К механизмам защитных эффектов регионарной анестезии в отношении развития послеоперационной когнитивной дисфункции

Полный текст

Когнитивные функции (КФ) представляют собой такие функции нервной системы, как внимание, память, мышление, речь, целенаправленные действия (праксис) и целостное восприятие действительности (гнозис). КФ отвечают за осознание, изучение, познание, восприятие и переработку информации из внешней среды. Нарушения КФ проявляются в снижении внимания, памяти, умственной работоспособности и практических навыков.

Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) — синдром длительного (до года и более) снижения КФ, наступающий в ближайшем послеоперационном периоде и составляющий, по данным нейропсихологического тестирования, не менее 10 % от дооперационного уровня. Ранняя ПОКД (в течение первой недели после операции) — частое явление в хирургической практике и достигает 30 %, стойкая (продолжающаяся более 3 мес.) — 10 % [22]. У 4–6 % пациентов старше 70 лет ПОКД сохраняется в течение 6 мес. после операции [30]. Отмечают, что до настоящего времени не разработано каких-либо стандартизированных неврологических рекомендаций по поводу выбора метода анестезии с целью предупреждения ПОКД.

Среди этиологических факторов ПОКД выделяют [20]: 1) общую анестезию (О), которая представляет главный риск развития ПОКД. Развитию ПОКД способствуют использование во время операции общих анестетиков, в особенности галогенсодержащих ингаляционных анестетиков, наркотических анальгетиков, кетамина, а также продолжительность ОА и оперативного вмешательства; 2) сниженный уровень КФ в дооперационном периоде, связанный с низким уровнем образования, хроническими цереброваскулярными заболеваниями, черепно-мозговыми травмами, перенесенными операциями, интоксикациями, пожилым и старческим возрастом и т. п.

Патогенез ПОКД также является многофакторным и включает в себя метаболические, гипоксические, гемодинамические и токсические факторы ОА. Таким образом, этиологию и патогенез ПОКД связывают в первую очередь с ОА. Кроме того, ОА неблагоприятно влияет в клетках на генную транскрипцию, внутриклеточный гомеостаз Са и обновление везикул в пресинаптических образованиях [25].

При обсуждении патологических факторов, оказывающих влияние на клетки головного мозга, обращают внимание на их непосредственное повреждающее действие на нейроны ствола и коры головного мозга. К таким факторам относят тормозящее или повреждающее действие на нейроны средств ОА, и в первую очередь галогенсодержащих общих анестетиков, лактат-ацидоза, свободных радикалов, возбуждающих аминокислот (глютамата). В частности, в эксперименте на крысах было показано, что после длительной экспозиции севофлурана (6 ч) и модельного хирургического вмешательства на органах брюшной полости во всех полях гиппокампа были выявлены морфологические повреждения нейронов, носившие необратимый характер [21].

Важно отметить, что развитию нейрональной дисфункции способствует действие на нейроны головного мозга провоспалительных цитокинов, выделяющихся в процессе системного воспалительного ответа организма на операцию, таких как интерлейкин-1β и фактор некроза опухолей-α (TNF-α) [26]. В связи с этим ПОКД рассматривается как следствие сложного воспалительного каскада, разрушающего целостность эндотелия (а вместе с ним и гематоэнцефалического барьера), приводящего к нарушению нейронных связей (хемокинеза), последующему ускорению нейровоспалительных реакций и инфильтрации макрофагами. Хотя в эксперименте и клинике установлено, что продолжительная анестезия и операция способствуют повышению частоты послеоперационных когнитивных расстройств, но при обсуждении их генеза упор делается именно на роль ОА, а не операции с ее травматичностью и стрессогенностью. Хирургическое вмешательство рассматривается лишь как фактор, запускающий каскад воспалительных реакций, а анестезия, напротив, служит ключевой причиной ПОКД. При этом операция или любая инвазивная манипуляция только усугубляют когнитивные нарушения у пациентов, «склонных» к регрессу ментальных функций [28].

При оценке механизмов ПОКД не учитывают роль связанной с оперативными вмешательствами повышенной афферентной, в частности, ноцицептивной импульсации, поступающей в головной мозг в условиях неадекватной анестезии. Между тем в физиологических условиях адекватный уровень афферентной импульсации необходим для осуществления сознания, в частности КФ.

КФ связаны с активностью различных образований головного мозга, включая его стволовую часть с ретикулярной формацией, и кору, функцией которой является сознание. Определения КФ, данные в начале статьи, во многих пунктах совпадают с понятием «сознание» в его физиологическом и медицинском понимании. Так, согласно одному из многих определений, сознание — высшая, свойственная только человеку, форма отражения действительности, представляющая собой совокупность психических процессов, позволяющих ему ориентироваться в окружающем мире, времени, собственной личности, обеспечивающих преемственность опыта, единство и многообразие поведения. Таким образом, КФ является необходимым компонентом сознания.

