Autism spectrum disorders: etiology, treatment. models and experimental studies

Full Text

Введение

Выяснение мозговых механизмов социальной дез адаптации составляет проблему, актуальность которой возрастает по мере прогресса общества и расширения масштабов межличностной коммуникации. Сниженная социализация у ребенка негативно влияет на внутрисемейные взаимоотношения и угрожает семейной целостности [8]. Поскольку наиболее отчетливо дезадаптационные механизмы проявляются в условиях психоэмоциональной и органической патологии ЦНС, исследование механизмов основывается на клинических данных и моделях, воспроизводящих поведенческие расстройства.

Патологию, определяемую как «аутизм» (от греч. αὐτός — сам), впервые подробно описал в 1911 г. швейцарский психиатр E. Bleuler [20]. Именно он предложил заменить диагноз dementia praecox (преждевременное слабоумие) термином «шизофрения». При этом он объединял аутизм с шизофренией и считал, что он выступает одним из частных ее проявлений. Благодаря накоплению знаний относительно мозговой организации углублялось понимание природы аутизма. L. Kanner [35], один из основоположников детской психиатрии, классифицировал «детский аутизм» в качестве отдельного заболевания и обозначил момент его возникновения. Было отмечено, что заболевание проявляется в возрасте до трех лет. В настоящее время в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) диагноз «детский аутизм» с кодом F84.0 включен в группу общих расстройств психологического развития под рубрикой F84 [9]. Расстройства аутистического спектра (РАС) определяют состав этой группы. Основанием для диагноза «детский аутизм» служат специфические симптомы. Нарушение социального взаимодействия, расстройство коммуникационных способностей и наличие стерео типного поведения со стремлением к однообразным, повторяющимся действиям обязательно выявляются при постановке диагноза. Специфические обязательные признаки сопряжены с неспецифическими симптомами, к которым относятся нарушения сна, избирательность в приеме пищи, аутоагрессия и приступы гнева, страхи, эпилептические припадки, задержка умственного развития. В то же время у детей с РАС могут встречаться и высокие способности к определенным узким областям знаний, например к математике. Такие больные могут обладать обширной памятью. Они запоминают больше деталей воспринимаемых объектов, чем здоровые дети.

Эпидемиология аутизма

Распространенность расстройств аутистического спектра широко варьирует в зависимости от возраста и пола человека, географии и особенно от диагностических критериев [56, 57]. Статистика детского аутизма показывает, что у мальчиков РАС наблюдаются в 4,3 раза чаще, чем у девочек [39]. С каждым годом увеличивается количество диагностированных случаев. Если обратиться к данным исследований, проведенных в США, прослеживается следующая динамика. В 1996 г. количество детей, которым поставили диагноз «детский аутизм», составило 0,7 на 1000 исследований, а в 2007 г. — 5,2 на 1000. У взрослых в 2007 г. зарегистрировано 6 случаев РАС на каждую тысячу обследованных пациентов. Согласно опубликованным сведениям за 2011–2012 гг., число школьников с РАС достигло 2 % [24]. Увеличение количества выявляемых случаев РАС, согласно мнению некоторых специалистов [30, 49], объясняется расширением диагностических критериев. Но это мнение подвергается критике авто рами [32], которые полагают, что увеличение распространенности аутизма невозможно объяснить только изме нениями в подходе к диагностике заболевания. Авто ры обратили внимание на мозаичность симптомов РАС и отметили неизлечимость этого заболевания в настоящее время из-за недостаточного прогресса медицинских наук. Особо выделяется то обстоятельство, что больные, страдающие аутизмом, должны находиться под особым вниманием социума. Признание этого обстоятельства согласуется с результатами наблюдений за семьями с неизлечимыми больными [8]. В Российской Федерации, по официальным статистическим данным НЦПЗ РАМН на 1999 г., частота встречаемости аутизма составляла до 26 случаев на 10 000 человек [13].

