов в тесте азартного поведения. Была продемонстрирована зависимость количества оптимальных выборов, выраженная через общее количество очков у субъекта на момент окончания испытания, от изоформы рецептора, при том, что временные показатели участия не менялись. Эти результаты также подтверждают исключительную роль оценки восприятия риска и отсутствие влияния на восприятие величины и силы подкрепления в рамках воздействия системы окситоцина [50].

Нейропептид Y (NPY) также является перспективным пептидным гормоном для изучения игровой зависимости [33]. Наибольшая интенсивность синтеза этого гормона отмечается в гиппокампе, миндалине и базальных ганглиях [51]. Помимо влияния на аддиктивный компонент поведения установлено, что NPY участвует и в реализации контроля импульсивности [52]. Так, у пациентов с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) отмечено снижение способности к контролю импульсивности у субъектов с генетически обусловленным повышенным уровнем NPY, который в свою очередь коррелировал со сниженной степенью активации инсулярной области и вентрального стриатума [53].

Помимо веществ, традиционно рассматриваемых в качестве нейромедиаторов и синтезируемых преимущественно в нейронах, роль в формировании аддиктивного поведения играет глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1). Пептид проявляет эффекты при активации его рецепторов в различных структурах мезолимбической системы, включая вентральную область покрышки и прилежащее ядро [54], блокирует выработку и экспрессию предпочтения места амфетамина и кокаина, что сопровождается снижением уровня дофамина в прилежащем ядре [54].

Кисспептин также является перспективным пептидом для изучения игровой зависимости. Кисспептин участвует в регуляции репродуктивной функции и является модулятором вознаграждения и эмоционального поведения [55]. Кисспепин и его рецептор (KISS1R) экспрессируются в областях мозга, вовлеченных в процесс вознаграждения, включая гипоталамус, миндалину и вентральную область покрышки [56]. Это повышает вероятность того, что пептид может влиять на механизмы подкрепления и аддиктивного поведения. Кисспептин является гипоталамическим нейропептидом гипоталамуса, экспрессируется геном KISS-1 и имеет рецептор Kiss1 (Kiss-R). Киспептин стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH). Он взаимодействует с другими нейропептидами для активации GnRH и тем самым вызывает репродуктивное поведение [57]. Его непосредственный предшественник (145 аминокислот) расщепляется с образованием киспептина-54. Из киспептина-54 образуются более короткие пептиды, такие как киспептин-14, 13 и 10 [58]. Кисспептин активно взаимодействует с дофаминовой системой мозга в организации поведения [58, 59]. Это предполагает его в качестве потенциального участника механизмов подкрепления. Показано, что кисспептин-10 влияет на вознаграждение, связанное с аддиктивным поведением, импульсивный выбор в тесте IOWA и компульсивное поведение [60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, официальная статистика распространенности игрового расстройства в России на сегодняшний день отсутствует. Не существует и общепринятых подходов к терапии данного состояния, как нет и ни одного зарегистрированного по данному показанию лекарственного средства. Для лечения используют психотерапевтические подходы и фармакотерапию с использованием антидепрессантов, антагонистов опиоидных рецепторов, нормотимиков, NMDA антагонистов и антипсихотиков [3]. Несмотря на большое число публикаций, касающихся изучения нарушения медиаторных систем мозга в игровом расстройстве, вопрос пока остается открытым. Наибольший вклад в развитие и функционирование состояния азартной игры вносят дофаминергическая и серотонинергическая системы [6, 7]. При этом особый интерес вызывают эффекты активации D3-рецепторов дофамина, 5-HT1a-, 5-HT2a- и 5-HT1b-серотониновых рецепторов. Для лечения игровой зависимости в клинике предложены антагонист AMPAR глутаматных рецепторов топирамат [23] и антагонист NMDAR акампросат [24]. В Институте экспериментальной медицины (Санкт-Петербург) был синтезирован селективный антагонист GluA1 AMPA-рецепторов ИЭМ-1460 [25]. В опытах [26] был показан его антиаддиктивный эффект. Неизученными остаются системы нейропептидов. Недостаточно изученным остается так же влияние эндогенных опиоидов. Интерес в отношении реализации процесса принятия решений и импульсного контроля вызывает вклад пептидов, в частности тех, для которых доказано участие в процессе формирования других форм зависимостей и участвующих в цепочке внутреннего подкрепления, импульсивности и компульсивности в поведении [13, 28]. К таким нейропептидам относится грелин [29], орексин [31], пептиды группы нейротрофинов [42], CRF [47], окситоцин [50] NPY [53], GLP-1 [54] и кисспептин [60]. Направленный поиск пептидных мишеней, влияющих на медиаторные системы головного мозга, могут выявить важные звенья для коррекции пристрастия к азартным играм (патологический гэмблинг) и расстройства вследствие пристрастия к компьютерным играм (патологический гейминг).

