Herpes virus infections caused by lymphotropic viruses. Part V

Cover Page

Abstract


The lecture addresses the issues of provision of medical care and treatment to patients affected with herpes diseases caused by lymphotropic viruses (Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, human herpesvirus-6, human herpesvirus-7, human herpesvirus-8)


Введение

Семейство герпесвирусов включает в себя три подсемейства: α, β, γ.

Альфа-герпесвирусы характеризуются коротким циклом репликации, способностью к эффективному разрушению инфицированных клеток и развитию латентной инфекции в сенсорных ганглиях.

Бета-герпесвирусы имеют длительный цикл репликации, вызывают возникновение манифестной и латентной инфекции в слюнных железах, почках и других тканях.

Гамма-герпесвирусы инфицируют Т- и В-лимфоциты, хотя репродуцируются в основном в В-клетках.

Выделяют восемь типов вирусов герпеса, ­вызывающих разные по тяжести процесса заболевания у людей. Характерной особенностью заболеваний является нахождение вирусов в организме человека в латентном состоянии.

Герпесвирусные инфекции, обусловленные лимфотропными вирусами (вирус Эпштейна – Барр — ВЭБ, цитомегаловирус, вирус герпеса человека 6-го типа — ВГЧ-6, вирус герпеса человека 7-го типа — ВГЧ-7, вирус герпеса ­человека 8-го типа — ВГЧ-8), относятся к подсемействам β- и γ-герпесвирусов.

Инфекция ВГЧ-6

Большинство людей инфицируются вирусом герпеса 6-го типа (ВГЧ-6, HHV-6) в раннем детстве, и он сохраняется в организме, как и другие герпесвирусы, на протяжении всей жизни. Клинические проявления первичной ВГЧ-6-инфекции характеризуются значительным полиморфизмом. Реактивация ВГЧ-6, возникающая у иммунокомпрометированных лиц, может привести к развитию энцефалита, интерстициальной пневмонии, синдрома хронической усталости, рассеянного склероза и др.

Этиология. Вирус ВГЧ-6 был выделен в 1986 г. и первоначально получил название человеческого В-лимфотропного герпесвируса (HBLV). Впоследствии было установлено, что существует два типа ВГЧ-6 — ВГЧ-6А и ВГЧ-6В, различающихся по биологическим, молекулярным и генетическим характеристикам.

Эпидемиология. Инфицированность людей ВГЧ-6 достигает 70–95 %. Первичная приобретенная (постнатальная) ВГЧ-6-инфекция у детей обусловлена исключительно ВГЧ-6B. Инфекция ВГЧ-6A обнаруживается преимущественно у иммунокомпрометированных лиц.

У новорожденных в сыворотке крови содержатся материнские анти-ВГЧ-6-антитела, титр которых с возрастом уменьшается, и к шестимесячному возрасту большинство детей становятся серонегативными и восприимчивыми к инфекции. Первичное инфицирование ВГЧ-6, как правило, происходит в возрасте ребенка от 6 до 21 мес. Максимальный риск первичного инфицирования характерен для детей 6–9 месяцев жизни. В индустриально развитых странах около 50–60 % детей инфицируются на 1-м году и почти все — к 2–3-му году жизни.

Источником инфекции являются преимущественно дети, больные ВГЧ-6-инфекцией. Пути передачи — воздушно-капельный и контактный. Определенное значение в распространении ВГЧ-6 имеет трансплацентарный путь передачи. Инфицирование ВГЧ-6 может быть связано также с переливанием крови и трансплантацией органов и тканей.

Патогенез. Патологический процесс начинается с прикрепления комплекса гликопротеинов ВГЧ-6 к клеточному гликопротеиновому рецептору CD46, экспрессируемому на мембране практически всех клеток человека.

Несмотря на поликлеточный тропизм ВГЧ-6, основная репликация ВГЧ-6В наблюдается в CD4+ T-лимфоцитах. ВГЧ-6A также активно инфицирует цитотоксические лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты, макрофаги и дендритные клетки.

Вирусный геном после первичной ВГЧ-6-инфекции сохраняется в мононуклеарах периферической крови и, возможно, в клетках центральной нервной системы и слюнных желез. Основная роль в контроле за первичной и хронической инфекцией ВГЧ-6 принадлежит клеточному иммунитету.

После первичной инфекции ВГЧ-6 пожизненно сохраняется в организме в латентном состоянии или в виде хронической персистирующей инфекции с продукцией вируса. Реактивация латентного вируса обычно происходит у иммунокомпрометированных больных. ДНК вируса часто обнаруживается после первичной инфекции в моноцитах периферической крови и секретах здоровых людей, но основное местопребывание латентной инфекции ВГЧ-6 неизвестно.