Этиология аутизма

Обстоятельства и факторы, провоцирующие аутизм, в настоящее время активно изучаются. К настоящему времени выявить механизм развития заболевания не удается. Причину заболевания достоверно устанавливают в 40 % случаев, в остальных случаях причина остается неизвестной [46]. Симптомы РАС объективно ассоциированы с изменениями в головном мозге, определенная роль отводится генетическим факторам: мутации и взаимодействие генов [14]; влияние веществ, способных вызвать врожденные дефекты [15]; внешняя среда и эпигенетические факторы [45]. Немаловажное значение имеют и повышение активности иммунной системы [53]; пренатальный стресс; дефицит витамина D [22] или недостаток тиреоидных гормонов у матери [47]. Состояние организма матери играет важную роль во время беременности («материнский эффект») [5]. Так, например, у матерей старше 35 лет риск рождения детей с РАС повышается на 30 % [49]; по другим данным, зрелый возраст отца (старше 40 лет) повышает риск рождения детей с симптомами РАС в 5,75 раза по сравнению с отца ми, чей возраст меньше 30 лет [42]. Помимо «возрастного» фактора немаловажное значение имеет и раса родителей: чернокожие люди имеют больше шансов родить детей с симптомами РАС, чем европеоиды [25]. Надо сказать, что, возможно, причиной послужила не «другая раса», а то, что исследование проводилось на чернокожих иммигрантах, и здесь на первый план могли выйти иммунные, гормональные или другие причины, связанные с переездом в другую климатическую зону.

Изучая природу РАС, L. Kanner [35] предположил, что детский аутизм может иметь наследственную природу. Он писал, что члены семей больных детей тоже имели аутистические черты. К настоящему времени накопилось достаточно много фактов, свидетельствующих о том, что одной из главных причин возникновения РАС являются генетические и хромосомные синдромы, аномалии головного мозга, соединительнотканная дисплазия, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта и другие заболевания. В связи с тем что эти симптомы встречались довольно часто, возник термин «атипичный», или «синдромальный», аутизм, то есть аутизм, который является симптомом другого заболевания [12]. Достоверно доказано, что чем тяжелее клинически протекает аутизм, тем более вероятна его генетическая природа. Так, у 25–47 % больных синдромом Х-фрагильной хромосомы, 5–10 % людей с синдромом Дауна, 16–48 % пациентов с туберозным склерозом имеется какое-то РАС в анамнезе [51]. У  однояйцевых близнецов аутизм встречается в 70–95 % случаев, а у дизиготных — в 10–24 %, что тоже указывает на ведущую роль наследственности в этом заболевании [20]. Несмотря на то что значение генетики в структуре аутизма несомненно, до сих пор не найдено основных ответственных генов, и причина здесь, скорее всего, кроется в многофакторной природе заболевания.

Помимо генетических, эпигенетические (связаны с экспрессией генов) факторы тоже могут служить причинами развития аутизма: некоторые симптомы заболевания могут быть вызваны изменениями в импринтинге каких-то генов («отцовский импринтинг» наблюдается при РАС) [24].

В иммунной системе при развитии аутизма также происходят различные изменения: на сегодняшний день проведено большое количество исследований, которые показывают вовлеченность аутоиммунных и воспалительных реакций в патогенез аутизма [30]. При исследовании состояния иммунной системы у детей, страдающих аутизмом, выявляли многочисленные аномалии, связанные с клеточным иммунным ответом, повышенные концентрации альфа-интерферона в крови [54]. В плазме крови больных обнаруживали повышенные концентрации провоспалительных цитокинов [16], аутоантител к нейроантигенам и изменение проницаемости сосудистой стенки из-за активации протеолитических ферментов [7]. Причины и механизмы возникновения нарушений в иммунной системе на сегодняшний день до конца не изучены. Возможно, что эти изменения связаны с патологическими процессами, протекающими в головном мозге больного человека, но нельзя игнорировать и генетические нарушения, которые обычно присутствуют у пациентов, это тоже может быть причиной возникновения изменений в иммунной системе.

Ряд специалистов отмечают значительный вклад в течение заболевания тех или иных гормонов. Тот факт, что мальчики страдают аутизмом значительно чаще девочек, говорит о том, что тестостерон как-то влияет на патогенез аутизма. Ряд исследователей связывают РАС и изменение секреции окситоцина и вазопрессина [10]. Окситоцин — это олигопептидный гормон, который депонируется в задней доле гипофиза и играет определенную роль в социальном взаимодействии, что подтверждается в исследованиях на крысах [21, 36]. Определенное место в патогенезе заболевания занимает мелатонин. Инсулин участвует не только в утилизации глюкозы, но и модулирует возбудимость нейронов и обеспечивает секрецию нейротрансмиттеров, поэтому он тоже влияет на течение аутизма [3].

Неблагоприятные факторы окружающей среды влияют как на организм матери, так и на организм плода. И если взрослый организм более или менее способен противостоять токсинам и вредным внешним воздействиям, то развивающийся плод в утробе матери имеет гораздо меньший «запас прочности», и в связи этим повышается вероятность его поражения. Несмотря на большое количество материалов и данных об этиологии аутизма в литературе, отсутствует цельная концепция о природе РАС: некоторые исследования противоречат друг другу, другие работы не учитывают влияния важных факторов, провоцирующих возникновение аутизма [39]. Таким образом, следует полагать, что привести к развитию РАС могут и эндогенные, и хромосомные, и органические, и экзогенные факторы отдельно друг от друга, но клиника и выраженность симптомов аутизма в этом случае будут несколько отличаться.