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.А. Лебедев, С.С. Пюрвеев — определение концепции, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; К.Е. Грамота, Е.Е. Ляксо, И.А. Балаганский, В.П. Стеценко, В.А. Лебедев, Е.Р. Бычков — написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; П.Д. Шабанов — определение концепции, пересмотр и редактирование рукописи. Авторы одобрили версию для публикации, а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.

Источники финансирования. Статья поддержана грантом РНФ № 25-15-00139.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей статьи авторы не использовали ранее полученные и опубликованные сведения (данные, текст).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали один внешний рецензент, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFO

Author contributions: A.A. Lebedev, S.S. Purveev: сonceptualization, writing—original draft, writing—review & editing; K.E. Gramota, E.E. Lyakso, I.A. Balaganskiy, V.P. Stetsenko, V.A. Lebedev, E.R. Bychkov: writing— original draft, writing—review & editing; P.D. Shabanov: сonceptualization, writing — review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding source: The article was supported by the Russian Science Foundation grant No. 25-15-00139.

Disclosure of interests: The authors declare that, during the past three years, they have had no relationships, activities or interests with third parties (commercial or non-commercial) that could be perceived to influence the content of this article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text or data) was used in this study or article.

Data availability statement: All data obtained in this study are available in this article.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved one external reviewer, a member of the Editorial Board, and the in-house scientific editor.

×

About the authors

Andrei A. Lebedev

Institute of Experimental Medicine; Saint Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425
SPIN-code: 4998-5204

Dr. Sci. (Biology), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Sarng S. Pyurveev

Institute of Experimental Medicine; Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: dr.purveev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4467-2269
SPIN-code: 5915-9767

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Konstantin E. Gramota

Institute of Experimental Medicine

Email: konstantin-gramota@yandex.ru
Russian Federation, Saint Petersburg

Elena E. Lyakso

Saint Petersburg State University

Email: lyakso@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6073-0393
SPIN-code: 8669-2483

Dr. Sci. (Biology), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Ivan A. Balaganskiy

Institute of Experimental Medicine

Email: balaganskiiivan@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-1752-0785
Russian Federation, Saint Petersburg

Vladimir P. Stetsenko

Institute of Experimental Medicine

Email: stecenko-v@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-5189-7634
SPIN-code: 2512-4917
Russian Federation, Saint Petersburg

Victor А. Lebedev

Institute of Experimental Medicine

Email: vitya-lebedev-57@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1525-8106
SPIN-code: 1878-8392

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Saint Petersburg

Eugenii R. Bychkov

Institute of Experimental Medicine

Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-code: 9408-0799

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine; Saint Petersburg State University