Известно значение для поддержания сознания афферентной импульсации, поступающей в центральную нервную систему (ЦНС) с различных проприо- и интерорецепторов, а также органов чувств [5]. Так, выключение оперативным путем зрительного, слухового и обонятельного анализаторов у собак [1, 4] ведет к тому, что сон становится главным фоном их существования. И.П. Павлов в своей книге «Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных» приводит описанный А. Штрюмпелем клинический случай: у пациента наблюдалась полная анестезия всего тела и односторонняя слепота и глухота. После закрытия функционирующих глаза и уха можно было в любой момент погрузить его в глубокий сон. Этот факт явился для И.П. Павлова аргументом того, что для «бодрственного, деятельного состояния больших полушарий необходим известный минимальный приток раздражения» [12]. Подобный же случай был описан позднее [18]. Свой вклад в функционирование сознания и тем самым в осуществление КФ вносит симпатическая нервная система (СНС), которая, благодаря своим эфферентным влияниям, оказывает на гипоталамус и кору головного мозга адаптационно-трофическое действие [11].

Удаление верхних шейных симпатических ганглиев у собаки, прерывающее поток эфферентных и афферентных импульсов в ЦНС, приводило к глубокому нарушению высшей нервной деятельности, угасанию выработанных условных рефлексов и преобладанию в коре головного мозга тормозных процессов. Такое животное большую часть времени было неподвижным или находилось в состоянии сна [2].

Многие оперативные вмешательства, особенно внутригрудные и внутрибрюшные, весьма травматичны, так как сопровождаются значительным раздражением рефлексогенных зон, интеро- и проприорецепторов и интенсивной афферентной ноцицептивной импульсацией, поступающей в головной мозг. Это в условиях неадекватной ОА приводит во время операции к выраженной активации симпатико-адреналовой системы (САС) и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС) [15, 23 и др.] и, как следствие, к тахикардии, нарушениям сердечного ритма, артериальной гипертензии, периферической вазоконстрикции, тканевой гипоксии, метаболическому ацидозу, активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), развитию нейрогенной дистрофии внутренних органов [6, 8, 17]. Все эти факторы, нарушая кровообращение и метаболизм в головном мозге, оказывают повреждающее действие на его нейроны.

Общие анестетики и наркотические аналгетики — галотан, оксибутират натрия, гексенал, нембутал, пропофол, морфин, фентанил, кетамин — способствуют нарушению КФ [20] и при этом не предупреждают при травматичных оперативных вмешательствах гиперактивации САС и ГГАС и связанных с нею послеоперационных осложнений [17, 29]. Кроме того, ОА неблагоприятно влияет в клетках на генную транскрипцию, внутриклеточный гомеостаз Са и обновление везикул в пресинаптических образованиях [25].

Во многих случаях после внутригрудных и внутрибрюшных операций, проведенных в условиях неадекватной ОА, нарушаются структуры и функции внутренних органов и систем — сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, выделительной, а также наблюдаются тромбоэмболические и инфекционные осложнения, которые не развиваются при использовании регионарной анестезии (РА) [29].

В связи с этим возникает мысль о возможности предупреждения ПОКД путем применения методов РА — эпидуральной анестезии (ЭА), спинальной анестезии (СА) или их сочетания с компонентами ОА, в частности, с помощью разработанного нами при внутригрудных и внутрибрюшных операциях метода сочетанной комбинированной спинально-эпидуральной анестезии — СКСЭА [15, 17].

С целью обоснования выдвинутого предположения мы обратились к изучению базы данных, касающихся рандомизированных контролируемых исследований синдрома ПОКД в группах больных, оперированных, с одной стороны, в условиях ОА, а c другой — с использованием ЭА, СА или их сочетания с компонентами ОА [25, 27, 31]. В отдельных исследованиях ПОКД оценивали до и после операций с применением различных (числом до 10) психометрических тестов. Преимущественными сроками исследования ПОКД в группах сравнения были ранние — 3–7 дней, далее — 1–3 мес. и, наконец, 1–2 года. Как правило, послеоперационные когнитивные нарушения развивались в течение первой недели после операции, а в последующие сроки значительно ослабевали или проходили. Можно выделить два варианта развития ПОКД: 1) не было достоверных различий в развитии ПОКД при использовании ОА или ЭА, СА или их сочетания [25]; 2) указанные виды РА или их сочетание с ОА способствовали предупреждению ПОКД в первую неделю после операции в сочетании с достоверным уменьшением послеоперационной летальности [27].