ВГЧ-6 является кофактором прогрессирования ВИЧ- и ВЭБ-инфекции, так как некоторые белки ВГЧ-6 способны трансактивировать промотор гена LTR ВИЧ и ВЭБ.

Геном ВГЧ-6 может интегрироваться с геномом человека. Показана интеграция генома ВГЧ-6 с регионом 17p13 хромосомы 17 мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с болезнью Ходжкина, лимфомой и рассеянным склерозом.

Клинические проявления. Инкубационный период составляет 1–2 недели (в среднем — 10 дней). Различают приобретенную (постнатальную) и врожденную формы инфекции. По характеру течения ВГЧ-6-инфекция может быть первичной, латентной, персистирующей и реактивированной (вторичной).

Первичная инфекция развивается при первом контакте восприимчивого организма с возбудителем и может приобретать бессимптомное или клинически манифестированное течение. Наиболее известные формы манифестированного течения первичной ВГЧ-6-инфекции: внезапная экзантема младенцев (псевдокраснуха); острое лихорадочное заболевание, имитирующее острую респираторную вирусную инфекцию; мононуклеозоподобное заболевание; синдром хронической усталости (СХУ); гистиоцитарный некротический лимфаденит; миалгический энцефаломиелит; фебрильные судороги; безлихорадочные судороги.

Латентную вирусную инфекцию определяют как форму наличия вирусного генома в ­ткани организма-хозяина при отсутствии продукции вирионов. Латентная инфекция при ВГЧ-6-инфицировании формируется реже, чем при инфекциях, вызванных альфа-герпесвирусами; обычно это отмечается при интеграции генома вируса в геном клеток хозяина.

Персистирующая форма вирусной инфекции характеризуется стабильным взаимодействием между вирусным агентом и клеткой, при котором в зараженной клетке происходят нормальные энергетические и синтетические процессы, и одновременно поддерживается репродукция возбудителя. Клинические проявления отсутствуют, но вирусный геном обнаруживается в различных биологических средах (слюне, носовом секрете, смыве из ротоглотки, спинномозговой жидкости, моче, тканевой жидкости), биоптатах тканей и органов. В крови либо отсутствует, либо определяется в минимальных количествах.

Реактивированная (вторичная) форма ВГЧ-6-­инфекции является результатом возобновления полноценной репликации вирусной ДНК и интенсивной репродукции популяций дочерних вирионов после различного по продолжительности периода латенции или персистенции. В результате реактивации ВГЧ-6 возникает хронический субфебрилитет, лимфаденопатия, симптоматика, подобная СХУ, развиваются разной степени тяжести органные поражения (энцефалит, пневмонит, миокардит и др.) и потенциально летальные системные поражения (вирусный сепсис).

Врожденная ВГЧ-6-инфекция встречается у 1,0–1,6 % новорожденных, причем одна треть из них инфицирована ВГЧ-6А. Как правило, врожденная ВГЧ-6-инфекция протекает субклинически. В некоторых случаях ВГЧ-6-инфекция у новорожденных может проявляться как высокой лихорадкой c последующим развитием экзантемы в виде пятнисто-папулезной сыпи, так и безлихорадочными клоническими судорогами.

Приобретенная первичная ВГЧ-6В-инфек­ция. Заболевание может протекать как субклинически, так и манифестно. В большинстве случаев ВГЧ-6B-инфекция характеризуется катаральным синдромом и умеренной интоксикацией, которые сопровождаются лимфопролиферативной реакцией (моноклональной пролиферацией В-клеток). Наличие у детей первых двух лет жизни, больных респираторной вирусной инфекцией, таких симптомов, как заложенность носа без ринореи, лимфаденопатии, гепатомегалии, позволяет заподозрить ВГЧ-6B-инфекцию. В 41 % случаев острая ВГЧ-6B-инфекция сопровождается признаками поражения респираторного тракта и в 30 % — признаками поражения пищеварительного тракта. Наиболее часто у больных с острой инфекцией наблюдаются: лихорадка (58 %), ринит (66 %), кашель (34 %), рвота (8 %), диарея (26 %). ­Гемограмма в первые 3–4 суток характеризуется умеренной лимфопенией. Средняя продолжительность заболевания составляет 6 суток (от 1 до 21 суток). Ниже представлены варианты манифестного течения инфекции.

Внезапная экзантема (exanthema subtitum/roseola infantum, шестая болезнь).

ВГЧ-6B-инфекция у детей в 17–20 % случаев проявляется в виде внезапной экзантемы. ­Заболевание было описано в 1910 г., но этиологическая связь с ВГЧ-6 была установлена только в 1988 г.