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

References

  1. Pyurveev SS, Lebedev AA, Sizov VV, et al. Social isolation induces addictive behavior and increased dopamine release in the nucleus accumbens in response to stimulation of the positive reinforcing zone. Neurosci Behav Physiol. 2025;55(1):211–221. doi: 10.1007/s11055-025-01772-5
  2. Shabanov PD, Arushanyan EB, Bayramov AA, et al. Psychoneuroendocrinology-2024: new development trends. Saint Petersburg; 2025. (In Russ.)
  3. De Brito AMС, de Almeida Pinto MG, Bronstein G, et al. Topiramate combined with cognitive restructuring for the treatment of gambling disorder: A two-center, randomized, double-blind clinical trial. J Gambl Stud. 2017;33(1):249–263. doi: 10.1007/s10899-016-9620-z
  4. Ioannidis K, Del Giovane C, Tzagarakis C, et al. Pharmacological management of gambling disorder: A systematic review and network meta-analysis. Compr Psychiatry. 2025;137:152566. doi: 10.1016/j.comppsych.2024.152566
  5. Mestre-Bach G, Potenza MN. Pharmacological management of gambling disorder: an update of the literature. Expert Rev Neurother. 2024;24(4):391–407. doi: 10.1080/14737175.2024.2316833.
  6. Schmidt C, Skandali N, Gleesborg C, et al. The role of dopaminergic and serotonergic transmission in the processing of primary and monetary reward. Neuropsychopharmacology. 2020;45(9):1490–1497. doi: 10.1038/s41386-020-0702-3
  7. Boileau I, Payer D, Chugani B, et al. The D2/3 dopamine receptor in pathological gambling: a positron emission tomography study with [11C]-(+)-propyl-hexahydro-naphtho-oxazin and [11C]raclopride. Addiction. 2013;108(5):953–963. doi: 10.1111/add.12066
  8. Barrus MM, Winstanley CA. Dopamine D3 receptors modulate the ability of win-paired cues to increase risky choice in a rat gambling task. J Neurosci. 2016;36(3):785–794. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2225-15.2016
  9. Humby T, Smith GE, Small R, et al. Effects of 5-HT2C, 5-HT1A receptor challenges and modafinil on the initiation and persistence of gambling behaviours. Psychopharmacology (Berl). 2020;237(6):1745–1756. doi: 10.1007/s00213-020-05496-x
  10. Seeman P. Parkinson’s disease treatment may cause impulse-control disorder via dopamine D3 receptors. Synapse. 2015;69(4):183–189. doi: 10.1002/syn.21805
  11. Adams WK, Barkus C, Ferland J-MN, et al. Pharmacological evidence that 5-HT(2C) receptor blockade selectively improves decision making when rewards are paired with audiovisual cues in a rat gambling task. Psychopharmacology (Berl). 2017;234(20):3091–3104. doi: 10.1007/s00213-017-4696-4
  12. Pestereva NS, Traktirov DS, Lebedev AА, et al. Fast-scan cyclic voltammetry for measurement of extracellular dopamine release in response to self-stimulation. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2025;23(1):79–90. doi: 10.17816/RCF651161 EDN: ZGMUPG
  13. Antons S, Brand M, Potenza MN. Neurobiology of cue-reactivity, craving, and inhibitory control in non-substance addictive behaviors. J Neurol Sci. 2020;415:116952. doi: 10.1016/j.jns.2020.116952
  14. Macoveanu J, Rowe JB, Hornboll B, et al. Serotonin 2A receptors contribute to the regulation of risk-averse decisions. NeuroImage. 2013;83:35–44. doi: 10.1016/j.neuroimage.2013.06.063
  15. Eagle DM, Baunez C. Is there an inhibitory-response-control system in the rat? Evidence from anatomical and pharmacological studies of behavioral inhibition. Neurosci Biobehav Rev. 2010;34(1):50–72. doi: 10.1016/j.neubiorev.2009.07.003