Лечение аутизма

Терапия РАС носит симптоматический характер, поскольку отсутствует общепризнанное мнение относительно патогенеза этого заболевания. Основным методом коррекции этого расстройства является интенсивная поведенческая терапия, которую рекомендуют проводить до 20 и более часов в неделю [9]. К настоящему времени только два препарата одобрены фармакологическим комитетом по пищевым продуктам и лекарственным средствам для лечения РАС: рисперидон и арипипразол [18]. Рисперидон (рисполепт) — это атипичный нейролептик с преобладающим антипсихотическим действием, является производным пиридопиримидина. Арипипразол (абилифай) — это тоже атипичный нейролептик с преобладающим антипсихотическим действием, является производным квинолинона, парциальный агонист дофаминовых рецепторов. Средняя терапевтическая доза рисперидона составляет 4 мг/сут, а арипипразола — 15 мг/сут [4]. Оба эти препараты небезопасны, они могут вызывать, например, такие побочные эффекты, как сонливость, скованность в суставах, анемия, гинекомастия, приводить к снижению полового влечения и увеличению массы тела и др.

Помимо рисполепта и арипипразола в России применяются и другие нейролептики, в том числе хлорпромазин, галоперидол, неулептил [2]. Этот класс препаратов не устраняет причину заболевания, а только корректирует когнитивные нарушения, уменьшает агрессивные проявления, улучшает сон, стимулирует возникновение речевых навыков и улучшает гностические функции [11]. Помимо антипсихотиков используются еще и такие классы препаратов, как антидепрессанты, анксиолитики, ноотропы, витамины. Если витамины и ноотропы так или иначе можно назначать в любом возрасте, то другие препараты не рекомендованы для применения в детском возрасте, и в этом кроется противоречие: с одной стороны, их надо назначать, а с другой стороны, родители не торопятся давать такие лекарственные средства своим детям. Есть данные о том, что комбинированное применение витамина B6 (пиридоксина) вместе с магнием оказывает положительный эффект: улучшаются показатели социального взаимодействия и коммуникативные навыки [1]. В любом случае эффект от терапии витаминами и макроэлементами с большой долей вероятности будет уступать действию тех же нейролептиков или анксиолитиков. У ноотропных препаратов есть свои побочные эффекты, но их не так много, действие этого класса препаратов более «мягкое» и «физиологичное», поэтому эти препараты назначаются очень часто в педиатрической практике для лечения аутизма [6].

Моделирование аутизма в экспериментах на животных

Аутизм — это полиэтиологичное заболевание, модели на животных позволяют проверить гипотезы этиологии и патогенеза заболевания, разработать новые подходы к лечению этого расстройства. В связи с тем что «повторить» все симптомы аутизма сразу в эксперименте невозможно, исследователи часто сосредоточивают свое внимание на одном и реже на нескольких признаках аутизма в моделях на животных. На сегодняшний день основные модели по изучению РАС базируются на изучении крыс, так как в сравнении с мышами или рыбками (zebrafish) у них более разнообразное социальное взаимодействие друг с другом, оно ближе к человеческому.

Условно модели изучения РАС можно разделить на три группы: 1-я группа связана с изучением заболевания на мутантах, подвергнутым генетическим изменениям; 2-я группа — модели животных на осно ве разрушения областей в ЦНС; 3-я группа — модели животных, у которых в раннем онтогенезе были осуществлены химические воздействия.