Ведущие клинические признаки болезни — лихорадка и экзантема. К характерным проявлениям внезапной экзантемы относятся острое начало; высокая лихорадка (у 98 %); дискретная, редко сливающаяся, незудящая розовая пятнистая или пятнисто-папулезная сыпь с элементами от 2 до 5 мм в диаметре, которая возникает после нормализации температуры тела (в среднем на 4-й день болезни); кашель (у 34 %); конъюнктивальная эритема; периорбитальный отек в преэкзантематозной стадии (у 30 %); пятна Nagayama — пятнисто-папулезная энантема на мягком небе и язычке (у 65 %); судороги (у 6–15 %); увеличение шейных, заднешейных, затылочных лимфатических узлов (у 31 %); спленомегалия; энцефалопатия (у 26 %).

Фебрильные судороги. В 22–35 % случаев фебрильных судорог (ФС) у детей раннего возраста диагностируется ВГЧ-6-инфекция. Высокая лихорадка при ВГЧ-6B-инфекции в 31 % случаев сопровождается ФС, которые могут нести риск последующего развития эпилепсии. Для ФС при ВГЧ-6B-инфекции характерны атипичные пароксизмы — парциальные, пролонгированные и повторные судороги. У одной трети детей, у которых острая ВГЧ-6-инфекция протекала с ФС, при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) в спинномозговой жидкости обнаруживают ДНК ВГЧ-6B.

Тяжелые формы ВГЧ-6B-инфекции. В некоторых случаях ВГЧ-6B-инфекция сопровождается развитием артритов, тромбоцитопении, гемофагоцитарного синдрома, фатального миокардита, гистиоцитарного некротического лимфаденита.

ВГЧ-6 обладает выраженной тропностью к клеткам центральной нервной системы и ­может вызывать развитие энцефалитов, ­невритов, энцефалопатии, фатальной некротической энцефалопатии.

Другие проявления ВГЧ-6В-инфекции. Установлено, что ВГЧ-6В-инфекция может сопровождаться развитием постоянной лимфаденопатии, клиникой инфекционного мононуклеоза. Иногда ВГЧ-6 может быть, как и ВГЧ-7, причиной розового лишая.

Приобретенная первичная ВГЧ-6А-инфек­ция. ВГЧ-6А обладает способностью вызывать поражение нервной ткани у детей первых месяцев жизни. Установлено, что ВГЧ-6А активно реплицируется в астроцитах, оказывая цитопатическое действие, в отличие от ВГЧ-6В, который в астроцитах находится в неактивном состоянии. Однако возникновение иммуносупрессии, в частности, после аллогенной пересадки костного мозга может способствовать началу репликации ВГЧ-6В в астроцитах и развитию ВГЧ-6В-ассоциированного энцефалита.

Приобретенная первичная коинфекция ВГЧ-6A и ВГЧ-6B. Коинфекция ВГЧ-6A и ВГЧ-6B может проявляться атрофией вилочковой железы с прогрессирующей фатальной иммунной недостаточностью. Эта форма инфекции нередко является трансактивирующим фактором репликации латентных ВИЧ-1, EBV.

После окончания первичной коинфекции персистенция ВГЧ-6A и ВГЧ-6B в большинстве случаев протекает бессимптомно, но в некоторых случаях наблюдается ее реактивация. Показано также, что коинфекция в постнатальном периоде может становится причиной задержки психомоторного развития детей.

Приобретенная вторичная инфекция ВГЧ-6. 
Вирус способен к реактивации в организме иммунокомпрометированных пациентов после длительной латенции, по прошествии многих лет после первичного инфицирования. При этом развиваются самые разнообразные органные поражения и системные проявления.

ВГЧ-6 может реактивироваться на фоне других острых вирусных инфекций. Рецидивы заболевания, связанные с реактивацией репликации вируса, наблюдаются в 6–16 % случаев острых вирусных инфекций. Реактивация ВГЧ-6 может привести к развитию височной эпилепсии, лейкоэнцефалита, сахарного диабета I типа, миокардита, прогрессирующей сердечной недостаточности.

У иммунокомпрометированных лиц (после трансплантации органов, у больных СПИДом, с врожденными иммунодефицитными состояниями, больных, получающих длительную иммуносупрессивную терапию) персистенция ВГЧ-6 может быть одним из факторов, обусловливающих развитие лимфопении, супрессии костного мозга, интерстициальной пневмонии, синдрома хронической усталости, рассеянного склероза, синдрома Guillain – Barre, энцефалита, острого диссеминированного энцефаломиелита.

С персистенцией ВГЧ-6 ассоциированы лимфопролиферативные заболевания (лимфаденопатия, поликлональная лимфопролиферация), злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т-клеточная лейке­мия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, болезнь Ходжкина, синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома). Установлено наличие высоких титров анти-ВГЧ-6А-антител у больных с лимфогранулематозом, синдромом ­Шегрена, африканской лимфомой Беркитта, опухолями мозга. Инфицированность ВГЧ-6 обнаруживают у всех детей, больных острыми лейкозами.

