Том 21, № 3 (2023)

Ферроптоз как вид неапоптозной регулируемой гибели клеток возникает и развивается при помощи сложных сигналов и регуляторных механизмов. Активные формы кислорода (АФК), используемые для инициации ферроптоза, поступают из различных источников, включая железоопосредованные реакции Фентона, митохондриальные АФК и связанные с мембраной АФК, управляемые семейством белков NOX. Мембранные фосфолипиды, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты, являются основными субстратами перекисного окисления липидов при ферроптозе, которое регулируется многими ферментами, включая ACSL4, LPCAT3, ALOXs или POR. Селективная активация путей аутофагической деградации способствует ферроптозу, тем самым увеличивая накопление железа, вызывающее перекисное окисление липидов. Напротив, транспортная система Xc^– и ось глутатион – GPX4 играют центральную роль в ограничении перекисного окисления липидов, хотя другие антиоксиданты (коэнзим Q10, тетрагидробиоптерин) также могут ингибировать ферроптоз. Основной ядерный механизм защиты клеток от ферроптоза — активация NFE2L2-зависимого антиоксидантного процесса путем транскрипционной регуляции экспрессии антиоксидантов или цитопротекторных генов. Кроме того, повреждение мембраны, вызванное ферроптозным стимулом, может быть устранено с помощью механизма разрыва мембраны, зависящего от комплекса ESCRT-III.

Традиционная схема поиска и разработки нового лекарственного средства и проведение всего комплекса доклинических исследований требует нескольких тысяч химических соединений, сотни миллионов долларов США и более 12 лет работы. Показано, что в конце XX в. в России зародилась физико-химическая фармакология, которая в наши дни трансформировалась в «физико-химическое перепрофилирование известных лекарственных препаратов». Первым успешно перепрофилированным известным лекарством был 4 % раствор калия хлорида, который до этого традиционно относился к группе макро- и микроэлементов, применялся путем внутривенных инъекций для регуляции кислотно-щелочного равновесия и ритмической деятельности сердца. В 1983 г. было заявлено, что этот лекарственный раствор в случае его нагревания до температуры 39–42 °С и местного применения путем орошения кровоточащей поверхности может быть отнесен к группе сосудосуживающих и гемостатических лекарственных средств. При этом в качестве физико-химического перепрофилирующего фактора была использована гипертермия, которая по закону Аррениуса ускоряла и усиливала, с одной стороны, спастическое действие катионов K⁺ на зияющие кровеносные сосуды (формирование гиперкалиевой контрактуры в гладких мышцах сосудистой стенки), а с другой стороны, процесс свертывания крови в ране. В последующие годы перспективность физико-химического перепрофилирования известных лекарственных препаратов была показана на примере воды, перекиси водорода, натрия хлорида и гидрокарбоната натрия путем целенаправленного изменения их температуры, кислотной, осмотической активности, а также количества и качества содержания газов (газированности). Описывается хронология физико-химического перепрофилирования известных лекарственных растворов и таблеток и приводится сущность таких новых групп лекарственных препаратов, как отбеливатели синяков и пиолитики. Показано, что обе группы лекарств были открыты в России и предназначены для местного применения с целью отбеливания синяков (пятен крови) и растворения густой слизи, мокроты, гноя, сгустков крови, мекония и других густых биологических тканей, содержащих фермент каталазу. Указывается, что преимуществом и одновременно ограничением перепрофилированных по этой схеме известных лекарственных препаратов является их местное применение, так как их новая фармакологическая активность обусловлена в основном физико-химическим принципом действия, который проявляется при местном взаимодействии с выбранным участком организма пациента.

Актуальность. Факторы, которые могут вызывать эпизоды компульсивного (приступообразного) переедания, включают психические и физические стрессы, ограничения в питании высококалорийной пищи. В модели компульсивного переедания на грызунах показано, что прерывистое потребление продуктов высококалорийной пищи вызывает компульсивное переедание независимо от увеличения массы тела.

Цель — исследование действия нового антагониста рецепторов грелина агрелакса на компульсивное переедание у половозрелых крыс, вызванное материнской депривацией в раннем онтогенезе.

Материалы и методы. Животных со 2-го по 12-й день после рождения на 180 мин отлучали от матери, в опытах использовали самцов в возрасте 90–100 дней. При выработке компульсивного переедания животные получали в течение 1 ч диету с высоким содержанием углеводов (смесь на основе шоколадной пасты «Nutella») каждый день или каждый третий день в течение 1,5 мес. За 15 мин до кормления шоколадную пасту помещали в 5 см досягаемости при визуальном контакте. Агрелакс, новый антагонист рецепторов грелина, вводили интраназально в дозе 1 мкг / 1 мкл, 20 мкл в течение 7 дней.

Результаты. Материнская депривация вызывала компульсивное переедание высококалорийной пищи у половозрелых крыс. При выдаче шоколада 3 раза в неделю в группе с материнской депривацией его потребление увеличивалось (p < 0,001) относительно контрольной группы. После курса введения агрелакса потребление шоколада достоверно не отличалось от показателя в контрольной группе. Суточное потребление стандартного корма не отличалось относительно контрольной группы как до курса введения агрелакса, так и после. При выдаче шоколада ежедневно у крыс с материнской депривацией пищевая зависимость не вырабатывалась. При этом агрелакс не вызывал изменения потребления шоколада относительно контрольной группы.

Заключение. Полученные данные предполагают новые пути синтеза фармакологических средств пептидной природы на основе грелина и его антагонистов для коррекции пищевой зависимости, вызванной психогенными стрессами в онтогенезе.

Актуальность. Остеопороз представляет собой проблему во всем мире с важными клиническими и экономическими последствиями Существенным вкладом в решение проблемы распространения остеопороза может  стать создание препаратов на основе уникальных биологически активных соединений.

Целью явилось оценка процессов остеогенеза, по данным образования органической матрицы костной ткани, а также по оценке маркеров костного ремоделирования в сыворотке крови на этапах антиостеопорозной терапии.

Материалы и методы. Исследование выполнено на экспериментальной модели остеопороза с применения биохимических методов анализа маркеров остеопороза в сыворотке крови, а также атомно-абсорбционной спектроскопии и рентгеноденситометрии.

Результаты. По результатам исследования доказана специфическая антиостеопорозная активность нового препарата на основе солей янтарной кислоты - существенное увеличение органического компонента - суммарного коллагена в костной ткани и минерального компонента – основных элементов в костной ткани как у молодых, так и старых сенильных животных. Оценка динамики содержания маркеров костного ремоделирования показала высокую эффективность нового препарата при монотерапии, и в комбинации с витамином Д3 в активации процессов остеогенеза при экспериментальном остеопорозе.

Заключение. Показано эффективность предлагаемого антиостеопорозного средства, которая  более выражена у сенильных крыс и обусловлена пропорциональным нарастанием органической и минеральной компонентов костной ткани.