  16. Faulkner P, Mancinelli F, Lockwood PL, et al. Peripheral serotonin 1B receptor transcription predicts the effect of acute tryptophan depletion on risky decision-making. Int J Neuropsychopharmacol. 2017;20(1):58–66. doi: 10.1093/ijnp/pyw075
  17. Goudriaan AE, Oosterlaan J, de Beurs E, Van den Brink W. Pathological gambling: a comprehensive review of biobehavioral findings. Neurosci Biobehav Rev. 2004;28(2):123–141. doi: 10.1016/j.neubiorev.2004.03.001
  18. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Functional relationship among medial prefrontal cortex, nucleus accumbens, and ventral tegmental area in locomotion and reward. Crit Rev Neurobiol. 2000;14(2):131–142. doi: 10.1615/CritRevNeurobiol.v14.i2.20
  19. Youngren KD, Daly DA, Moghaddam B. Distinct actions of endogenous excitatory amino acids on the outflow of dopamine in the nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1993;264(1):289–293. doi: 10.1016/S0022-3565(25)10266-8
  20. van Huijstee AN, Mansvelder HD. Glutamatergic synaptic plasticity in the mesocortico-limbic system in addiction. Front Cell Neurosci. 2015;8:466. doi: 10.3389/fncel.2014.00466
  21. Rasmussen K. The role of the locus coeruleus and N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) and AMPA receptors in opiate withdrawal. Neuropsychopharmacology. 1995;13(4):295–300. doi: 10.1016/0893-133X(95)00082-O
  22. Bespalov AYг, Zvartau EE. Neuropsychopharmacology of NMDA receptor antagonists. Saint Petersburg: Nevsky Dialect; 2000. 297 p. (In Russ.)
  23. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, et al. Topiramate versus fluvoxamine in the treatment of pathological gambling. Clin Neuropharmacol. 2005;28(1):6–10. doi: 10.1097/01.wnf.0000152623.46474.07
  24. Black DW, McNelly DP, Burke WJ, et al. An open-label trial of acamprosate in the treatment of pathological gambling. Ann Clin Psychiatry. 2011;23(4):250–256. doi: 10.1177/104012371102300403
  25. Gmiro VE, Zhigulin AS. Search for selective GluA1 AMPA receptor antagonists in a series of dicationic compounds. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;56(3):8–14. doi: 10.30906/0023-1134-2022-56-3-8-14 EDN: ZSRCMD
  26. Potapkin AM, Lebedev AA, Gmiro VE, et al. Study of reinforcing properties of new antagonists of glutamate receptors. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2017;15(1):41–47. doi: 10.17816/RCF15141-47 EDN: YJMXLP
  27. Pyurveyev SS, Lebedev AA, Bychkov YeR, et al. Increasing impulsiveness and compulsiveness of animalsin models of addictive behavior when rearingin isolation. Journal of addiction problems. 2024;36(4):41–54. EDN: MVZNVC
  28. Pyurveev SS, Dedanishvili NS, Sekste EA, et al. Early stress in maternal deprivation affects the expression of OX1R in the limbic system of the brain and contributes to the development of anxiety-depressive symptoms in rats. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2024;22(2):153–162. doi: 10.17816/RCF622940 EDN: IPWJTO
  29. Shabanov PD, Lebedev AA. Peptide antagonists of orexin and ghrelin as promising agents for the treatment of addictive disorders. Experimental and Clinical Pharmacology. 2023;86(11S):158. doi: 10.30906/ekf-2023-86s-158 EDN: MNFIZA (In Russ.)
  30. Lebedev AA, Purveev SS, Sexte EA, et al. Studying the involvement of ghrelin in the mechanism of gambling addiction in rats after exposure to psychogenic stressors in early ontogenesis. Russian Journal of Physiology. 2023;109(8):1080–1093. doi: 10.31857/S086981392308006X EDN: FCMBCJ
  31. Lebedev AA, Lukashkova VV, Pshenichnaya AG, et al. Emotiogenic effects of antorex, a novel OX1R antagonist, on emotional manifestations of anxiety and compulsiveness in rats. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2023;21(2):151–158. doi: 10.17816/RCF492319 EDN: SGKVIX