Диагноз и дифференциальный диагноз. 
Молекулярно-генетическая диагностика, состоящая из ДНК-гибридизации или ПЦР, дает возможность верифицировать диагноз в большинстве случаев ВГЧ-6-инфекции.

С помощью количественной ПЦР, или ПЦР в реальном времени (real-time), получают наиболее точные результаты и оценивают отличия в величине вирусной нагрузки, которые имеют место при персистирующей и реактивированной инфекции.

Иммунобиологические методы, направленные на идентификацию антигенов вируса и определение антител к ним (иммуноферментный анализ — ИФА, реакция иммунофлюоресценции — РИФ), помогают преодолеть ложноотрицательные или ложноположительные результаты ПЦР.

Вирусологический метод предусматривает применение культуры клеток и обладает рядом бесспорных преимуществ: позволяет отличить штаммы ВГЧ-6А и ВГЧ-6В, латентную и реактивированную инфекцию, а также оценить чувствительность выделенного вируса к противовирусным препаратам. Однако требуется длительное время для выявления репродукции вируса (5–15 суток), что ограничивает применение данного метода.

Также возможно проведение иммуногистохимического анализа, при помощи которого можно выявить антигены вируса в исследуемых тканях с использованием диагностикумов, состоящих из специфических меченых антител.

Лечение. При неосложненном течении первичной ВГЧ-6-инфекции противовирусная терапия не показана. Она назначается в случаях тяжелого органного поражения, при реактивации инфекции у иммунокомпрометированных пациентов. Препаратами выбора являются ациклические гуанозиновые аналоги — ганцикловир, валганцикловир, ациклический нуклеозид цидофовир и их сочетания. У детей цидофовир не применяют в связи с выраженной нефротоксичностью. При поражении центральной ­нервной системы, в частности у пациентов с первичным энцефалитом, показано назначение ганцикловира, валганцикловира и/или фоскарнета.

В настоящее время ведется поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств, подавляющих репликацию ВГЧ-6. ­
Показано, что специфические ингибиторы протеинкиназы могут оказывать анти-ВГЧ-6-действие. Так, CMV423 (2-chloro-3-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide), являющийся ингибитором клеточных тирозиновых протеинкиназ, оказывает выраженное и селективное действие против ВГЧ-6.

Специфическая профилактика ВГЧ-6-ин­фекции не разработана.

Инфекция ВГЧ-7

Вирус герпеса человека 7-го типа (ВГЧ-7) широко распространен в популяции человека, относится к семейству β-герпесвирусов, роду розеоловирусов. Был выделен в 1990 г. из Т-лимфоцитов здорового донора.

Этиология. Как и все герпесвирусы, ВГЧ-7 содержит двойную спираль ДНК, окруженную нуклеокапсидом и липидной оболочкой, сформированной из цитоплазматической мембраны поврежденных клеток. ВГЧ-7 культивируется in vitro в Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, фибробластах и эпителиальных клетках. Полный цикл репликации вируса in vitro составляет 2–3 дня.

Эпидемиология. ВГЧ-7 широко распространен: более 95 % взрослых людей серопозитивны и у большинства его можно обнаружить в периферических мононуклеарах. ВГЧ-7 обнаруживается в слюне у 95 % взрослых, что указывает на высокий уровень инфицированности населения и склонность ВГЧ-7 
к персистенции.

Первичная ВГЧ-7-инфекция протекает у ­детей в более старшем возрасте, чем ВГЧ-6. Источником вируса являются дети и взрослые, больные ВГЧ-7-инфекцией.

Инфицирование ВГЧ-7 здорового ребенка происходит воздушно-капельным и контактным путями. Основной фактор передачи ВГЧ-7 — слюна. Характерна внутрисемейная передача вируса. Возможна передача ВГЧ-7 и при грудном вскармливании, так как вирус обнаруживают в грудном молоке. ВГЧ-7, в отличие от ВГЧ-6, не вызывает внутриутробной инфекции.

Инфицирование ВГЧ-7 может быть также связано с переливанием крови и трансплантацией органов и тканей.

Патогенез. ВГЧ-7 представляет собой лимфотропный вирус, который реплицируется в Т-лимфоцитах и моноцитах. В эпителиальных клетках слюнных желез он пролиферирует 
с продукцией зрелых вирусов. Другие ткани, такие как кожа, молочная железа, легкие, также могут содержать антиген ВГЧ-7.

ВГЧ-7 оказывает выраженное повреждающее действие на клетки организма: выключение синтеза ДНК клетки, усиление продукции белка и цитопатическое действие, выражающееся в образовании синцития и баллонизации Т-лимфоцитов. ВГЧ-7 может индуцировать апоптоз клеток.