Отсутствие значимых различий в группах с применением ОА и РА, отмеченное в ряде исследований [30], можно объяснить несколькими моментами: 1) относительно малой травматичностью (по сравнению с кардиологическими и большими абдоминальными операциями) хирургических вмешательств (урологические, гинекологические, ортопедические операции); 2) пожилым или старческим возрастом пациентов (60–86 лет), уже имевших возрастные когнитивные нарушения, на фоне которых трудно было ожидать их значимого изменения под влиянием того или иного вида анестезии.

Вместе с тем в мультицентровом рандомизированном исследовании с использованием стандартного набора нейропсихологических тестов у пациентов старше 60 лет при крупных некардиологических операциях было обнаружено достоверное уменьшение ПОКД с помощью РА в течение первой недели после операции [27]. В случае уменьшения при использовании РА ПОКД следует отметить более молодой возраст пациентов [25, 27], наличие больших хирургических вмешательств и уменьшение смертности в случае применения РА [27]. Это позволяет предположить, что характерное для ЭА и СА преду преждение широкого спектра послеоперационных осложнений — сердечно-сосудистых, легочных, почечных, тромбоэмболических, инфекционных [29] — вносит свой вклад в предотвращение ПОКД.

Таким образом, при оценке КФ и ее нарушений после операции представляется важным учитывать роль афферентной ноцицептивной импульсации, поступающей в головной мозг в интраоперационном периоде, и эфферентной импульсации, идущей от центральных ядер СНС на периферию, в том числе обратно в структуры головного мозга.

Защитные эффекты методов РА в отношении развития ПОКД могут быть представлены следующим образом. Интенсивная афферентная, в частности, ноцицептивная импульсация, вызываемая раздражением интерорецепторов и рефлексогенных зон во время операции, в случае неадекватной анестезии поступает в головной мозг — ретикулярную формацию ствола мозга, таламус, гипоталамус с его центрами вегетативных и эмоциональных реакций, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре головного мозга. В условиях неадекватной анестезии в случае достаточной силы и длительности поступающей в головной мозг афферентной (ноцицептивной) импульсации вначале происходит возбуждение нервных центров с повышенным выделением нейромедиаторов — ацетилхолина (Ах), норадреналина (НА), серотонина. Подобному развитию событий вначале препятствует выделение нейропептидов антиноцицептивной системы (эндорфинов, энкефалинов). Последующую депрессию нейронов коры головного мозга, а затем и подкорковых структур (ретикулярная формация ствола мозга, таламус, гипоталамус) уместно связать с истощением содержания нейромедиаторов и энергетических ресурсов нервных клеток, чему способствует наступающее истощение антиноцицептивной системы. Следствием всего этого является развитие психической депрессии и дальнейшее повреждение структуры нейронов.

Высказанные представления подтверждаются следующими фактами. В патогенезе ПОКД выделяют недостаточность холинергической медиации в ЦНС, как результат энергетического дефицита во время и после операции [24]. Подобный дефицит представляется результатом ишемии и гипоксии головного мозга различного генеза. В эксперименте после электростимуляции иммобилизированных крыс отмечено значительное уменьшение содержания НА и Ах в гипоталамусе [10]. При том же виде раздражения обнаружено достоверное снижение уровня НА в среднем мозге и гипоталамусе [14].

Энергетический дефицит, возникающий в нейронах головного мозга, объясним также усиленной афферентной импульсаций, повреждающей митохондрии нейронов, служащих субстратом образования АТФ — источника энергии в клетке. Так, в эксперименте после электростимуляции иммобилизированных крыс в митохондриях нейронов преоптической зоны гипоталамуса развивались реактивные и деструктивные изменения. Отмечены повреждения и в других внутриклеточных органеллах: эндоплазматическом ретикулуме, аппарате Гольджи, в синаптических терминалях, что ведет к нарушению передачи нервного возбуждения [7].

Представляется, что наступающая вследствие стрессорного перевозбуждения во время операции в условиях неадекватной анестезии недостаточность СНС у пациентов пожилого и старческого возраста наслаивается на уже имеющуюся недостаточность этой системы. Важно отметить, что десимпатизация печени у крыс замедляет биотрансформацию в этом органе лекарственных средств и других ксенобиотиков [3], что повышает их активность и токсичность. Так, ряд препаратов, обладающих антиадренергическими свойствами, уменьшает в клинических условиях минимальную альвеолярную концентрацию (МАК) фторотана (МАК — альвеолярная концентрация ингаляционного анестетика, которая предотвращает движение 50 % больных в ответ на стандартизованный стимул — например, разрез кожи). Напротив, фармакологические средства, обладающие симпатомиметическим действием, увеличивают МАК [9].

В соответствии с представлениями о непосредственном повреждающем действии на нейроны головного мозга компонентов ОА строится и тактика нейропротекции, отличающаяся различными подходами. К ним следует отнести: 1) эндогенное церебропрекондиционирование как средство церебропротекции и метаболической адаптации к транзиторной ишемии [19]; 2) экзогенное (фармакологическое) прекондиционирование перед потенциальной ишемией, связанное с оперативным вмешательством.

Так, к числу препаратов, имеющих перспективы широкого клинического применения при ПОКД, относятся антиоксиданты (N-ацетилцистеин, танакан, идебенон, флупиртин, альфа-липоевая кислота и др.), агонисты рецепторов дофамина (ропинирол, прамипексол), нестероидные противовоспалительные средства, ингибирующие циклооксигеназу-2, различные цитокины, факторы роста, пептидергический препарат церебролизин, ингибиторы протеаз [20]. В частности, профилактическое введение перед операцией церебролизина привело к улучшению состояния пациентов, по данным когнитивных тестов и тестов, выявляющих степень выраженности тревоги и депрессии [13].

В целом наличие препаратов различного механизма действия указывает на отсутствие единого фармакологического подхода к предупреждению ПОКД.

Предполагают [31], что оптимальная стратегия предупреждения ПОКД включает РА, комбинированную с компонентами мультимодальной ОА, что минимизирует необходимость назначения наркотических аналгетиков, которые способствуют развитию ПОКД. При этом достаточная глубина седации выступает важным дополнением к РA, что может снизить развитие ПОКД. По мнению указанных авторов, послеоперационная аналгезия с помощью ЭА представляется предпочтительнее таковой с помощью наркотических аналгетиков благодаря хорошей аналгезии и уменьшению частоты тошноты и рвоты.

Такого рода условиям соответствует разработанный нами метод СКСЭА, примененный у 124 больных, оперированных на органах брюшной и грудной полостей [15]. Характеристика больных, методы исследования и результаты подробно описаны в монографии «Предупреждение операционного стресса и его последствий» [17]. Показано, что данный метод позволяет исключить основные факторы операционного стресса: психоэмоциональное напряжение, ноцицептивную импульсацию, нарушения системной гемодинамики, легочного газообмена, спонтанную гипотермию. Метод предупреждает гиперактивацию САС, уменьшает напряжение ГГАС, операционную кровопотерю. При этом сохраняются нормальные показатели глюкозы крови, кислотно-основного состояния, электролитного состава плазмы, высокий диурез. Указанный метод предотвратил активацию ПОЛ, рост общей протеолитической активности плазмы, снижение показателей активности и гемолитической емкости системы комплемента, а также уменьшение концентрации иммуноглобулинов класса G и E.

Продолженная в течение 2–3 дней после операции ЭА позволила эффективно купировать болевой синдром, нормализовать легочную вентиляцию и газообмен, снизить напряжение САС и ГГАС, в ранние сроки восстановить функции желудочно-кишечного тракта, активизировать больных, предотвратить развитие легочных и тромбоэмболических осложнений и несостоятельность кишечных анастомозов. Благодаря адекватному методу анестезиологического обеспечения в послеоперационном периоде не было отмечено видимых нарушений КФ, в частности делирия. Больные после выхода из наркотического состояния находились в ясном сознании, были адекватны, активны и спокойны. Примечательно, что использование СКСЭА способствовало развитию упреждающей аналгезии, длящейся 3–4 ч после операции. Поэтому больные после пробуждения не испытывали болей, могли глубоко дышать и откашливаться. Не было мышечной дрожи, температура тела благодаря согреванию во время операции была нормальной. Последнее осуществлялось благодаря искусственной вентиляции легких теплой (38–40 °C) и увлажненной (до 100 % относительной влажности) воздушно-кислородной смесью. Большинство из них могли с небольшой помощью перебраться с операционного стола на каталку.

На данный метод анестезии был получен патент на изобретение № 2317815 под названием «Способ сочетанной комбинированной спинномозговой и эпидуральной анестезии». Приоритет изобретения — 15 мая 2006 г. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 февраля 2008 г.

Одновременно с СКСЭА использовали разработанный нами метод управляемой гемодинамики, позволяющий в условиях распространенной симпатической блокады оперативно управлять центральным и периферическим кровообращением [16].

В заключение следует отметить, что если бы РА и ее сочетания с компонентами ОА и не имели бы преимущества перед ОА в предотвращении ПОКД, то и в этом случае уменьшение с помощью первых интраоперационных нарушений и послеоперационных осложнений, включая летальность, свидетельствует в их пользу при выборе анестезии.

Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.

Об авторах

Виктор Иванович Страшнов

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: vstrashnov@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, кафедра анестезиологии и реаниматологии

Россия, Санкт-Петербург

Олег Николаевич Забродин

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: ozabrodin@yandex.ru

д-р мед. наук, старший лаборант, кафедра анестезиологии и реаниматологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы