Механизмы и активаторы адаптации к гипоксии

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

В настоящее время ключевым медиатором кислородного обмена считается гипоксия-индуцируемый фактор (HIF1). Впервые он был идентифицирован в качестве транскрипционного фактора, который активизируется при снижении парциального давления кислорода (О2) в клетках и тканях. Известно, что спектр активаторов HIF1 включает в себя как внешние — гипоксия, психоэмоциональный стресс, так и внутренние факторы и варьирует от гормонов до хелаторов железа. Данный обзор посвящен некоторым природным активаторам HIF1 и его молекулярным механизмам активации, потенциал применения в клинической практике которых обусловлен низким уровнем токсичности, сниженной вероятностью возникновения нежелательных побочных эффектов, что открывает перед исследователями и клиницистами иные варианты подхода к терапии заболеваний, связанных с локальной и общей ишемией и гипоксией, новые возможности профилактического использования лекарственных средств для снижения степени повреждения органов и тканей в случае непредвиденного состояния острой повреждающей гипоксии и реперфузии после нее.

Полный текст

Оптимальное производство и потребление энергоресурсных соединений в клетках и тканях обеспечивается системами доставки кислорода. Изменения концентрации кислорода в ту или иную сторону оказывают негативное воздействие на конечного «потребителя»: чрезмерно высокий уровень — гипероксия — токсичен, тогда как низкий уровень — гипоксия — в большинстве своем связан с развитием патологических состояний — ишемии органов и тканей, инициации и прогрессирования неопластических процессов. В то же время подпороговый (доклинический) уровень гипоксии обладает позитивным, тренирующим влиянием, адаптируя организм, находящийся в состоянии кислородного комфорта, к физическим нагрузкам. Под подпороговым уровнем гипоксии мы понимаем сохранение субъективного хорошего самочувствия пациента и отсутствие клинических проявлений по результатам его лабораторно-инструментального обследования.

На организменном уровне изменение концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе компенсируется частотой и глубиной дыхания, системными и локальными изменениями скоростных характеристик кровотока. На клеточном и субклеточном уровнях изменения содержания кислорода могут инициировать ответы сетей сигнальных путей, которые приводят к изменениям в экспрессии определенных генов.

В настоящий момент принято считать, что отправной точкой адаптационных к гипоксии изменений служит группа факторов, относящихся к гипоксия-индуцируемым факторам (HIFs). Наиболее изученный представитель группы этих факторов — гипоксия-индуцируемый фактор-1 (HIF1).

HIF1 является транскрипционным фактором, который активируется при гипоксическом состоянии, состоящий из α- и β-субъединиц. В настоящий момент список мишеней HIF1 насчитывает более 70 генов и постоянно расширяется. Эти гены кодируют белки, которые задействованы во многих аспектах клеточной физиологии: клеточный метаболизм, пролиферация, деление и апоптоз, формирование и функционирование структур цитоскелета, адгезия, подвижность клеток, ангиогенез, эритропоэз, сосудистый тонус и т. д., вплоть до лекарственной устойчивости. Неудивительно, что HIF1 играет решающую роль в развитии как физиологических процессов, таких как адаптация и регенерация, так и патологических — неопластический рост, тканевая гипоксия и ишемия [1–3].

Первоначальные исследования показали, что в условиях нормоксии субъединица HIF1α подвергается быстрому разрушению, а в условиях гипоксии остается стабильной, тогда как субъединица HIF1β является структурной, так как экспрессируется в обоих случаях [4]. В нормоксических условиях в присутствии кислорода и железа субъединица HIF1α гидроксилируется ферментами пролилгидроксилазами. Затем модифицированной она распознается убиквитин-лигазным комплексом Е3, который содержит pVHL (опухолевый супрессор von Hippel-Lindau), полиубиквитинируется (рис. 1) и подвергается протеолизу.

 

Рис. 1. Протеолитическое убиквитинирование HIF1α [4]

 

В случае сниженной концентрации клеточного кислорода пролил-гидроксилирование естественным образом затормаживается, что приводит к увеличению уровня белка HIF1α [5–13]. Субъединица HIF1α гидроксилируется ферментом аспарагинилгидроксилазой в присутствии кислорода и железа [9, 14, 15]. При уменьшении концентрации кислорода аспарагинил-оксилирование белка HIF1α блокируется. Стабилизированный и активированный белок HIF1α транслоцирует в ядро, где он гетеродимеризуется с субъединицей HIF1β и связывается с HRE (hypoxia response elements), присутствующими на промоторах генов-мишеней HIF1 [16]. Этот комплекс запускает такие коактиваторы, как CBP/p300, и расширяет транскрипцию (рис. 2). В дополнение к гидроксилированию, активность HIF1 также регулируется другими посттрансляционными механизмами: фосфорилирование, ацетилирование, S-нитрозирование и убиквитинирование [17].

 

Рис. 2. Метаболиты HIF1.

SDF1 — стромальный клеточный фактор 1, SCF — комплекс SCF, EPO — эритропоэтин, PDGFB — субъединица В тромбоцитарного фактора роста, CXCR4 — хемокиновый рецептор, C-KIT — рецептор тирозинкиназы с-kit, VEGFR2 — рецептор васкулярного эндотелиального фактора роста, EPOR — рецептор эритропоэтина, TIE2 — тирозинкиназный рецептор 2, PDGFR — рецептор тромбоцитарного фактора роста, MSC — миелоциты, BMDAC — миелоидные дендритные клетки, EPC — эндотелиальные прогениторные клетки, EC — энтерохромаффинные клетки, SMC — васкулярные гладкомышечные клетки. Адапатировано G. Semensa

 

Использование HIF1 в качестве терапевтической мишени для профилактики и лечения ишемических повреждений и заболеваний представляет уникальную возможность кардинально изменить ситуацию с такими социально значимыми патологическими гипоксия-ассоциированными состояниями, как ишемическая болезнь сердца, ишемические повреждения головного мозга, и другими заболеваниями, связанными с недостаточностью снабжения органов и тканей кислородом.