ВГЧ-7 может вызывать реактивацию ВГЧ-6, что в ряде случаев затрудняет подтверждение этиологии заболевания. Как и все герпесвирусы человека, ВГЧ-7 сохраняется в организме после перенесенной первичной инфекции в течение всей жизни, никак себя не проявляя, однако может реактивироваться при выраженном снижении иммунитета. Реактивация ВГЧ-7 на фоне иммунодефицита характеризуется как лихорадкой, так и развитием пневмонии, энцефалита. ВГЧ-7 может выступать кофактором в развитии манифестной ЦМВ-инфекции у пациентов после пересадки почек.

Клинические проявления. Основные клинические проявления первичной ВГЧ-7-инфекции у детей представлены внезапной экзантемой (ВЭ) и лихорадкой без сыпи.

Внезапная экзантема и лихорадка без сыпи. Инкубационный период точно не известен, но по аналогии с ВГЧ-6 предполагают, что он составляет от 7 до 15 дней.

ВЭ проявляется высокой лихорадкой в течение трех дней с последующим развитием пятнисто-папулезной сыпи на коже головы и туловища пациента, самостоятельно исчезающей в течение двух дней. При объективном обследовании обнаруживают также гиперемию зева и увеличение затылочных лимфоузлов. Установлено, что только 10 % ВЭ обусловлено ВГЧ-7, в основном причиной этого заболевания служит ВГЧ-6.

Лихорадка без сыпи характеризуется лишь гиперемией зева и увеличением затылочных лимфоузлов.

Текущая острая ВГЧ-7-инфекция часто сопровождается повышением титра антител к ВГЧ-6. Предполагали, что симптомы ВЭ при ВГЧ-7-инфекции связаны с реактивацией ВГЧ-6, однако в дальнейшем была доказана самостоятельная роль ВГЧ-7. В этом случае происходит стимуляция иммунокомпетентных клеток больного эпитопами ВГЧ-7, близкими по структуре к ВГЧ-6.

Фебрильные судороги. Нередким невро­логическим осложнением первичной ВГЧ-7- инфекции становятся фебрильные судороги, которые встречаются чаще, чем при ВГЧ-6-инфекции.

Среди других проявлений ВГЧ-7 выделяют мононуклеозоподобный синдром. Описаны также случаи гепатита, менингоэнцефалита, обсуждается роль ВГЧ-7 в развитии синдрома хронической усталости, болезни Кикучи – Фуи­мота. Показана взаимосвязь ВГЧ-7 с розовым и ­плоским лишаем.

Синдром хронической усталости. СХУ как ­самостоятельное заболевание был выделен сравнительно недавно, в 1988 г. Существуют критерии, на основе которых ставится диагноз. Это: постоянная усталость и снижение работоспособности на 50 % и более; отсутствие других заболеваний, которые могут вызывать усталость; субфебрильная температура; увеличение лимфатических узлов (шейных, затылочных, подмышечных); нарушения сна; снижение памяти, внимания; быстрое изменение массы тела; снижение аппетита. Если в течение ­полугода и более присутствуют несколько указанных признаков, то можно заподозрить СХУ, вызванный ВГЧ-7.

Нередко у лиц с СХУ выявляют реактивацию не только ВГЧ-7, но и ВГЧ-6. Предполагают, что в этом случае наблюдается костимуляция ВГЧ-7 и ВГЧ-6. Следует также отметить, что СХУ устанавливают как диагноз исключения: после полного обследования пациента и исключения у него таких патологий, как ВИЧ-инфекция, онкологические заболевания, различные заболевания крови, психические и нервные болезни. Заболеванию подвержены люди любого возраста, однако замечено, что чаще болеют женщины в возрасте 25–49 лет.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Для постановки диагноза ВГЧ-7-инфекции используют вирусологические культуральные и иммунохимические методы (ИФА), качественную и количественную ПЦР. Материалом для исследований служат кровь, ликвор и образцы тканей, полученные при биопсии.

Лечение. Показания и схемы противовирусного лечения не разработаны.

Специфическая профилактика ВГЧ-7-ин­фекции не разработана.

Инфекция ВГЧ-8

В 1872 г. Moritz Kaposi впервые описал агрессивную пигментированную идиопатическую саркому кожи. Эта опухоль сегодня известна как саркома Капоши.

Этиология. Герпесвирус, с которым связано развитие саркомы Капоши (KSHV), был открыт в 1994 г. Сейчас KSHV классифицирован как ВГЧ-8 в пределах подгруппы герпесвирусов гамма-2, группы Rhadinovirus. По различиям в нуклеотидных последовательностях субсегментов генома выделяют три варианта ВГЧ-8: А, В и С. Развитие классической саркомы Капоши и СПИД-ассоциированных поражений кожи и внутренних органов связывают с вариантом А. Лимфопролиферативные заболевания (лимфомы, генерализованные лимфаденопатии, болезнь Кастлемана) — с вариантами В, С.

Эпидемиология. Вирус широко распространен. 25 % взрослого населения и 90 % ВИЧ-ин­фицированных имеют антитела к белкам ВГЧ-8. Передача ВГЧ-8 происходит различными путями. Преобладает половой путь передачи. Это подтверждается выявлением ВГЧ-8 в сперме. Дополнительные пути заражения обусловлены присутствием ДНК ВГЧ-8 в слюне и лимфоцитах периферической крови. В Африке, где ­существует эндемическая форма саркомы ­Капоши, инфицирование ВГЧ-8 происходит обычно в детстве и перинатально.

Клинические проявления. Первичная инфекция у иммунокомпетентных детей редко встречается в регионах с низкой распространенностью ВГЧ-8. Во многих же африканских странах, где высока зараженность населения этим вирусом, дети инфицируются часто. Первичная инфекция у детей протекает в виде острого заболевания с лихорадкой, макулопапулезной сыпью, фарингитом. Первичная инфекция ВГЧ-8 у взрослых обычно протекает бессимптомно.

ВГЧ-8 выступает вероятным этиологическим фактором всех форм саркомы Капоши, связан с развитием некоторых В-клеточных лимфом, ангиоиммунобластной лимфаденопатии, болезни Кастлемана и других лимфопролиферативных заболеваний.

Саркома Капоши (СК) — системное опухолевое многоочаговое заболевание сосудистого генеза с преимущественным поражением кожи, лимфатических узлов и внутренних органов. 
СК характеризуется хаотическим незавершенным ангиогенезом, пролиферацией веретеновидных клеток, инфильтрацией опухоли мононуклеарами.

В патогенезе саркомы Капоши установлена высокая значимость ряда провоспалительных цитокинов, стимулирующих рост клеточных культур данной опухоли (интерлейкин-6 — 
IL-6, фактор роста фибробластов — FGF, трансформирующий фактор роста β — TGFβ). При участии провоспалительных цитокинов латентная ВГЧ-8-инфекция реактивируется, что приводит к усилению репродукции ВГЧ-8 и еще большему нарастанию провоспалительных цитокинов, развитию реактивного воспаления, экстравазации моноцитов, формированию веретеноообразных клеток и усилению ангиогенеза. Таким образом, иммунный ответ на ВГЧ-8 усугубляет прогрессирование заболевания, способствуя переходу в истинную саркому.

Заболевание проявляется в виде поражения кожи (пятна, бляшки, опухолевые узлы), которые чаще локализуются на нижних, реже — на верхних конечностях. Могут поражаться и слизистые оболочки, в том числе полости рта, желудка, половых органов. Встречаются также поражения внутренних органов, органов дыхания, лимфатических узлов.

Выделяют четыре типа саркомы Капоши.

1. Классическая СК — полицентрическая васкулярная опухоль, поражающая, как правило, нижние конечности у пожилых людей. Чаще встречается у мужчин и имеет хронический, длительный характер течения. Смерть больных наступает от других причин.

2. Эндемическая (африканская) СК распространена у жителей Центральной Африки. Протекает в двух формах — хронической, не отличающейся от классической формы, и фульминантной, встречающейся преимущественно в раннем детском возрасте и проявляющейся поражением внутренних органов и лимфатических узлов. Кожные поражения наблюдаются редко и мало выражены. Заболевание неуклонно прогрессирует в течение 2–3 мес. и приводит к смерти.

3. У больных после иммуносупрессивной терапии, особенно после трансплантации почек. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Заболевание может манифестировать после окончания иммуносупрессивной терапии.

4. Эпидемическая (СПИД-ассоциированная) СК — наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание у ВИЧ-инфицированных мужчин-гомосексуалистов. СК развивается при инфицировании ВГЧ-8 и наличии иммунодефицита. После обнаружения ВГЧ-8 и при отсутствии антиретровирусной терапии СК развивается через 3–4 года.

При СПИД-ассоциированной СК инфекция преимущественно поражает кожу, не имея на ней предпочтительной локализации. Примерно у каждого третьего больного типичные образования обнаруживают на слизистых полости рта (мягкое и твердое небо, глотка). Количество элементов — от единиц до сотен, размер их в среднем составляет 3–4 см. Элементы в виде пятна, бляшки, узелка или папулы обычно вишнево-красного или фиолетового цвета, плотные на ощупь, безболезненные, не сопровождаются зудом. При генерализованной форме СК и поражении лимфатических узлов развивается лимфедема нижних конечностей, лица и наружных половых органов.

