Гиполипидемические препараты, ингибирующие пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9): моноклональные антитела, антисмысловые олигонуклеотиды, малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты

Обложка
  • Авторы: Чаулин А.М.1,2
  • Учреждения:
    1. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет»
    2. Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Самарской области «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»
  • Выпуск: Том 19, № 1 (2021)
  • Страницы: 37-46
  • Раздел: Оригинальные исследования
  • Статья получена: 14.05.2021
  • Статья одобрена: 14.05.2021
  • Статья опубликована: 21.05.2021
  • URL: https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/70612
  • DOI: https://doi.org/10.17816/RCF19137-46
  • ID: 70612


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Гиполипидемическая терапия — один из неотъемлемых компонентов для ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В связи с этим основной задачей современных исследований стал поиск новых мишеней для создания дополнительных эффективных групп гиполипидемических препаратов. В 2003 г. канадские и французские исследовательские группы под руководством N. Seidah и M. Abifadel открыли новый фермент — пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), который, как потом выяснилось, играет важную роль в обмене липидов. Основной механизм действия PCSK9 заключается в регулировании плотности рецепторов липопротеинов низкой плотности (рЛПНП) в клеточной мембране гепатоцитов. Повышенная активность PCSK9 значительно ускоряет деградацию рЛПНП и приводит к увеличению концентрации атерогенных классов липопротеинов — липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). А пониженная активность PCSK9, напротив, сопровождается уменьшением концентрации ЛПНП и снижением риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Второй недавно обнаруженный и менее изученный механизм протеарогенного действия PCSK9 заключается в усилении воспалительных процессов в атеросклеротической бляшке. Учитывая данный неблагоприятный вклад PCSK9 в развитие и прогрессирование атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, основной задачей исследователей стала разработка препаратов, ингибирующих этот фермент. К настоящему времени было разработано несколько новых групп препаратов, нацеленных на этапы биосинтеза и функцию PCSK9. В этой статье мы подробно сосредоточимся на обсуждении механизмов действия и эффективности следующих групп гиполипидемических препаратов: анти-PCSK9 моноклональных антителах (алирокумаб, эволокумаб), малых интерферирующих рибонуклеиновых кислотах (инклисиран) и антисмысловых нуклеотидах.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Алексей Михайлович Чаулин

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Самарский государственный медицинский университет»; Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Самарской области «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»

Автор, ответственный за переписку.
Email: alekseymichailovich22976@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2712-0227
SPIN-код: 1107-0875