Алкалоиды — производные аминокислот

Первым природным соединением, показавшим способность активировать HIF1, был дефероксамин (DFO) [18, 19]. Дефероксамин впервые был идентифицирован как сидерохром Streptomyces pilosus, который осуществляет хелацию ионов трехвалентного железа [Fe(III)] [8] (рис. 3).

 

Рис. 3. Дефероксамин

 

Дефероксаминовый мезилат (Desferal Mesylate®) используется в клинике в качестве антагониста тяжелых металлов при отравлениях железом и алюминием [20]. DFO индуцирует ДНК-связывающую активность HIF1 и увеличивает уровни мРНК эритропоэтина, одной из мишеней HIF1, в культивируемых клетках [эксперимент проведен на клетках Hep3B и клетках яичника китайского хомячка (CHO)] [18]. С этого момента DFO широко используется в качестве миметика гипоксии и активации HIF1. DFO относится к водорастворимым соединениям и имеет сродство к хелатированию ионов Fe3+. Вероятно, что при блокаде поглощения ионов внутриклеточного железа происходит ингибирование пролил- и аспарагинилгидроксилаз, что соответственно приводит к активации HIF1.

Для получения ионов железа от белков хозяина микобактерии туберкулеза выделяют десферри-экзохелины (DFE, сифилофоры с высоким содержанием железа) [21]. Использование DFE722 SM вызывает внутриклеточную индукцию белка HIF1α, что соответственно активирует комплекс HIF1, затем наблюдается экспрессия известных HIF1-мишеней, таких как VEGF (васкулярный эндотелиальный фактор роста) и NIP3 (активатор апоптоза) в клеточной линии MDA468 [22]. И DFO, и DFE, представляют собой высокоаффинные хелаторы Fe(III).

Циклопирокс оламин (Loprox®, 6-циклогексил-1-гидрокси-4-метил-2(1H)-пиридон 2-аминоэтанол) — широко известно противогрибковое средство, применяемое для лечения пациентов с инфекциями кожи и ногтей (рис. 4) [20, 23].

Циклопироксоламин стабилизируют белок HIF1α в клетках HepG2, индуцирует его транслокацию, облегчает связывание HIF1 с HRE, что способствует активации HIF1. Циклопироксоламин по меньшей мере в 10 раз более эффективен, чем дезферриоксамин при активации HIF1 in vitro. В то же время активация HIF1, индуцированная циклопироксоламином, может блокироваться ионами Fe2+ и Al2+. Вероятно, циклопироксоламин действует так же, как хелатор железа, и активирует HIF1 путем ингибирования HIF-пролил- и аспарагинилгидроксилаз. Известно, что циклопироксоламин индуцирует экспрессию мишеней HIF1, таких как VEGF, GLUT-1 (транспортер глюкозы-1) и альдолаза in vitro (клетки HepG2), и стимулирует ангиогенез, как следствие индукции VEGF in vivo [23–25].

Соединение 8-метилпиридоксатин, структурно связанное с циклопироксоламином, индуцирует экспрессию эритропоэтина в клетках Hep3B человека, активирует HIF1 по результатам отчетного анализа на основе CHO-клеток и индуцирует белок HIF1α в клетках HepG2 [24].

Известно, что уровень белка HIF1α снижается в течение длительной инкубации (24 ч) в условиях аноксии или жесткой гипоксии (0,1 % O2) в клеточной линии RKO [26]. Это же исследование показало, что два производных индирубина (5-иодиндирубин-3'-оксим и 5-метилиндирубин-3'-оксим) препятствовали уменьшению концентрации белка HIF1α через механизм ингибирования киназы глюкогенсинтазы 3β (GSK3β) и увеличения трансляции белка HIF1α. Индирубин получают из растений рода индиго, он является действующим веществом в китайском растительном лекарственном средстве под названием «Dang Gui Long Hui Wan», которое используется в терапии хронического миелолейкоза.

Деполимеризаторы микротрубочек

Деполимеризаторы микротрубочек (MDA) разрушают микротубулярную сеть и блокируют деление опухолевых клеток. Алкалоиды растений винбластин и колхицин, а также синтетический MDA — нокодазол — индуцировали белок HIF1α в различных клеточных линиях: карцинома легких A549, MCF-7, Jurkat T-клеточная лейкемия и мышиный эмбриональный фибробласт NIH-3T3 [27–30]. В подтверждение этой теории, противоопухолевый препарат Таксол®, способствующий полимеризации и стабилизации микротрубочек, не вызывает активации HIF1.

 

Рис. 4. Циклопироксоламин

 

Фенольные соединения

Дибензоилметан (DBM), обнаруженный в лакрице (Glycyrrhiza glabra), стабилизирует белок HIF1α в нескольких клеточных линиях: карцинома предстательной железы человека LNCaP и PC-3, HEK 293 и первичные кардиомиоциты новорожденных крыс [31, 32]. Индукция белка HIF1α коррелировала с повышенной активностью HIF1 в линии HEK 293 и повышенной экспрессией VEGF на уровне секретируемого белка в линиях LNCaP и первичных кардиомиоцитов. В то же время два других структурно родственных соединения DBM (дибензоилпропан и куркумин) не вызывали индукцию белка HIF1α в клетках линии HEK 293. Вероятно, за счет ингибирования пролилгидроксилазы DBM может препятствовать разрушению белка HIF1α. На это указывает отсутствие убиквитинирования HIF1 α при индукции DBM.