Возможно обнаружение патологических ­изменений во внутренних органах: система ­пищеварения поражается примерно у 40 %, ­органы дыхания — у 20–50 % больных. Поражение органов дыхания может приводить к развитию легочной недостаточности в результате лимфангита, эндобронхиальной обструкции и ателектаза.

Длительность заболевания СК — от нескольких месяцев до десятков лет. В зависимости от особенностей течения различают острую, под­острую и хроническую формы СК.

Острое течение характеризуется бурным началом, ранней генерализацией процесса, быстрым прогрессированием и летальным исходом в течение 1 года.

При подостром течении клиническая картина заболевания менее выражена, прогрессирование более растянуто во времени, в отсутствие лечения продолжительность жизни составляет около 3 лет. Для острой и подострой форм ­характерны раннее формирование большого количества опухолевых образований, их распад и изъязвление. Вследствие этого появляются глубокие язвы неправильной формы с краями синюшного цвета и некротическим содержимым, развивается интоксикация, сопровождающаяся лихорадкой и интенсивными болями в области язв. При генерализации отмечается вовлечение слизистых оболочек, лимфатических узлов и внутренних органов.

При своевременной диагностике и лечении возможен переход в хроническую форму. Для хронической СК характерно медленное прогрессирование и длительное течение. Проявления заболевания носят локализованный характер, клиническая симптоматика менее выражена.

СК гистологически характеризуется беспорядочным новообразованием сосудов и пролиферацией веретенообразных клеток. Очаги СК располагаются преимущественно в средней и верхней трети дермы с распространением в подкожную жировую клетчатку. При прогрессировании заболевания узлы СК могут прорастать под эпидермис и изъязвляться.

Диагноз и дифференциальный диагноз. ­Необходимо проводить полное обследование больных для выявления и оценки распространенности процесса: полный врачебный осмотр, включая осмотр слизистых оболочек полости рта и половых органов; ультразвуковое исследование органов брюшной полости, при необходимости — компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию; гастродуоденоскопию и колоноскопию — при обнаружении очагов на слизистых оболочках, соответствующих симптоматике, крови в кале и других ­признаках поражения органов пищеварения.

Рентгенография грудной клетки выявляет легочные поражения (очаги, инфильтраты, плевральные выпоты, увеличение внутригрудных лимфоузлов). Диагноз СК может быть подтвержден с помощью бронхоскопии.

Для диагностики ВГЧ-8-инфекции преимущественно используют иммунохимические исследования и ПЦР. ДНК ВГЧ-8 может обнаруживаться в ткани саркомы Капоши, в мононуклеарах периферической крови. Для обнаружения антител против антигенов ВГЧ-8 разработаны различные иммунохимические методы, прежде всего ИФА, иммуноблот. Некоторые сыворотки от здоровых людей содержат антитела, которые перекрестно реагируют с антигенами ВГЧ-8, что может обусловливать ложноположительные результаты.

Дифференциальную диагностику саркомы Капоши в первую очередь следует проводить с гетерогенной группой сосудистых пролифераций, которые, впрочем, иногда имеют тенденцию к спонтанному регрессу после устранения вызывающего их стимула. При бациллярном ангиоматозе и пиогенной гранулеме, в отличие от саркомы Капоши, нет пучков веретенообразных клеток. Иногда саркома Капоши может напоминать ангиосаркому. Наличие атипичных клеток помогает диагностировать ангиосаркому с веретеноклеточной дифференцировкой. Дифференцирование проводят также с гломусной опухолью, лимфомой кожи, красным плоским лишаем, лепрой, сифилисом. В ряде случаев необходима дифференциация с несосудистыми опухолями. Наличие меланина и карнификации отличает соответственно веретенообразноклеточную меланому и веретеноклеточный рак от саркомы Капоши.

Лечение СК у больных ВИЧ/СПИДом проводят как местно направленными средствами (аппликации 30 % мази проспидина, лучевые методы, криотерапия, инъекции в опухоль интерферона-альфа или химиотерапевтических препаратов, аппликации с динитрохлорбензолом и др.), так и системными химиотерапевтическими препаратами в сочетании с антиретровирусной терапией.

Первичная лимфома серозных оболочек, или лимфома полостей тела, — онкологическое заболевание, при котором происходит трансформация клеток иммунной системы — B-лимфоцитов — в опухолевые клетки. Считается, что возникновение лимфомы серозных оболочек провоцирует вирус герпеса 8-го типа. Возникает этот вид лимфом чаще всего у больных СПИДом и характеризуется накоплением в полостях тела (плевральной, брюшной, полости перикарда) жидкости, содержащей опухолевые клетки.