аспирант; врач

Россия, 443099, Самара, ул. Чапаевская, д. 89; Самара

Список литературы

  1. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Суворова Г.Н., Дупляков Д.В. Способы моделирования атеросклероза у кроликов // Современные проблемы науки и образования. 2020. № 5. Режим доступа: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=30101. Дата обращения: 23.02.2021.
  2. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В., и др. Клинико-диагностическая ценность кардиомаркеров в биологических жидкостях человека // Кардиология. 2019. Т. 59, № 11. С. 66–75. doi: 10.18087/cardio.2019.11.n414
  3. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Биомаркеры острого инфаркта миокарда: диагностическая и прогностическая ценность. Часть 1 // Клиническая практика. 2020. Т. 11, № 3. С. 75–84. doi: 10.17816/clinpract34284
  4. Гасанов М.З., Батюшин М.М., Терентьев В.П. Профессор А.И. Игнатовский как основоположник теории атеросклероза // Архивъ внутренней медицины. 2017. Т. 7, № 6. С. 407–414. doi: 10.20514/2226-6704-2017-7-6-407-414
  5. Кухарчук В.В. Аничков Н.Н. (1885–1964) // Атеросклероз и дислипидемии. 2010. Т. 1, № 1. С. 58–60.
  6. Сусеков А.В., Никитин А.Э. Терапия статинами в России: взгляд в прошлое и перспективы на ближайшее будущее // Лечебное дело. 2018. № 3. С. 30–37.
  7. Малай Л.Н. Статины в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: повторение пройденного и оптимизм на будущее // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. Т. 10, № 5. С. 513–524. doi: 10.20996/1819-6446-2014-10- 5-513-524
  8. Сергиенко И.В. История появления статинов // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 1. С. 57–66.
  9. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines // J Am Coll Cardiol. 2004. Vol. 44, No. 3. P. 720–732. doi: 10.1016/j.jacc.2004.07.001
  10. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group // N Engl J Med. 1995. Vol. 333, No. 20. P. 1301–1307. doi: 10.1056/NEJM199511163332001
  11. Haria M, McTavish D. Pravastatin. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical effectiveness in the management of coronary heart disease // Drugs. 1997. Vol. 53. No. 2. P. 299–336. doi: 10.2165/00003495-199753020-00008
  12. Ahsan F, Oliveri F, Goud H.K., et al. Pleiotropic Effects of Statins in the Light of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Non-Alcoholic Steatohepatitis // Cureus. 2020. Vol. 12, No. 9. P. e10446. doi: 10.7759/cureus.10446
  13. Turner R.M., Pirmohamed M. Statin-Related Myotoxicity: A Comprehensive Review of Pharmacokinetic, Pharmacogenomic and Muscle Components // J Clin Med. 2019. Vol. 9. No. 1. 22. doi: 10.3390/jcm9010022
  14. Nguyen K.A., Li L., Lu D., et al. A comprehensive review and meta-analysis of risk factors for statin-induced myopathy // Eur J Clin Pharmacol. 2018. Vol. 74. No. 9. P. 1099–1109. doi: 10.1007/s00228-018-2482-9
  15. Seidah N.G., Benjannet S., Wickham L., et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation // Proc Natl Acad Sci. USA. 2003. Vol. 100, No. 3. P. 928–933. doi: 10.1073/pnas.0335507100
  16. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P., et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia // Nat. Genet. 2003. Vol. 34, No. 2. P. C. 154–156. doi: 10.1038/ng1161
  17. Maxwell K.N., Fisher E.A., Breslow J.L. Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment // Proc Natl Acad Sci. USA. 2005. Vol. 102, No. 6. P. 2069–2074. doi: 10.1073/pnas.0409736102
  18. Tavori H., Fan D., Blakemore J.L., et al. Serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and cell surface low-density lipoprotein receptor: evidence for a reciprocal regulation // Circulation. 2013. Vol. 127, No. 24. P. 2403–2413. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001592
  19. Abifadel M., Guerin M., Benjannet S., et al. Identification and characterization of new gain-of-function mutations in the PCSK9 gene responsible for autosomal dominant hypercholesterolemia // Atherosclerosis. 2012. Vol. 223, No. 2. P. 394–400. DOI: 10.1016/j. atherosclerosis.2012.04.006.
  20. Cohen J.C., Boerwinkle E., Mosley T.H., Jr, Hobbs H.H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease // N Engl J Med. 2006. Vol. 354, No. 12. P. 1264–1272. doi: 10.1056/NEJMoa054013
  21. Scartezini M., Hubbart C., Whittall R.A., et al. The PCSK9 gene R46L variant is associated with lower plasma lipid levels and cardiovascular risk in healthy U.K. men // Clin Sci (Lond). 2007. Vol. 113, No. 11. P. 435–441. doi: 10.1042/CS20070150
  22. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. (Часть 1) // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 45–57. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12005
  23. Tóth Š., Fedačko J., Pekárová T., et al. Elevated Circulating PCSK9 Concentrations Predict Subclinical Atherosclerotic Changes in Low Risk Obese and Non-Obese Patients // Cardiol Ther. 2017. Vol. 6, No. 2. P. 281–289. doi: 10.1007/s40119-017-0092-8
  24. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 24–35. doi: 10.24411/2309-1908-2019-14004
  25. Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Александров А.Г. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK-9) в метаболизме холестерина и новые возможности липидкорригующей терапии // Международный научно-исследовательский журнал. 2019. Т. 4–1, № 82. С. 124–126. doi: 10.23670/IRJ.2019.82.4.025
  26. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q., et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates // Proc Natl Acad Sci U S A. 2009. Vol. 106, No. 24. P. 9820–9825. doi: 10.1073/pnas.0903849106
  27. Robinson J.G., Farnier M., Krempf M., et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events // N Engl J Med. 2015. Vol. 372, No. 16. P. 1489–1499. doi: 10.1056/NEJMoa1501031
  28. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Wiviott S.D., et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events // N Engl J Med. 2015. Vol. 372, No. 16. P. 1500–1509. doi: 10.1056/NEJMoa1500858
  29. Mayor S. PCSK9 inhibitors reduce cardiovascular events, preliminary data show // BMJ. 2015. Vol. 350. P. h1508. doi: 10.1136/bmj.h1508
  30. Navarese E.P., Kolodziejczak M., Schulze V., et al. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults with Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis // Ann Intern Med. 2015. Vol. 163, No. 1. P. 40–51. doi: 10.7326/M14-2957
  31. Cainzos-Achirica M., Martin S.S., Cornell J.E., et al. PCSK9 Inhibitors: A New Era in Lipid-Lowering Treatment? // Ann Intern Med. 2015. Vol. 163, No. 1. P. 64–65. doi: 10.7326/M15-0920
  32. Schmidt A.F., Pearce L.S., Wilkins J.T., et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease // Cochrane Database Syst Rev. 2017. Vol. 4, No. 4. P. CD011748. doi: 10.1002/14651858.CD011748.pub2
  33. Schmidt A.F., Carter J.L., Pearce L.S., et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease // Cochrane Database Syst Rev. 2020. Vol. 10. P. CD011748. doi: 10.1002/14651858.CD011748.pub3
  34. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease // N Engl J Med. 2017. Vol. 376, No. 18. P. 1713–1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664
  35. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M., et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome // N Engl J Med. 2018. Vol. 379, No. 22. P. 2097–2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174
  36. Farnier M., Colhoun H.M., Sasiela W.J., et al. Long-term treatment adherence to the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab in 6 ODYSSEY Phase III clinical studies with treatment duration of 1 to 2 years // J Clin Lipidol. 2017. Vol. 11, No. 4. P. 986–997. doi: 10.1016/j.jacl.2017.05.016
  37. Arrieta A., Page T.F., Veledar E., Nasir K. Economic Evaluation of PCSK9 Inhibitors in Reducing Cardiovascular Risk from Health System and Private Payer Perspectives // PLoS One. 2017. Vol. 12, No. 1. P. e0169761. doi: 10.1371/journal.pone.0169761
  38. Fire A., Xu S., Montgomery M.K., Kostas S.A., et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans // Nature. 1998. Vol. 391, No. 6669. P. 806–811. doi: 10.1038/35888
  39. webcitation.org [интернет]. Fire A.Z., Mello C.C. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. Режим доступа: https://www.webcitation.org/61CfnnPLi?url=http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2006/adv.html. Дата обращения: 15.11.2020.
  40. Bernards R. Exploring the uses of RNAi – gene knockdown and the Nobel Prize // N Engl J Med. 2006. Vol. 355, No. 23. P. 2391–2393. doi: 10.1056/NEJMp068242
  41. Carthew R.W., Sontheimer E.J. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs // Cell. 2009. Vol. 136, No. 4. P. 642–655. doi: 10.1016/j.cell.2009.01.035
  42. Fitzgerald K., Frank-Kamenetsky M., Shulga-Morskaya S., et al. Effect of an RNA interference drug on the synthesis of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial // Lancet. 2014. Vol. 383, No. 9911. P. 60–68. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61914-5
  43. Nair J.K., Willoughby J.L., Chan A., et al. Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing // J Am Chem Soc. 2014. Vol. 136, No. 49. P. 16958–16961. doi: 10.1021/ja505986a
  44. Khvorova A. Oligonucleotide Therapeutics – A New Class of Cholesterol-Lowering Drugs // N Engl J Med. 2017. Vol. 376, No. 1. P. 4–7. doi: 10.1056/NEJMp1614154
  45. Ray K.K., Landmesser U., Leiter L.A., et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol // N Engl J Med. 2017. Vol. 376, No. 15. P. 1430–1440. doi: 10.1056/NEJMoa1615758
  46. Ray K.K., Stoekenbroek R.M., Kallend D., et al. Effect of an siRNA Therapeutic Targeting PCSK9 on Atherogenic Lipoproteins: Prespecified Secondary End Points in ORION1 // Circulation. 2018. Vol. 138, No. 13. P. 1304–1316. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118. 034710
  47. Bennett C.F., Swayze E.E. RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010. Vol. 50. P. 259–293. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654
  48. Graham M.J., Lemonidis K.M., Whipple C.P., et al. Antisense inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces serum LDL in hyperlipidemic mice // J Lipid Res. 2007. Vol. 48, No. 4. P. 763–767. doi: 10.1194/jlr.C600025-JLR200
  49. Gupta N., Fisker N., Asselin M.C., et al. A locked nucleic acid antisense oligonucleotide (LNA) silences PCSK9 and enhances LDLR expression in vitro and in vivo // PLoS One. 2010. Vol. 5, No. 5. P. e10682. doi: 10.1371/journal.pone.0010682
  50. Lindholm M.W., Elmén J., Fisker N., et al. PCSK9 LNA antisense oligonucleotides induce sustained reduction of LDL cholesterol in nonhuman primates // Mol Ther. 2012. Vol. 20, No. 2. P. 376–381. doi: 10.1038/mt.2011.260
  51. van Poelgeest E.P., Hodges M.R., Moerland M., et al. Antisense-mediated reduction of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): a first-in-human randomized, placebo-controlled trial // Br J Clin Pharmacol. 2015. Vol. 80, No. 6. P. 1350–1361. doi: 10.1111/bcp.12738
  52. van Poelgeest E.P., Swart R.M., Betjes M.G., et al. Acute kidney injury during therapy with an antisense oligonucleotide directed against PCSK9 // Am J Kidney Dis. 2013. Vol. 62, No. 4. P. 796–800. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.02.359

© Чаулин А.М., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах