Этиотропная терапия новой коронавирусной инфекции: ожидания и реалии в начале 2022 года. Часть 1

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Поиск эффективного этиотропного лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) продолжается. Нередко экстренная необходимость в наличии противовирусного препарата становилась причиной тестирования лекарств без фармакологического обоснования и общепринятой процедуры многоэтапных клинических испытаний. Из-за этого многие клинические исследования, включающие тысячи пациентов, не продемонстрировали высокую эффективность и безопасность препаратов, выбранных в качестве этиотропной терапии.

В начале пандемии усилия исследователей были направлены в первую очередь на изучение уже существующих антивирусных и противовоспалительных препаратов, таких как [1–3]:

• гидроксихлорохин, успешно применявшийся для лечения малярии и в ревматологической практике;
• ремдесивир, разработанный в качестве антивирусного средства против РНК-содержащих вирусов, в частности, вируса Эбола;
• лопинавир и ритонавир, применявшиеся для лечения ВИЧ-инфекции.

Они были включены в российские временные методические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [4]. Однако их применение не оправдало ожиданий, так как не влияло ни на промежуточные точки (ускорение элиминации вируса), ни на конечные (снижение летальности). Когда были зарегистрированы побочные эффекты от приема этих препаратов, особенно значимые для пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниям, сахарным диабетом, заболеваниями печени и почек [5], Всемирная организация здравоохранения заявила о прекращении изучения гидроксихлорохина, лопинавира и ритонавира как средств этиотропной терапии при COVID-19 [6]. Гидроксихлорохин был также в дальнейшем исключен из отечественных рекомендаций, как и лопинавир и ритонавир [7]. Ремдесивир, несмотря на рекомендацию Всемирной организации здравоохранения исключить его из перечня средств для терапии COVID-19 [8, 9], остается препаратом, прием которого возможен в условиях стационара [10].

Разработки, посвященные изучению клинической эффективности и безопасности препаратов для этиотропной терапии COVID-19, продолжаются в течение всей пандемии. Несмотря на успехи, достигнутые в области создания вакцин, возможность вакцинации может быть ограничена при наличии противопоказаний, а быстро мутирующий вирус SARS-CoV-2 может частично преодолевать действие вакцин, нацеленных на штаммы вируса, распространенные в начале пандемии, как это было показано на примере штамма омикрон [11].

ФАВИПИРАВИР

Одним из препаратов, к которому было приковано внимание исследователей в начале пандемии, является фавипиравир, представляющий собой противовирусное пролекарство, ингибирующее репликацию вируса, благодаря блокаде РНК-полимеразы. Большая часть доклинических исследований фавипиравира была направлена на изучение его эффективности при применении в качестве средства лечения лихорадки Эбола и гриппа, но он продемонстрировал эффективность и против вируса SARS-CoV-2. Исследование, проведенное in vitro R. Wu и соавт. [1], показало, что фавипиравир воздействует на вирус практически в 50 % случаев. Результаты доклинических исследований позволили считать фавипиравир эффективным средством против COVID-19. Его общий профиль безопасности был расценен как хороший в отношении тяжелых нежелательных явлений. Тем не менее опасения по поводу возможности развития гиперурикемии, тератогенных эффектов и удлинения интервала Q–T после приема этого препарата не были полностью опровергнуты [12].

Результаты дальнейших исследований фавипиравира также носили противоречивый характер. Не случайно на сайте ClinicalTrial.gov зарегистрировано около 60 рандомизированных клинических испытаний, посвященных оценке эффективности приема фавипиравира у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, в виде монотерапии или в комбинации с другими средствами [13]. В большинстве из них фавипиравир применяли в дозе 600–800 мг два раза в день, как и при лечении пандемического гриппа в тяжелой форме. Они демонстрируют неоднородные результаты в разных когортах пациентов (стационарных и амбулаторных) и разных первичных конечных точках (вирусологической или клинической). В некоторых исследованиях показано, что фавипиравир может сокращать время до элиминации вируса у пациентов с COVID-19 легкой или средней степени тяжести или до клинического улучшения течения болезни. Считается, что препарат относительно безопасен для краткосрочного применения, но необходимы более масштабные исследования для подтверждения полученных данных [14].

