To the mechanisms of the protective effects of regional anesthesia in relation to the development of postoperative cognitive dysfunction

Full Text

Когнитивные функции (КФ) представляют собой такие функции нервной системы, как внимание, память, мышление, речь, целенаправленные действия (праксис) и целостное восприятие действительности (гнозис). КФ отвечают за осознание, изучение, познание, восприятие и переработку информации из внешней среды. Нарушения КФ проявляются в снижении внимания, памяти, умственной работоспособности и практических навыков.

Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) — синдром длительного (до года и более) снижения КФ, наступающий в ближайшем послеоперационном периоде и составляющий, по данным нейропсихологического тестирования, не менее 10 % от дооперационного уровня. Ранняя ПОКД (в течение первой недели после операции) — частое явление в хирургической практике и достигает 30 %, стойкая (продолжающаяся более 3 мес.) — 10 % [22]. У 4–6 % пациентов старше 70 лет ПОКД сохраняется в течение 6 мес. после операции [30]. Отмечают, что до настоящего времени не разработано каких-либо стандартизированных неврологических рекомендаций по поводу выбора метода анестезии с целью предупреждения ПОКД.

Среди этиологических факторов ПОКД выделяют [20]: 1) общую анестезию (О), которая представляет главный риск развития ПОКД. Развитию ПОКД способствуют использование во время операции общих анестетиков, в особенности галогенсодержащих ингаляционных анестетиков, наркотических анальгетиков, кетамина, а также продолжительность ОА и оперативного вмешательства; 2) сниженный уровень КФ в дооперационном периоде, связанный с низким уровнем образования, хроническими цереброваскулярными заболеваниями, черепно-мозговыми травмами, перенесенными операциями, интоксикациями, пожилым и старческим возрастом и т. п.

Патогенез ПОКД также является многофакторным и включает в себя метаболические, гипоксические, гемодинамические и токсические факторы ОА. Таким образом, этиологию и патогенез ПОКД связывают в первую очередь с ОА. Кроме того, ОА неблагоприятно влияет в клетках на генную транскрипцию, внутриклеточный гомеостаз Са и обновление везикул в пресинаптических образованиях [25].

При обсуждении патологических факторов, оказывающих влияние на клетки головного мозга, обращают внимание на их непосредственное повреждающее действие на нейроны ствола и коры головного мозга. К таким факторам относят тормозящее или повреждающее действие на нейроны средств ОА, и в первую очередь галогенсодержащих общих анестетиков, лактат-ацидоза, свободных радикалов, возбуждающих аминокислот (глютамата). В частности, в эксперименте на крысах было показано, что после длительной экспозиции севофлурана (6 ч) и модельного хирургического вмешательства на органах брюшной полости во всех полях гиппокампа были выявлены морфологические повреждения нейронов, носившие необратимый характер [21].

Важно отметить, что развитию нейрональной дисфункции способствует действие на нейроны головного мозга провоспалительных цитокинов, выделяющихся в процессе системного воспалительного ответа организма на операцию, таких как интерлейкин-1β и фактор некроза опухолей-α (TNF-α) [26]. В связи с этим ПОКД рассматривается как следствие сложного воспалительного каскада, разрушающего целостность эндотелия (а вместе с ним и гематоэнцефалического барьера), приводящего к нарушению нейронных связей (хемокинеза), последующему ускорению нейровоспалительных реакций и инфильтрации макрофагами. Хотя в эксперименте и клинике установлено, что продолжительная анестезия и операция способствуют повышению частоты послеоперационных когнитивных расстройств, но при обсуждении их генеза упор делается именно на роль ОА, а не операции с ее травматичностью и стрессогенностью. Хирургическое вмешательство рассматривается лишь как фактор, запускающий каскад воспалительных реакций, а анестезия, напротив, служит ключевой причиной ПОКД. При этом операция или любая инвазивная манипуляция только усугубляют когнитивные нарушения у пациентов, «склонных» к регрессу ментальных функций [28].

При оценке механизмов ПОКД не учитывают роль связанной с оперативными вмешательствами повышенной афферентной, в частности, ноцицептивной импульсации, поступающей в головной мозг в условиях неадекватной анестезии. Между тем в физиологических условиях адекватный уровень афферентной импульсации необходим для осуществления сознания, в частности КФ.

КФ связаны с активностью различных образований головного мозга, включая его стволовую часть с ретикулярной формацией, и кору, функцией которой является сознание. Определения КФ, данные в начале статьи, во многих пунктах совпадают с понятием «сознание» в его физиологическом и медицинском понимании. Так, согласно одному из многих определений, сознание — высшая, свойственная только человеку, форма отражения действительности, представляющая собой совокупность психических процессов, позволяющих ему ориентироваться в окружающем мире, времени, собственной личности, обеспечивающих преемственность опыта, единство и многообразие поведения. Таким образом, КФ является необходимым компонентом сознания.