I. Генетические модели животных

В настоящее время известно достаточно генов, которые могут участвовать в развитии аутизма, большинство из них кодируют синтез различных белков, участвующих в развитии нейронов головного мозга. Ломкая «фрагильная» Х-хромосома участвует в формировании РАС часто вместе с проявлениями умственной отсталости в той или иной форме (модели крыс Fmr1, Nlgn3, Nrxn1, mGluR5 и Mecp2) [56], но эти изменения в геноме не гарантируют 100 % возникновения заболевания. Есть семейство белков под названием «нейроглины» (NLGN1–5), они участвуют в образовании синаптических контактов между нейронами. Так, доказано влияние нейроглинов 3-го и 4-го типов на формирование аутизма у людей [32]. У животных с дефектами в этих белках была снижена коммуникативная доминанта и ультразвуковая вокализация, уменьшена способность к обучению [33, 44]. Есть модель крыс с туберозным склерозом, в которой у грызунов ингибируются белки гамартин и туберин (продукты белков tsc1 и tsc2). Мутации в белке tsc1 приводят к симптомам аутизма, связанным с изменениями в мозжечке животных [52]. Доказано участие гена CNTNAP2 (ген, кодирующий трансмембранный «контактин-ассоциированно-подобный белок-2») в развитии симптомов аутизма и специфических расстройств речи. Сам белок участвует в дифференциации аксонов на отдельные локальные части. Мыши, у которых отсутствовал этот белок, имели симптомы РАС, а также гиперактивность и эпилептические припадки [41]. Идентифицированы гены ARID1B, CHD8, DYRK1A, grin2b, SCN2A, которые тоже повышают риск развития аутизма, но пока нет более точных данных об этих животных моделях. Появилась информация о том, что мыши, у которых отсутствует ген окситоцина, имеют глубокий дефицит социальной коммуникации, это было замечено и у крыс, лишенных вазопрессина, или у мышей, у которых отсутствует рецептор вазопрессина V1a [35].

II. Моделирование аутизма посредством структурных поражений ЦНС

При аутизме так или иначе поражается головной мозг. В связи с этим фактом разработаны модели на животных, которые воспроизводят симптомы аутизма на основе направленного разрушения каких-либо структур в мозге. Так при двустороннем повреждении миндалевидного тела у приматов снижалось социальное взаимодействие друг с другом [17]. При разрушении верхней височной борозды у животных возникали трудности в реагировании на социальные сигналы, например взгляд [40].

III. Модели аутизма, провоцируемого нарушениями развития в раннем онтогенезе

Известно, что воздействие некоторых агентов в критические периоды во время беременности приводит к аутизму [28]: пренатальное введение этанола, вальпроевой кислоты (универсальное противо эпилептическое средство), талидомида (снотворное) и мизопростола (синтетический аналог простагландина Е1) [27] увеличивает частоту возникновения аутиз ма. Введенные препараты модулируют экспрессию генов; участвуют в апоптозе, дифференцировке и миграции нейронов. Вирусная инфекция матери, например борнавирус (Bornavirus) [43], как тератоген, вызывает изменения в головном мозге крыс, в том числе приводящие к развитию РАС. По явились исследования, которые показывают, что введение антител к клеткам Пуркинье (крупные эффе рентные нервные клетки, имеющиеся в большом количестве в коре мозжечка) и другим нейронам может вызывать аутизм у потомства [26]. Инфек ция в организме матери во время беременности запускает иммунную реакцию, которая заключается в выработке цитокинов (интерлейкин-6 является ключевым цитокином, обеспечивающим иммунный ответ). Интерлейкин-6 способен проникать через плацентарный барьер и активировать иммун ную систему плода, что приводит к необратимым неврологическим и иммунологическим изменениям, в том числе к таким, как аутизм [37, 50].

Заключение

Нарушения деятельности мозговых механизмов при снижении социализации изучаются у больных аутизмом, поскольку наиболее отчетливо эти нарушения проявляются в условиях психоэмоциональной и органической патологии. Исследования РАС становятся все более актуальными, поскольку последние десятилетия наблюдается рост числа больных РАС. Большую часть из них составляют дети, поэтому педиатрия занимает значительную часть исследований.

В статье представлен обзор литературных данных относительно эпидемиологии, этиологии и лечения расстройств аутистического спектра. Кроме того, внимание фокусируется на экспериментальных моделях аутизма, поскольку моделирование позволяет проверить ряд гипотез относительно природы заболевания и произвести апробацию новых лечебных препаратов. Анализ данных свидетельствует об отсутствии общепризнанной цельной концепции природы РАС, а отсутствие надежных методов лечения заставляет признать неизлечимость заболевания в настоящее время. Представленный в статье материал дает возможность наметить ориентиры будущих усилий по экспериментальному изучению РАС. Необходим поиск моделей, которые достоверно воспроизводят РАС. Эти модели должны воспроизводить процессы раннего онтогенеза, когда инициируется патогенез РАС. Благодаря экспериментальным моделям открывается перспектива выбора эффективных и безопасных препаратов, гарантирующих излечение РАС.

About the authors

Nikanor V. Lavrov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: nikanlavr@rambler.ru

PhD (Pharmacology), Senior Lecturer, Department of Pharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: pdshabanov@mail.ru

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor, Head, Department of Pharmacology

Russian Federation, Saint Petersburg

References