Флавоноидный кверцетин встречается в красном вине, винограде и многих других растениях. Известно, что в нормоксических условиях кверцетин (3,3', 4', 5,7-пентагидроксифлавон) активирует HIF1 в клеточной линии HeLa и эндотелиальных клетках мозга мышей (MBEC) [33]. Кверцетин стабилизирует белок HIF1α в клетках HeLa, индуцирует его транслокацию и увеличивает экспрессию мишеней HIF1 (VEGF и GLUT-1) в клетках MBEC. Снижение активности HIF1 наблюдалось при применении кверцетина в условиях гипоксии. Недавнее исследование показало, что кверцетин также подавляет аспарагинилгидроксилазу, по своей сути являющуюся ингибитором HIF (FIH), в нормальных условиях [34].

Зеленый чай (сушеные свежие листья растения Camellia sinensis L. Ktze., семейства Theaceae) — один из самых популярных напитков во всем мире. Считается, что катехины зеленого чая [эпикатехин (ЕС), эпигаллокатехин (EGC), эпикатехин-3-галлат (ECG) и эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG)] придают основные полезные свойства этому напитку. Было обнаружено, что в клетках T47D карциномы молочной железы человека ECG активирует HIF1 при высоких концентрациях (100 мкМ) [35]. Наиболее широко изучаемый катехин EGCG также показал умеренное увеличение активности HIF1. Несмотря на то что ECG и EGCG за исключением одной гидроксильной группы практически идентичны, EGCG относительно нестабилен в водном растворе [36, 37]. Дальнейшее исследование активации HIF1 показало, что ECG индуцирует накопление ядерного белка HIF1α и активирует экспрессию HIF1 мишеней, которые включают VEGF, GLUT-1 и CDKN1A (ингибитор циклически зависимости киназы 1A; p21waf1 / cip1) [36].

Доноры оксида азота

Еще одна группа природных соединений, активаторов HIF1, полученных из аминокислот, — это доноры оксида азота (NO). Первоначальные исследования показали, что NO ингибирует активацию HIF1 в гипоксических условиях [38–43]. Сайт связывания HIF1 в VEGF-промоторе человека фактически определяет NO-индуцированную активацию транскрипции VEGF в условиях нормоксии [44]. NO-донор — S-нитрозо-N-ацетил-D, L-пеницилламин (SNAP) — индуцировал накопление белка HIF1α, повышал активность связывания димера HIF1 и активировал транскрипцию из промотора VEGF в клетках глиобластомы человека A-172 и клетках Hep3B. Другой донор NO, 3-[гидрокси-1-(1-метилэтил)-2-нитрозогидразино]-1-пропанамин (NOC5), также активировал промотор VEGF. В гладкомышечных клетках эндотелия легочной артерии и аорты крыс донор NO диазен-1-иум-1,2-диолат (NOC-18) индуцировал белок HIF1α, увеличивал экспрессию белка HIF1β и активировал экспрессию гена-мишени HIF1 — гем-оксигеназы-1 (HO-1) [45–47]. Степень индукции HIF1 NOC-18 имеет прямую дозо-временнýю зависимость (оптимальная индукция: 500 мкМ, 3–4 ч). Реверсированная NOC-18-индуцированная активация HIF1 дитиотреитолом (DTT) предполагает механизм, который включает внутриклеточное S-нитрозилирование или окисление белковых меркаптанов. Последующие исследования показали, что S-нитрозилирование стабилизирует белок HIF1α и способствует взаимодействию между белком HIF1α и коактиватором р300, тем самым усиливая активацию HIF1 [48, 49]. Биохимические исследования показывают, что в активных сайтах HIF-гидроксилаз NO может связываться с Fe2+, блокировать связывание O2 и таким образом ингибировать реакцию гидроксилирования [50–52]. Ингибирование гидроксилаз, дестабилизирующих и инактивирующих белок HIF1α, также может способствовать NO-опосредованной активации HIF1 в экспериментальных условиях. Для активации различных сигнальных путей в нормальных условиях были протестированы различные пороги концентрации и время экспозиции NO, получаемого от структурно различных доноров [53]. Активация HIF1, вызванная NO, вероятно является результатом комбинированной модуляции различных сигнальных путей с подключением комбинации связанных между собой механизмов.

Терпены/стероиды

Эстроген 17β-эстрадиол (E2) метаболизируется в печени ферментом цитохромом P450 в 2-гидроксиэстрадиол (2-OHE2) и 4-гидроксиэстрадиол (4-OHE2). Соединение 4-OHE2 в клетках карциномы яичников человека OVCAR-3 и A2780-CP70 индуцирует белок HIF1α (оптимальная индукция наблюдалась при концентрации 100 мкМ и 3-часовой экспозиции). Наблюдалось также увеличение концентрации VEGF. Предположительно, 4-OHE2 индуцирует белок HIF1α и увеличивает секретируемый белок VEGF посредством сигнального пути PI3K/AKT/mTOR. В то же самое время E2 (100 нМ) ингибирует гипоксическую активацию HIF1 в клетках Hep3B [54].

Метаболит тестостерона дигидротестостерон (1 нМ) индуцирует белок HIF1α и активирует HIF1 в андрогензависимых клетках LNCaP [32]. Аналогичные эффекты наблюдались в присутствии метаболически стабильного синтетического андрогена метилтриенолона (R1881) при концентрации 0,1 нМ. Поскольку андрогены не являются прямыми стимуляторами HIF1, для его активации требуется значительно больше времени в отличие от действия таких прямых активаторов, как хелаторы железа или непосредственно гипоксии.

Углеводы и продукты гликолиза

Одна из групп генов-мишеней HIF1 представляет собой переносчики глюкозы и гликолитические ферменты, которые способствуют гликолизу [3]. Идентификация глюкозы и гликолитических конечных продуктов пирувата и лактата в качестве стимуляторов HIF1 помогла установить двустороннюю связь между гипоксией и аэробным гликолизом. Было показано, что в клетках глиомы человека (U87, U373 и U251) глюкоза, пируват и лактат в зависимости от дозы и экспозиции индуцируют ядерное накопление белка HIF1α. Дальнейшее исследование с использованием фармакологических ингибиторов определило пируват в качестве основного гликолитического метаболита, который индуцирует белок HIF1, предотвращая его разрушение. Активация мишеней HIF1, включающих VEGF, EPO, GLUT3 и альдолазу A, наблюдалась в присутствии и глюкозы, и пирувата [55]. Одно промежуточное звено цикла Кребса (TCA) — оксалоацетат — индуцирует белок HIF1α, активирует HIF1 и индуцирует экспрессию генов-мишеней HIF1 в клетках U87 и U251 [17].

Другие активаторы HIF1

К другим группам индукторов химической гипоксии относятся хелаторы железа и переходные металлы. Кобальт был первым переходным металлом, используемым для активации HIF1 [56–58]. Было показано, что никель, хром(VI) и медь активируют HIF1 [29, 59–63]. Органомеркулярное соединение мерсалил активирует HIF1 и его гены-мишени через инсулиноподобный рецептор фактора роста-1 и путь MAPK [64]. Было продемонстрировано, что кобальт и никель активируют HIF1, разрушая внутриклеточный аскорбат, кофактор для гидроксилаз HIF, дестабилизирующий и инактивирующий белок HIF1 [65].

Все больше появляется доказательств, что HIF1 выступает в роли общего регулятора клеточных реакций на внешние, а также внеклеточные и внутриклеточные сигналы [66]. Негипоксические физиологические стимулы, такие как факторы роста, цитокины и гормоны, так же могут индуцировать белок HIF1α и соответственно активировать HIF1. Активация HIF1 инсулином приводит к увеличению экспрессии генов-мишеней HIF1, таких как IGF-2, IGF-связывающий белок (IGFBP) 2 и IGFBP-3 [67, 68].

Перспективы использования прекондиционирования и HIF1 в качестве мишени воздействия

Вне зависимости от причин недостаточное поступление тканевого кислорода затормаживает или полностью останавливает энергетический обмен. На текущий момент в практической медицине нет универсального средства, способного запустить обходные пути бескислородного энергообмена. Одним из таких переходных тонких механизмов регуляции, саморегуляции и восстановления могут служить механизмы и пути энергообмена, отправной точкой которых является HIF1.

Доказательством этого может служить феномен прекондиционирования, в том числе его наиболее изученный вариант — ишемический, все чаще используемый в хирургическом лечении пациентов с заболеваниями, связанными с недостаточностью кровоснабжения, а следовательно, и локальной гипоксией, который по своей сути является умышленным «ухудшением» окружающих условий и вызывает активацию механизмов адаптации на базе именно HIF1. В одном из наших исследований мы показали изменение концентрации HIF1 в ответ на экзогенный стресс в головном мозге [69], что также можно отнести к «ухудшению» окружающих условий. Оба метода: и ишемическое прекондиционирование, и стрессогенное воздействие, вызывают количественное изменение концентрации HIF1. Однако они не могут быть широко применимы в клинической практике. Первый — из-за специфики применения методики и высокого риска возникновения дополнительных ишемических повреждений, второй — стрессогенное воздействие — по своей сути является экспериментальной моделью и невозможен к применению в практической медицине.

Отдельного упоминания заслуживают методики физической тренировки. Тренировочный процесс, безусловно, энергетически более затратен по сравнению с состоянием физиологического комфорта. При повышенной физической нагрузке организм находится в состоянии кислородного и энергетического «голода». И до определенного момента адаптация к нагрузке компенсируется на органном и системном уровнях в виде увеличения частоты дыхания, сердечных сокращений, перераспределении кровотока и изменении его скоростных характеристик. В обычной повседневной жизнедеятельности человека этого вполне достаточно. Однако у спортсменов высокого уровня наблюдается более сдержанная реакция сердечно-сосудистой и дыхательной систем на стрессовую физическую нагрузку. Вероятно, регулярный тренировочный процесс, стресс от максимальных физических нагрузок вызывают адаптацию на более тонком тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. Особенно показательны в этом плане адаптационные возможности организма при тренировках в условиях естественной гипоксии — гипоксической гипоксии. Результаты спортсменов, прошедших спортивные сборы в высокогорье, значительно превышают аналогичные показатели в обычных условиях. Похожее явление мы наблюдали в ходе одного из наших исследований, в котором были смоделированы длительные условия нормоксической гипоксии. При этом снижение концентрации кислорода было обеспечено вытеснением его из дыхательной смеси азотом [70]. Является ли непосредственно азот или сама гипоксия активатором адаптационных изменений в данном исследовании еще предстоит изучить, однако с уверенностью можно сказать, что токсического влияния выбранной концентрации азот дыхательной смеси на умственную и физическую работоспособность, когнитивные функции, функционирование внутренних органов и систем не обнаружено. С учетом того, что метаболиты азота — это природные активаторы HIF1, применение его в качестве фармакологического агента, запускающего феномен прекондиционирования на базе HIF1, перспективно с точки зрения клинической медицины.