Известно значение для поддержания сознания афферентной импульсации, поступающей в центральную нервную систему (ЦНС) с различных проприо- и интерорецепторов, а также органов чувств [5]. Так, выключение оперативным путем зрительного, слухового и обонятельного анализаторов у собак [1, 4] ведет к тому, что сон становится главным фоном их существования. И.П. Павлов в своей книге «Двадцатилетний опыт объективного изучения высшей нервной деятельности (поведения) животных» приводит описанный А. Штрюмпелем клинический случай: у пациента наблюдалась полная анестезия всего тела и односторонняя слепота и глухота. После закрытия функционирующих глаза и уха можно было в любой момент погрузить его в глубокий сон. Этот факт явился для И.П. Павлова аргументом того, что для «бодрственного, деятельного состояния больших полушарий необходим известный минимальный приток раздражения» [12]. Подобный же случай был описан позднее [18]. Свой вклад в функционирование сознания и тем самым в осуществление КФ вносит симпатическая нервная система (СНС), которая, благодаря своим эфферентным влияниям, оказывает на гипоталамус и кору головного мозга адаптационно-трофическое действие [11].

Удаление верхних шейных симпатических ганглиев у собаки, прерывающее поток эфферентных и афферентных импульсов в ЦНС, приводило к глубокому нарушению высшей нервной деятельности, угасанию выработанных условных рефлексов и преобладанию в коре головного мозга тормозных процессов. Такое животное большую часть времени было неподвижным или находилось в состоянии сна [2].

Многие оперативные вмешательства, особенно внутригрудные и внутрибрюшные, весьма травматичны, так как сопровождаются значительным раздражением рефлексогенных зон, интеро- и проприорецепторов и интенсивной афферентной ноцицептивной импульсацией, поступающей в головной мозг. Это в условиях неадекватной ОА приводит во время операции к выраженной активации симпатико-адреналовой системы (САС) и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС) [15, 23 и др.] и, как следствие, к тахикардии, нарушениям сердечного ритма, артериальной гипертензии, периферической вазоконстрикции, тканевой гипоксии, метаболическому ацидозу, активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), развитию нейрогенной дистрофии внутренних органов [6, 8, 17]. Все эти факторы, нарушая кровообращение и метаболизм в головном мозге, оказывают повреждающее действие на его нейроны.

Общие анестетики и наркотические аналгетики — галотан, оксибутират натрия, гексенал, нембутал, пропофол, морфин, фентанил, кетамин — способствуют нарушению КФ [20] и при этом не предупреждают при травматичных оперативных вмешательствах гиперактивации САС и ГГАС и связанных с нею послеоперационных осложнений [17, 29]. Кроме того, ОА неблагоприятно влияет в клетках на генную транскрипцию, внутриклеточный гомеостаз Са и обновление везикул в пресинаптических образованиях [25].

Во многих случаях после внутригрудных и внутрибрюшных операций, проведенных в условиях неадекватной ОА, нарушаются структуры и функции внутренних органов и систем — сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, выделительной, а также наблюдаются тромбоэмболические и инфекционные осложнения, которые не развиваются при использовании регионарной анестезии (РА) [29].

В связи с этим возникает мысль о возможности предупреждения ПОКД путем применения методов РА — эпидуральной анестезии (ЭА), спинальной анестезии (СА) или их сочетания с компонентами ОА, в частности, с помощью разработанного нами при внутригрудных и внутрибрюшных операциях метода сочетанной комбинированной спинально-эпидуральной анестезии — СКСЭА [15, 17].

С целью обоснования выдвинутого предположения мы обратились к изучению базы данных, касающихся рандомизированных контролируемых исследований синдрома ПОКД в группах больных, оперированных, с одной стороны, в условиях ОА, а c другой — с использованием ЭА, СА или их сочетания с компонентами ОА [25, 27, 31]. В отдельных исследованиях ПОКД оценивали до и после операций с применением различных (числом до 10) психометрических тестов. Преимущественными сроками исследования ПОКД в группах сравнения были ранние — 3–7 дней, далее — 1–3 мес. и, наконец, 1–2 года. Как правило, послеоперационные когнитивные нарушения развивались в течение первой недели после операции, а в последующие сроки значительно ослабевали или проходили. Можно выделить два варианта развития ПОКД: 1) не было достоверных различий в развитии ПОКД при использовании ОА или ЭА, СА или их сочетания [25]; 2) указанные виды РА или их сочетание с ОА способствовали предупреждению ПОКД в первую неделю после операции в сочетании с достоверным уменьшением послеоперационной летальности [27].