Диагностика первичной лимфомы серозных оболочек чаще всего основывается на результатах компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), ультразвукового исследования (УЗИ). Для установления окончательного диагноза обычно выполняют пункцию полости, в которой скапливается жидкость, берут небольшое количество этой жидкости для определения наличия в ней опухолевых клеток и их вида.

Наиболее часто для лечения первичной ­лимфомы серозных оболочек применяют химио­терапию.

Болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов) — редкое ­незлокачественное лимфопролиферативное заболевание, которое обычно проявляется увеличением лимфатических узлов средостения и корня легкого, области шеи, над ключицами и в брыжейке тонкой кишки. Значительно реже могут увеличиваться лимфоузлы аксиллярных областей, в области таза или сразу во всех ­частях тела.

Выделяют три типа течения болезни Кастлемана.

Гиалино-васкулярный тип болезни Кастлемана встречается чаще всего. Для него характерно незначительное увеличение лимфатических узлов средостения и корня легкого. При этом заболевание протекает практически бессимптомно.

Плазмоклеточный тип отмечается реже, чем гиалино-васкулярный. Обычно он характеризуется увеличением одного или нескольких лимфатических узлов в брюшной полости. Лимфоузлы в других местах увеличиваются значительно реже. Кроме того, у больных отмечаются повышение температуры, слабость, повышенная утомляемость, потливость, резкая потеря массы, анемия и нарушение соотношения ­глобулинов в крови (гипергаммаглобулинемия).

Многоочаговый тип также встречается редко. Для него характерно системное поражение и увеличение лимфатических узлов в разных частях тела. Чаще всего поражаются узлы средостения и корня легкого, реже — на шее, в надключичной области, забрюшинном пространстве, в брыжейке тонкой кишки. Кроме того, у некоторых больных могут возникать ­отеки и увеличиваться печень.

Довольно часто многоочаговый тип болезни Кастлемана развивается на фоне иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных, сочетаясь с СК.

Опухоль имеет вид солитарного округлого или овоидного образования от мягкоэластической до плотной консистенции желтой или коричневой окраски. Чаще локализуется в корне легкого и средостении, имеет капсулу, в толще которой проходят кровеносные и лимфатические сосуды. Иногда узел состоит из 2–3 слившихся лимфатических узлов. Размеры — 1,5–16 см. Рост медленный, многолетний.

Диагностика болезни Кастлемана основы­вается на проявлениях заболевания и данных исследования пораженных лимфатических ­узлов.

Для лечения болезни Кастлемана в зависимости от распространенности процесса применяют хирургические методы и лучевую 
терапию.

Vladimir A. Neverov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: v.neveroff@mail.ru

Russian Federation

PhD, Associate Professor of the Department of Infection Diseases

Tamara P. Demidenko

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: TDemidenko@yandex.ru

Russian Federation

PhD, Associate Professor of the Department of Infection Diseases

Valery V. Vasiliev

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: Vcubed@yandex.ru

Russian Federation

DSc, Professor of the Department of Infection Diseases

  1. Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. [Infektsionnye bolezni: natsional’noe rukovodstvo. Ed by N.D. Yushchuk, Y.Y. Vengerov. Moscow: GEOTAR-Media; 2009. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. – СПб.: СпецЛит, 2013. [Isakov VA, Arkhipova EI, Isakov DV. Gerpesvirusnye infektsii cheloveka: rukovodstvo dlya vrachey. Saint Petersburg: SpetsLit; 2013. (In Russ.)]
  2. Никольский М.А. Вирус герпеса человека 7-го типа // Инфекция и иммунитет. – 2013. – Т. 3. – № 1. – С. 15–20. [Nikol’skiy MA. The Human Herpes Virus Type 7. Russian Journal of Infection and Immunity. 2013;3(1):15-20. (In Russ.)]. doi: 10.15789/2220-7619-2013-1-15-20.
  3. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В. Лобзина, К.В. Жданова. – СПб.: Фолиант, 2011. [Rukovodstvo po infektsionnym boleznyam. Ed by Y.V. Lobzin, K.V. Zhdanov. Saint Petersburg: Foliant; 2011. (In Russ.)]
  4. Степанова Е.В. Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция: учебно-методическое пособие для врачей. – СПб., 2009. [Stepanova EV. Gerpesvirusnye zabolevaniya i VICh-infektsiya: uchebno-metodicheskoe posobie dlya vrachey. Saint Petersburg; 2009. (In Russ.)]
  5. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных саркомой Капоши. – М., 2013. [Rossiyskoe obshchestvo dermatovenerologov i kosmetologov. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po vedeniyu bol’nykh sarkomoy Kaposhi. Moscow; 2013. (In Russ.)]

Views

Abstract - 147

PDF (Russian) - 59

PlumX


Copyright (c) 2018 Neverov V.A., Demidenko T.P., Vasiliev V.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.