Большое количество сигнальных путей, регулирующих синтез и функционирование HIF1, их запутанность и многовекторность, представляют определенную проблему поиска новых активаторов HIF1, имеющих терапевтический потенциал. Ишемизированные ткани имеют нарушенную систему кровоснабжения и находятся в хрупком энергетическом балансе. Индукция белка HIF1α не обязательно приводит к активации HIF1 и адаптации к гипоксии: ингибиторы протеасом, такие как MG-132 и лактацистин, индуцируют белок HIF1α, препятствуя его разрушению, в то же время эти соединения фактически сами ингибируют активацию HIF1 [71]. Помимо самого фармакологического агента, ключевым решением может служить и способ доставки его к органам-мишеням. К принудительной активации HIF1 следует относиться с осторожностью и рассматривать каскады адаптивных реакций на его основе как тонко устроенный процесс, поскольку его чрезмерная активность может вызвать нежелательные системные патологические последствия. Вопрос о применении в профилактических целях феномена фармакологического прекондиционирования или в качестве лечебной методики остается открытым.

×

Об авторах

Андрей Владимирович Любимов

Институт экспериментальной медицины; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: lyubimov_av@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9829-4681

кандидат медицинских наук

Россия, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12; 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

Дмитрий Викторович Черкашин

Институт экспериментальной медицины; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: cherkashin-dmitr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1363-6860
SPIN-код: 2781-9507

доктор медицинских наук

Россия, 197376, Санкт-Петербург,ул. Академика Павлова, 12; 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

Семен Валерьевич Ефимов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: sve03@rambler.ru

кандидат медицинских наук

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

Андрей Евгеньевич Аланичев

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: alanichevae80@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4135-5815

кандидат медицинских наук

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

Валерий Сергеевич Иванов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: ivanovmed84@mail.ru
SPIN-код: 1965-4741

cт. ординатор клиники

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

Геннадий Геннадьевич Кутелев

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: gena08@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6489-9938
SPIN-код: 5139-8511