Отсутствие значимых различий в группах с применением ОА и РА, отмеченное в ряде исследований [30], можно объяснить несколькими моментами: 1) относительно малой травматичностью (по сравнению с кардиологическими и большими абдоминальными операциями) хирургических вмешательств (урологические, гинекологические, ортопедические операции); 2) пожилым или старческим возрастом пациентов (60–86 лет), уже имевших возрастные когнитивные нарушения, на фоне которых трудно было ожидать их значимого изменения под влиянием того или иного вида анестезии.

Вместе с тем в мультицентровом рандомизированном исследовании с использованием стандартного набора нейропсихологических тестов у пациентов старше 60 лет при крупных некардиологических операциях было обнаружено достоверное уменьшение ПОКД с помощью РА в течение первой недели после операции [27]. В случае уменьшения при использовании РА ПОКД следует отметить более молодой возраст пациентов [25, 27], наличие больших хирургических вмешательств и уменьшение смертности в случае применения РА [27]. Это позволяет предположить, что характерное для ЭА и СА преду преждение широкого спектра послеоперационных осложнений — сердечно-сосудистых, легочных, почечных, тромбоэмболических, инфекционных [29] — вносит свой вклад в предотвращение ПОКД.

Таким образом, при оценке КФ и ее нарушений после операции представляется важным учитывать роль афферентной ноцицептивной импульсации, поступающей в головной мозг в интраоперационном периоде, и эфферентной импульсации, идущей от центральных ядер СНС на периферию, в том числе обратно в структуры головного мозга.

Защитные эффекты методов РА в отношении развития ПОКД могут быть представлены следующим образом. Интенсивная афферентная, в частности, ноцицептивная импульсация, вызываемая раздражением интерорецепторов и рефлексогенных зон во время операции, в случае неадекватной анестезии поступает в головной мозг — ретикулярную формацию ствола мозга, таламус, гипоталамус с его центрами вегетативных и эмоциональных реакций, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре головного мозга. В условиях неадекватной анестезии в случае достаточной силы и длительности поступающей в головной мозг афферентной (ноцицептивной) импульсации вначале происходит возбуждение нервных центров с повышенным выделением нейромедиаторов — ацетилхолина (Ах), норадреналина (НА), серотонина. Подобному развитию событий вначале препятствует выделение нейропептидов антиноцицептивной системы (эндорфинов, энкефалинов). Последующую депрессию нейронов коры головного мозга, а затем и подкорковых структур (ретикулярная формация ствола мозга, таламус, гипоталамус) уместно связать с истощением содержания нейромедиаторов и энергетических ресурсов нервных клеток, чему способствует наступающее истощение антиноцицептивной системы. Следствием всего этого является развитие психической депрессии и дальнейшее повреждение структуры нейронов.

Высказанные представления подтверждаются следующими фактами. В патогенезе ПОКД выделяют недостаточность холинергической медиации в ЦНС, как результат энергетического дефицита во время и после операции [24]. Подобный дефицит представляется результатом ишемии и гипоксии головного мозга различного генеза. В эксперименте после электростимуляции иммобилизированных крыс отмечено значительное уменьшение содержания НА и Ах в гипоталамусе [10]. При том же виде раздражения обнаружено достоверное снижение уровня НА в среднем мозге и гипоталамусе [14].

Энергетический дефицит, возникающий в нейронах головного мозга, объясним также усиленной афферентной импульсаций, повреждающей митохондрии нейронов, служащих субстратом образования АТФ — источника энергии в клетке. Так, в эксперименте после электростимуляции иммобилизированных крыс в митохондриях нейронов преоптической зоны гипоталамуса развивались реактивные и деструктивные изменения. Отмечены повреждения и в других внутриклеточных органеллах: эндоплазматическом ретикулуме, аппарате Гольджи, в синаптических терминалях, что ведет к нарушению передачи нервного возбуждения [7].

Представляется, что наступающая вследствие стрессорного перевозбуждения во время операции в условиях неадекватной анестезии недостаточность СНС у пациентов пожилого и старческого возраста наслаивается на уже имеющуюся недостаточность этой системы. Важно отметить, что десимпатизация печени у крыс замедляет биотрансформацию в этом органе лекарственных средств и других ксенобиотиков [3], что повышает их активность и токсичность. Так, ряд препаратов, обладающих антиадренергическими свойствами, уменьшает в клинических условиях минимальную альвеолярную концентрацию (МАК) фторотана (МАК — альвеолярная концентрация ингаляционного анестетика, которая предотвращает движение 50 % больных в ответ на стандартизованный стимул — например, разрез кожи). Напротив, фармакологические средства, обладающие симпатомиметическим действием, увеличивают МАК [9].

В соответствии с представлениями о непосредственном повреждающем действии на нейроны головного мозга компонентов ОА строится и тактика нейропротекции, отличающаяся различными подходами. К ним следует отнести: 1) эндогенное церебропрекондиционирование как средство церебропротекции и метаболической адаптации к транзиторной ишемии [19]; 2) экзогенное (фармакологическое) прекондиционирование перед потенциальной ишемией, связанное с оперативным вмешательством.

Так, к числу препаратов, имеющих перспективы широкого клинического применения при ПОКД, относятся антиоксиданты (N-ацетилцистеин, танакан, идебенон, флупиртин, альфа-липоевая кислота и др.), агонисты рецепторов дофамина (ропинирол, прамипексол), нестероидные противовоспалительные средства, ингибирующие циклооксигеназу-2, различные цитокины, факторы роста, пептидергический препарат церебролизин, ингибиторы протеаз [20]. В частности, профилактическое введение перед операцией церебролизина привело к улучшению состояния пациентов, по данным когнитивных тестов и тестов, выявляющих степень выраженности тревоги и депрессии [13].

В целом наличие препаратов различного механизма действия указывает на отсутствие единого фармакологического подхода к предупреждению ПОКД.

Предполагают [31], что оптимальная стратегия предупреждения ПОКД включает РА, комбинированную с компонентами мультимодальной ОА, что минимизирует необходимость назначения наркотических аналгетиков, которые способствуют развитию ПОКД. При этом достаточная глубина седации выступает важным дополнением к РA, что может снизить развитие ПОКД. По мнению указанных авторов, послеоперационная аналгезия с помощью ЭА представляется предпочтительнее таковой с помощью наркотических аналгетиков благодаря хорошей аналгезии и уменьшению частоты тошноты и рвоты.

Такого рода условиям соответствует разработанный нами метод СКСЭА, примененный у 124 больных, оперированных на органах брюшной и грудной полостей [15]. Характеристика больных, методы исследования и результаты подробно описаны в монографии «Предупреждение операционного стресса и его последствий» [17]. Показано, что данный метод позволяет исключить основные факторы операционного стресса: психоэмоциональное напряжение, ноцицептивную импульсацию, нарушения системной гемодинамики, легочного газообмена, спонтанную гипотермию. Метод предупреждает гиперактивацию САС, уменьшает напряжение ГГАС, операционную кровопотерю. При этом сохраняются нормальные показатели глюкозы крови, кислотно-основного состояния, электролитного состава плазмы, высокий диурез. Указанный метод предотвратил активацию ПОЛ, рост общей протеолитической активности плазмы, снижение показателей активности и гемолитической емкости системы комплемента, а также уменьшение концентрации иммуноглобулинов класса G и E.

Продолженная в течение 2–3 дней после операции ЭА позволила эффективно купировать болевой синдром, нормализовать легочную вентиляцию и газообмен, снизить напряжение САС и ГГАС, в ранние сроки восстановить функции желудочно-кишечного тракта, активизировать больных, предотвратить развитие легочных и тромбоэмболических осложнений и несостоятельность кишечных анастомозов. Благодаря адекватному методу анестезиологического обеспечения в послеоперационном периоде не было отмечено видимых нарушений КФ, в частности делирия. Больные после выхода из наркотического состояния находились в ясном сознании, были адекватны, активны и спокойны. Примечательно, что использование СКСЭА способствовало развитию упреждающей аналгезии, длящейся 3–4 ч после операции. Поэтому больные после пробуждения не испытывали болей, могли глубоко дышать и откашливаться. Не было мышечной дрожи, температура тела благодаря согреванию во время операции была нормальной. Последнее осуществлялось благодаря искусственной вентиляции легких теплой (38–40 °C) и увлажненной (до 100 % относительной влажности) воздушно-кислородной смесью. Большинство из них могли с небольшой помощью перебраться с операционного стола на каталку.

На данный метод анестезии был получен патент на изобретение № 2317815 под названием «Способ сочетанной комбинированной спинномозговой и эпидуральной анестезии». Приоритет изобретения — 15 мая 2006 г. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 февраля 2008 г.

Одновременно с СКСЭА использовали разработанный нами метод управляемой гемодинамики, позволяющий в условиях распространенной симпатической блокады оперативно управлять центральным и периферическим кровообращением [16].

В заключение следует отметить, что если бы РА и ее сочетания с компонентами ОА и не имели бы преимущества перед ОА в предотвращении ПОКД, то и в этом случае уменьшение с помощью первых интраоперационных нарушений и послеоперационных осложнений, включая летальность, свидетельствует в их пользу при выборе анестезии.

Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.

About the authors

Viktor I. Strashnov

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: vstrashnov@mail.ru

Dr. Med. Sci. Professor, Anaesthesiology and Reanimatology Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Oleg N. Zabrodin

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Email: ozabrodin@yandex.ru

Dr. Med. Sci. Researcher, Anaesthesiology and Reanimatology Department

Russian Federation, Saint Petersburg

References