  32. Lebedev AA, Karpova IV, Bychkov ER, et al. The ghrelin receptor antagonist [D-Lys3]-GHRP-6 reduces the risk behavior in the rat gambling model by altering the turnover of dopamine and serotonin. Russian Journal of Physiology. 2021;107(9):1100–1111. doi: 10.31857/S0869813921090065
  33. Lebedev AA, Moskalev AR, Abrosimov ME, et al. Effect of neuropeptide Y antagonist BMS193885 on overeating and emotional responses induced by social isolation in rats. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2021;19(2):189–202. doi: 10.17816/RCF192189-202 EDN: OWSTEO
  34. Kern A, Albarran-Zeckler R, Walsh HE, Smith RG. Apo-ghrelin receptor forms heteromers with DRD2 in hypothalamic neurons and is essential for anorexigenic effects of DRD2 agonism. Neuron. 2012;73(2):317–332. doi: 10.1016/j.neuron.2011.10.038
  35. Navarro G, Rea W, Quiroz C, et al. Complexes of ghrelin GHS-R1a, GHS-R1b, and dopamine D(1) receptors localized in the ventral tegmental area as main mediators of the dopaminergic effects of ghrelin. J Neurosci. 2022;42(6):940–953. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1151-21.2021
  36. Prieto-Garcia L, Egecioglu E, Studer E, et al. Ghrelin and GHS-R1A signaling within the ventral and laterodorsal tegmental area regulate sexual behavior in sexually naive male mice. Psychoneuroendocrinology. 2015;62:392–402. doi: 10.1016/j.psyneuen.2015.09.009
  37. Lebedev AA, Droblenkov AV, Pyurveev SS, et al. Impact of social stress in early ontogenesis on food addiction and ghrelin levels in the hypothalamus of rats. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2024;22(3):309–318. doi: 10.17816/RCF631566 EDN: CKYVNL
  38. Sun Y, Tisdale RK, Kilduff TS. Hypocretin/orexin receptor pharmacology and sleep phases. In: Frontiers of Neurology and Neuroscience. Vol. 45. 2021. P. 22–37. doi: 10.1159/000514963
  39. Karpova IV, Bychkov ER, Lebedev AA, Shabanov PD. Monoaminergic effects of the unilateral blockade of orexin receptors (OX1R) in the enlarged amygdala under psychostimulant action. Psychopharmacology and Addiction Biology. 2023;14(1):48–62. doi: 10.17816/phbn321621 EDN: VIUURH
  40. Lebedev AA, Purveev SS, Nadbitova ND, et al. Antorex, a new antagonist of orexin receptors, reduces binge eating in rats caused by weaning from mother in early ontogenesis. Medical alliance. 2024;12(1):84–90. doi: 10.36422/23076348-2024-12-1-84-90 EDN: GOMVOW
  41. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, et al. Enhanced BDNF serum levels in patients with severe pathological gambling. Addict Biol. 2013;18(4):749–751. doi: 10.1111/j.1369-1600.2011.00411.x
  42. Kim KM, Choi S-W, Lee J, Kim JW. EEG correlates associated with the severity of gambling disorder and serum BDNF levels in patients with gambling disorder. J Behav Addict. 2018;7(2):331–338. doi: 10.1556/2006.7.2018.43
  43. Solé-Morata N, Baenas I, Etxandi M, et al. The role of neurotrophin genes involved in the vulnerability to gambling disorder. Sci Rep. 2022;12(1):6925. doi: 10.1038/s41598-022-10391-w
  44. Ramadan B, Giustiniani J, Houdayer C, et al. Chronic exposure to glucocorticoids induces suboptimal decision-making in mice. Eur Neuropsychopharmacol. 2021;46:56–67. doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.01.094
  45. Pyurveev SS, Lebedev AA, Tsikunov SG, et al. Psychic trauma causes increased impulsivity in a model of gambling addiction by altering dopamine and serotonin metabolism in the prefrontal cortex. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2023;21(4):329–338. doi: 10.17816/RCF568121 EDN: TPOXSM
  46. Lebedev AA, Pshenichnaya AG, Yakushina ND, et al. Effect of astressin, a corticoliberin antagonist, on aggression and anxiety-fobic states in male rats reared in social isolation. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2017;15(3):38–47. doi: 10.17816/RCF15338-47 EDN: ZHRRMB
  47. Georgiou P, Zanos P, Bhat S, et al. Dopamine and stress system modulation of sex differences in decision making. Neuropsychopharmacology. 2018;43(2):313–324. doi: 10.1038/npp.2017.161
  48. Litvinova MV, Tissen IY, Lebedev AA, et al. Influence of oxytocin on the central nervous system by different routes of administration. Psychopharmacology and Addiction Biology. 2023;14(2):139–148. doi: 10.17816/phbn501752 EDN: ANORKE
  49. Zebhauser PT, Macchia A, Gold E, et al. Intranasal oxytocin modulates decision-making depending on outcome predictability — a randomized within-subject controlled trial in healthy males. Biomedicines. 2022;10(12):3230. doi: 10.3390/biomedicines10123230
  50. Bozorgmehr A, Alizadeh F, Sadeghi B, et al. Oxytocin moderates risky decision-making during the Iowa Gambling Task: A new insight based on the role of oxytocin receptor gene polymorphisms and interventional cognitive study. Neurosci Lett. 2019;708:134328. doi: 10.1016/j.neulet.2019.134328
  51. Robinson SL, Bendrath SC, Yates EM, Thiele TE. Basolateral amygdala neuropeptide Y system modulates binge ethanol consumption. Neuropsychopharmacology. 2024;49(4):690–698. doi: 10.1038/s41386-023-01742-w.
  52. Nordin C, Sjödin I. CSF cholecystokinin, gamma-aminobutyric acid and neuropeptide Y in pathological gamblers and healthy controls. J Neural Transm (Vienna). 2007;114(4):499–503. doi: 10.1007/s00702-006-0593-4
  53. Hekim Bozkurt Ö, Güney E, Göker Z, et al. Neuropeptide Y levels in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. J Turk Psikiyatri Derg. 2018;29(1):31–35. doi: 10.5080/u22725
  54. Angarita GA, Matuskey D, Pittman B, et al. Testing the effects of the GLP-1 receptor agonist exenatide on cocaine self-administration and subjective responses in humans with cocaine use disorder. Drug Alcohol Depend. 2021;221:108614. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2021.108614
  55. Mills EGA, Dhillo WS, Comninos AN. Kisspeptin and the control of emotions, mood and reproductive behaviour. J Endocrinol. 2018;239(1):R1–R12. doi: 10.1530/JOE-18-0269
  56. Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty. N Engl J Med. 2003;349(17):1614–1627. doi: 10.1056/NEJMoa035322
  57. Heitman LH, Ijzerman AP. G protein-coupled receptors of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis: a case for Gnrh, LH, FSH, and GPR54 receptor ligands. Med Res Rev. 2008;28(6):975–1011. doi: 10.1002/med.20129
  58. Aquino NSS, Kokay IC, Perez CT, et al. Kisspeptin stimulation of prolactin secretion requires Kiss1 receptor but not in tuberoinfundibular dopaminergic neurons. Endocrinology. 2019;160(3):522–533. doi: 10.1210/en.2018-00932
  59. Tissen IY, Chepik PA, Lebedev AA, et al. Conditioned place preference of kisspeptin-10. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2021;19(1):47–53. doi: 10.17816/RCF19147-53 EDN: SSEPQB
  60. Pyurveev SS, Lebedev AA, Bychkov ER, Shabanov PD. Pharmacological analysis of the role of kisspeptin-10 in reinforcing mechanisms. Research Results in Pharmacology. 2025;11(1):58–68. doi: 10.18413/rrpharmacology.11.544 EDN: CJJFKT

Copyright (c) 2025 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.