кандидат медицинских наук

Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

Список литературы

  1. Huang L.E., Bunn H.F. Hypoxia-inducible factor and its biomedical relevance//J Biol Chem. 2003. Vol. 278. No. 22. P. 19575–19578. doi: 10.1074/jbc.R200030200
  2. Poellinger L., Johnson R.S. HIF1 and hypoxic response: the plot thickens//Curr Opin Genet Dev. 2004. Vol. 14. No. 1. P. 81–85. doi: 10.1016/j.gde.2003.12.006
  3. Semenza G.L. Targeting HIF1 for cancer therapy//Nat Rev Cancer. 2003. Vol. 3. P. 721–732. doi: 10.1038/nrc1187
  4. Wang G.L., Jiang B.H., Rue E.A., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension//Proc Natl Acad Sci USA. 1995. Vol. 92. No. 12. P. 5510–5514. doi: 10.1073/pnas.92.12.5510
  5. Dames S.A., Martinez-Yamout M., De Guzman R.N., et al. Structural basis for HIF1α/CBP recognition in the cellular hypoxic response//Proc Natl Acad Sci USA. 2002. Vol. 99. No. 8. P. 5271–5276. doi: 10.1073/pnas.082121399
  6. Freedman S.J., Sun Z.Y., Poy F., et al. Structural basis for recruitment of CBP / p300 by hypoxia-inducible factor-1α//Proc Natl Acad Sci USA. 2002. Vol. 99. No. 8. P. 5367–5372. doi: 10.1073/pnas.082117899
  7. Hewitson K.S., McNeill L.A., Riordan M.V., et al. Hypoxia-inducible factor (HIF) asparagine hydroxylase is identical to factor inhibiting HIF (FIH) and is related to the cupin structural family//J Biol Chem. 2002. Vol. 277. No. 29. P. 26351–26355. doi: 10.1074/jbc.C200273200
  8. Lando D., Peet D.J., Gorman J.J., et al. FIH-1 is an asparaginyl hydroxylase enzyme that regulates the transcriptional activity of hypoxia-inducible factor//Genes Dev. 2002. Vol. 16. P. 1466–1471. doi: 10.1101/gad.991402
  9. Lando D., Peet D.J., Whelan D.A., et al. Asparagine hydroxylation of the HIF transactivation domain a hypoxic switch//Science. 2002. Vol. 295. No. 5556. P. 858–861. doi: 10.1126/science.1068592
  10. Lin S.C., Liao W.L., Lee J.C., Tsai S.J. Hypoxia-regulated gene network in drug resistance and cancer progression//Exp Biol Med (Maywood). 2014. Vol. 239. No. 7. P. 779–792. doi: 10.1177/1535370214532755
  11. Mahon P.C., Hirota K., Semenza G.L. FIH-1: a novel protein that interacts with HIF1α and VHL to mediate repression of HIF1 transcriptional activity//Genes Dev. 2001. Vol. 15. P. 2675–2686. doi: 10.1101/gad.924501
  12. McNeill L.A., Hewitson K.S., Claridge T.D., et al. Hypoxia-inducible factor asparaginyl hydroxylase (FIH-1) catalyses hydroxylation at the beta-carbon of asparagine-803//Biochem J. 2002. Vol. 367. No. 3. P. 571–575. doi: 10.1042/BJ20021162
  13. Singh D., Arora R., Kaur P., et al. Overexpression of hypoxia-inducible factor and metabolic pathways: possible targets of cancer//Cell Biosci. 2017. Vol. 7. P. 62. doi: 10.1186/s13578-017-0190-2
  14. Jin P., Kang J., Lee M.K., Park J.W. Ferritin heavy chain controls the HIF-driven hypoxic response by activating the asparaginylhydroxylase FIH//Biochem Biophys Res Commun. 2018. Vol. 499. No. 3. P. 475–481. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.03.173
  15. Pugh C.W. Modulation of the Hypoxic Response//Adv Exp Med Biol. 2016. Vol. 903. P. 259–271. doi: 10.1007/978-1-4899-7678-9_18
  16. Wang V., Davis D.A., Yarchoan R. Identification of functional hypoxia inducible factor response elements in the human lysyl oxidase gene promoter//Biochem Biophys Res Commun. 2017. Vol. 490. No. 2. P. 480–485. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.06.066
  17. Brahimi-Horn C., Mazure N., Pouyssegur J. Signalling via the hypoxia-inducible factor-1α requires multiple posttranslational modifications//Cell Signal. 2005. Vol. 17. No. 1. P. 1–9. doi: 10.1016/j.cellsig.2004.04.010
  18. Wang G.L., Semenza G.L. Desferrioxamine induces erythropoietin gene expression and hypoxia-inducible factor-1 DNA-binding activity: implications for models of hypoxia signal transduction//Blood. 1993. Vol. 82. No. 12. P. 3610–3615. doi: 10.1182/blood.V82.12.3610.3610
  19. Li L., Yin X., Ma N., et al. Desferrioxamin regulates HIF1 alpha expression in neonatal rat brain after hypoxia-ischemia//Am J Transl Res. 2014. Vol. 6. No. 4. P. 377–383.
  20. AHFS Drug Information 2004. McEvoy G.K., editor. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists. Inc. American Hospital Formulary Service, 2004. P. 2870–2873.
  21. Gobin J., Moore C.H., Reeve J.R. Jr., et al. Iron acquisition by Mycobacterium tuberculosis: isolation and characterization of a family of iron-binding exochelins//Proc Natl Acad Sci USA. 1995. Vol. 92. No. 11. P. 5189–5193. doi: 10.1073/pnas.92.11.5189
  22. Chong T.W., Horwitz L.D., Moore J.W., et al. A mycobacterial iron chelator, desferri-exochelin, induces hypoxia-inducible factors 1 and 2, NIP3, and vascular endothelial growth factor in cancer cell lines//Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 6924–6927.
  23. Shen T., Huang S. Repositioning the Old Fungicide Ciclopirox for New Medical Uses//Curr Pharm Des. 2016. Vol. 22. No. 28. P. 4443–4450. doi: 10.2174/1381612822666160530151209
  24. Wanner R.M., Spielmann P., Stroka D.M., et al. Epolones induce erythropoietin expression via hypoxia-inducible factor-1α activation//Blood. 2000. Vol. 96. No. 4. P. 1558–1565. doi: 10.1182/blood.V96.4.1558
  25. Linden T., Katschinski D.M., Eckhardt K., et al. The antimycotic ciclopirox olamine induces HIF1α stability, VEGF expression, and angiogenesis//FASEB J. 2003. Vol. 17. No. 6. P. 761–763. doi: 10.1096/fj.02-0586fje
  26. Schnitzer S.E., Schmid T., Zhou J., et al. Inhibition of GSK3beta by indirubins restores HIF1alpha accumulation under prolonged periods of hypoxia / anoxia//FEBS Lett. 2005. Vol. 579. No. 2. P. 529–533. doi: 10.1016/j.febslet.2004.12.023
  27. Cheng Y.C., Liou J.P., Kuo C.C., et al. MPT0B098, a novel microtubule inhibitor that destabilizes the hypoxia-inducible factor-1α mRNA through decreasing nuclear-cytoplasmic translocation of RNA-binding protein HuR//Mol Cancer Ther. 2013. Vol. 12. No. 7. P. 1202–1212. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0778
  28. Jung Y.J., Isaacs J.S., Lee S., et al. Microtubule disruption utilizes an NFκB-dependent pathway to stabilize HIF1α protei//J Biol Chem. 2003. Vol. 278. No. 9. P. 7445–7452. doi: 10.1074/jbc.M209804200
  29. Shen J., Zhang J.H., Xiao H., et al. Mitochondria are transported along microtubules in membrane nanotubes to rescue distressed cardiomyocytes from apoptosis//Cell Death Dis. 2018. Vol. 9. No. 2. P. 81. doi: 10.1038/s41419-017-0145-x
  30. Zhou X., Xu Z., Li A., et al. Double-sides sticking mechanism of vinblastine interacting with α, β-tubulin to get activity against cancer cells//J Biomol Struct Dyn. 2019. Vol. 37. No. 15. P. 4080–4091. doi: 10.1080/07391102.2018.1539412
  31. Guo C., Wang L., Jiang B., Shi D. Bromophenol curcumin analog BCA-5 exerts an antiangiogenic effect through the HIF1α/VEGF/Akt signaling pathway in human umbilical vein endothelial cells//Anticancer Drugs. 2018. Vol. 29. No. 10. P. 965–974. doi: 10.1097/CAD.0000000000000671
  32. Mabjeesh N.J., Willard M.T., Harris W.B., et al. Dibenzoylmethane, a natural dietary compound, induces HIF1α and increases expression of VEGF//Biochem Biophys Res Commun. 2003. Vol. 303. No. 1. P. 279–286. doi: 10.1016/s0006-291x(03)00336-x
  33. Wilson W.J., Poellinger L. The dietary flavonoid quercetin modulates HIF1α activity in endothelial cells//Biochem Biophys Res Commun. 2002. Vol. 293. No. 1. P. 446–450. doi: 10.1016/S0006-291X(02)00244-9
  34. Welford R.W., Schlemminger I., McNeill L.A., et al. The selectivity and inhibition of AlkB//J Biol Chem. 2003. Vol. 278. No. 12. P. 10157–10161. doi: 10.1074/jbc.M211058200
  35. Zhou Y.D., Kim Y.P., Li X.C., et al Hypoxia-inducible factor-1 activation by (–)-epicatechin gallate: potential adverse effects of cancer chemoprevention with high-dose green tea extracts//J Nat Prod. 2004. Vol. 67. P. 2063–2069. doi: 10.1021/np040140c
  36. Hong J., Lu H., Meng X., et al. Stability, cellular uptake, biotransformation, and efflux of tea polyphenol (–)-epigallocatechin-3-gallate in HT-29 human colon adenocarcinoma cells//Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 7241–7246.
  37. Demeule M., Michaud-Levesque J., Annabi B., et al. Green tea catechins as novel antitumor and antiangiogenic compounds//Curr Med Chem Anti-Canc Agents. 2002. Vol. 2. No. 4. P. 441–463. doi: 10.2174/1568011023353930
  38. Burnley-Hall N., Willis G., Davis J., et al. Nitrite-derived nitric oxide reduces hypoxia-inducible factor 1α-mediated extracellular vesicle production by endothelial cells//Nitric Oxide. 2017. Vol. 63. P. 1–12. doi: 10.1016/j.niox.2016.12.005
  39. Huang L.E., Willmore W.G., Gu J., et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor 1 activation by carbon monoxide and nitric oxide. Implications for oxygen sensing and signaling//J Biol Chem. 1999. Vol. 274. No. 13. P. 9038–9044. doi: 10.1074/jbc.274.13.9038
  40. La Padula P.H., Etchegoyen M., Czerniczyniec A., et al. Cardioprotection after acute exposure to simulated high altitude in rats. Role of nitric oxide//Nitric Oxide. 2018. Vol. 73. P. 52–59. doi: 10.1016/j.niox.2017.12.007
  41. Liu Y., Christou H., Morita T., et al. Carbon monoxide and nitric oxide suppress the hypoxic induction of vascular endothelial growth factor gene via the 5’ enhancer//J Biol Chem. 1998. Vol. 273. No. 24. P. 15257–15262. doi: 10.1074/jbc.273.24.15257
  42. Sogawa K., Numayama-Tsuruta K., Ema M., et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor 1 activity by nitric oxide donors in hypoxia//Proc Natl Acad Sci USA. 1998. Vol. 95. No. 13. P. 7368–7373. doi: 10.1073/pnas.95.13.7368
  43. Vetrovoy O., Sarieva K., Galkina O., et al. Neuroprotective Mechanism of Hypoxic Post-conditioning Involves HIF1-Associated Regulation of the Pentose Phosphate Pathway in Rat Brain//Neurochem Res. 2019. Vol. 44. P. 1425–1436. doi: 10.1007/s11064-018-2681-x
  44. Kimura H., Weisz A., Kurashima Y., et al. Hypoxia response element of the human vascular endothelial growth factor gene mediates transcriptional regulation by nitric oxide: control of hypoxia-inducible factor-1 activity by nitric oxide//Blood. 2000. Vol. 95. No. 1. P. 189–97. doi: 10.1182/blood.V95.1.189
  45. Arandarcikaite O., Jokubka R., Borutaite V. Neuroprotective effects of nitric oxide donor NOC-18 against brain ischemia-induced mitochondrial damages: role of PKG and PKC//Neurosci Lett. 2015. Vol. 586. P. 65–70. doi: 10.1016/j.neulet.2014.09.012
  46. Palmer L.A., Gaston B., Johns R.A. Normoxic stabilization of hypoxia-inducible factor-1 expression and activity: redox-dependent effect of nitrogen oxides//Mol Pharmacol. 2000. Vol. 58. No. 6. P. 1197–203. doi: 10.1124/mol.58.6.1197
  47. Yang C., Hwang H.H., Jeong S., et al. Inducing angiogenesis with the controlled release of nitric oxide from biodegradable and biocompatible copolymeric nanoparticles//Int J Nanomedicine. 2018. Vol. 13. P. 6517–6530. doi: 10.2147/IJN.S174989
  48. Sumbayev V.V., Budde A., Zhou J., Brune B. HIF1α protein as a target for S-nitrosation//FEBS Lett. 2003. Vol. 535. No. 1–3. P. 106–112. doi: 10.1016/s0014-5793(02)03887-5
  49. Yasinska I.M., Sumbayev V.V. S-nitrosation of Cys-800 of HIF1α protein activates its interaction with p300 and stimulates its transcriptional activity//FEBS Lett. 2003. Vol. 549. No. 1–3. P. 105–109. doi: 10.1016/s0014-5793(03)00807-x
  50. Frise M.C., Cheng H.Y., Nickol A.H., et al. Clinical iron deficiency disturbs normal human responses to hypoxia//J Clin Invest. 2016. Vol. 126. No. 6. P. 2139–2150. doi: 10.1172/JCI85715
  51. Shah Y.M., Xie L. Hypoxia-inducible factors link iron homeostasis and erythropoiesis//Gastroenterology. 2014. Vol. 146. No. 3. P. 630–642. doi: 10.1053/j.gastro.2013.12.031
  52. Schofield C.J., Ratcliffe P.J. Oxygen sensing by HIF hydroxylases//Nat Rev Mol Cell Biol. 2004. Vol. 5. P. 343–354. doi: 10.1038/nrm1366
  53. Thomas D.D., Espey M.G., Ridnour L.A., et al. Hypoxic inducible factor 1α, extracellular signal-regulated kinase, and p53 are regulated by distinct threshold concentrations of nitric oxide//Proc Natl Acad Sci USA. 2004. Vol. 101. No. 24. P. 8894–8899. doi: 10.1073/pnas.0400453101
  54. Mukundan H., Kanagy N.L., Resta T.C. 17-β estradiol attenuates hypoxic induction of HIF1α and erythropoietin in Hep3B cells//J Cardiovasc Pharmacol. 2004. Vol. 44. No. 1. P. 93–100. doi: 10.1097/00005344-200407000-00013
  55. Lu H., Forbes R.A., Verma A. Hypoxia-inducible factor 1 activation by aerobic glycolysis implicates the Warburg effect in carcinogenesis//J Biol Chem. 2002. Vol. 277. No. 26. P. 23111–23115. doi: 10.1074/jbc.M202487200
  56. Wang G.L., Semenza G.L. General involvement of hypoxia-inducible factor 1 in transcriptional response to hypoxia//Proc Natl Acad Sci USA. 1993. Vol. 90. No. 9. P. 4304–4308. doi: 10.1073/pnas.90.9.4304
  57. Wang G.L., Semenza G.L. Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1//J Biol Chem. 1995. Vol. 270. No. 3. P. 1230–1237. doi: 10.1074/jbc.270.3.1230
  58. Muñoz-Sánchez J., Chánez-Cárdenas M.E. The use of cobalt chloride as a chemical hypoxia model//J Appl Toxicol. 2018. Vol. 39. No. 4. P. 556–570. doi: 10.1002/jat.3749
  59. Luczak M.W., Zhitkovich A. Nickel-induced HIF1α promotes growth arrest and senescence in normal human cells but lacks toxic effects in transformed cells//Toxicol Appl Pharmacol. 2017. Vol. 331. P. 94–100. doi: 10.1016/j.taap.2017.05.029
  60. Salnikow K., An W.G., Melillo G., et al. Nickel-induced transformation shifts the balance between HIF1 and p53 transcription factors//Carcinogenesis. 1999. Vol. 20. No. 9. P. 1819–1823. doi: 10.1093/carcin/20.9.1819
  61. Salnikow K., Blagosklonny M.V., Ryan H., et al. Carcinogenic nickel induces genes involved with hypoxic stress//Cancer Res. 2000. Vol. 60. P. 38–41.
  62. Kim D., Dai J., Park Y.H., et al. Activation of Epidermal Growth Factor Receptor/p38/Hypoxia-inducible Factor-1α Is Pivotal for Angiogenesis and Tumorigenesis of Malignantly Transformed Cells Induced by Hexavalent Chromium//J Biol Chem. 2016. Vol. 291. No. 31. P. 16271–16281. doi: 10.1074/jbc.M116.715797
  63. Gao N., Jiang B.H., Leonard S.S., et al. p38 Signaling-mediated hypoxia-inducible factor 1α and vascular endothelial growth factor induction by Cr(VI) in DU145 human prostate carcinoma cells//J Biol Chem. 2002. Vol. 277. No. 47. P. 45041–45048. doi: 10.1074/jbc.M202775200
  64. Agani F., Semenza G.L. Mersalyl is a novel inducer of vascular endothelial growth factor gene expression and hypoxia-inducible factor 1 activity//Mol Pharmacol. 1998. Vol. 54. No. 5. P. 749–754. doi: 10.1124/mol.54.5.749
  65. Salnikow K., Donald S.P., Bruick R.K., et al. Depletion of intracellular ascorbate by the carcinogenic metals nickel and cobalt results in the induction of hypoxic stress//J Biol Chem. 2004. Vol. 279. No. 39. P. 40337–40344. doi: 10.1074/jbc.M403057200
  66. Wu Z., Zhang W., Kang Y.J. Copper affects the binding of HIF1α to the critical motifs of its target genes//Metallomics. 2019. Vol. 11. No. 2. P. 429–438. doi: 10.1039/c8mt00280k
  67. Zelzer E., Levy Y., Kahana C., et al. Insulin induces transcription of target genes through the hypoxia-inducible factor HIF1α/ARNT//EMBO J. 1998. Vol. 17. No. 17. P. 5085–5094. doi: 10.1093/emboj/17.17.5085
  68. Feldser D., Agani F., Iyer N.V., et al. Reciprocal positive regulation of hypoxia-inducible factor 1α and insulin-like growth factor 2//Cancer Res. 1999. Vol. 59. P. 3915–3918.
  69. Черкашин Д.В., Любимов А.В. HIF1α как молекулярный маркер феномена прекондиционирования ранней висцеральной гипоксемии//Терапевтический архив. 2020. Т. 92, № 4. С. 121–126. doi: 10.26442/00403660.2020.04.000473
  70. Любимов А.В., Иванов А.О., Безкишкий Э.Н., и др. Оценка влияния длительного непрерывного пребывания в искусственной гипоксической газовоздушной среде при нормальном атмосферном давлении на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы человека//Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2018. Т. 16, № 3. С. 47–53. doi: 10.17816/RCF16347-53
  71. Mabjeesh N.J., Post D.E., Willard M.T., et al. Geldanamycin induces degradation of hypoxia-inducible factor 1α protein via the proteosome pathway in prostate cancer cells//Cancer Res. 2002. Vol. 62. P. 2478–2482.

© Любимов А.В., Черкашин Д.В., Ефимов С.В., Аланичев А.Е., Иванов В.С., Кутелев Г.Г., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.