В Российской Федерации фавипиравир (код в анатомо-терапевтическо-химической классификации J05AX27) зарегистрирован 29 мая 2020 г. как препарат, предназначенный для применения в условиях чрезвычайных ситуаций. С 17 сентября 2020 г. использование препаратов фавипиравира разрешено в амбулаторной практике. 3 июня 2020 г. фавипиравир включен в версию 7 временных рекомендаций Минздрава России по диагностике, профилактике и лечению коронавирусной инфекции (COVID-19) в качестве средства этиотропной терапии. В стране-разработчике (Японии) фавипиравир не разрешен к применению у пациентов с COVID-19 [15].

В российское исследование фавипиравира были включены 168 пациентов в возрасте 18–60 лет с подтвержденной COVID-19. Их рандомизировали в соотношении 2 : 1 в группы терапии фавипиравиром (по 1800 мг два раза в 1-й день и по 800 мг два раза в день — со 2-го по 10-й дни) и стандартной терапии (умифеновиром + интраназальным интерфероном альфа-2b или гидроксихлорохином с длительностью курса до 10 дней). Пациенты также получали необходимую сопутствующую симптоматическую терапию. 127 (75,5 %) пациентов были включены в амбулаторную когорту, а 41 (24,5 %) — в стационарную. Таким образом, соотношение амбулаторных пациентов к госпитализированным составило 3 : 1. Отдельного сравнения эффективности фавипиравира в группах не проводилось, но было установлено, что в группе фавипиравира клиническое улучшение наступало на 4 дня быстрее, а частота клинического улучшения на 7-й день была в 1,5 раза выше, чем в группе стандартной терапии. Элиминация вируса на 3-й и 5-й дни в группе фавипиравира была значимо выше: на 3-й день она произошла у 71,4 % пациентов в группе фавипиравира и у 57,1 % — в группе стандартной терапии. Было отмечено, что пациенты хорошо переносят фавипиравир, а большинство нежелательных явлений после его приема, такие как бессимптомная гиперурикемия, транзиторное повышение уровней аланин- и аспартатаминотрансферазы и желудочно-кишечные нарушения (диарея, тошнота, боль в животе), протекают в легкой форме [16].

Как уже было отмечено, безопасность применения фавипиравира у пациентов с COVID-19 требует дальнейшего изучения. Важно обратить внимание на весь спектр описанных нежелательных явлений, свойственных этому препарату. У пациенток фертильного возраста необходимо проведение теста на беременность до/после курса терапии и строгое соблюдение эффективной контрацепции на протяжении одного месяца после завершения лечения. Для мужчин обязательна барьерная контрацепция в течение того же срока. При использовании фавипиравира необходимо контролировать уровень мочевой кислоты (особенно у пациентов с подагрой) и активность трансаминаз, выполнять электрокардиографию. Следует помнить о возможности выявления новых, в том числе серьезных, нежелательных эффектов, например, моторных нарушений и падений [15]. Отметим, что в систематическом обзоре литературы, посвященном эффективности фавипиравира при лечении COVID-19, не выявлено его влияния на такие конечные точки, как необходимость искусственной вентиляции легких и летальность [17].

МОЛНУПИРАВИР

Молнупиравир является пролекарством активного противовирусного аналога рибонуклеозида β-D-N4-гидроксицитидина (NHC) и обладает активностью в отношении ряда РНК-содержащих вирусов, включая вирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), а также сезонного и пандемического гриппа. После перорального приема молнупиравир быстро метаболизируется эстеразами с доставкой NHC в системный кровоток. NHC фосфорилируется внутриклеточно до трифосфата NHC (NHC-TP) — его фармакологически активной формы. Включение NHC-TP в вирусный геном с помощью РНК-полимеразы вируса во время его репликации приводит к накоплению вредных мутаций, превышающих пороговое значение, что не позволяет вирусу реплицировать дальше [18].

Молнупиравир продемонстрировал активность против SARS-CoV-2 in vitro и на экспериментальных моделях. Добровольцы хорошо его перенесли при приеме внутрь: менее половины испытуемых сообщили о побочных эффектах, которые в 93,3 % случаев были легкими [19]. Данные II фазы клинических испытаний молнупиравира, проведенные в группе пациентов с симптомами заболевания более 5 дней и находившихся на стационарном лечении (MOVE-IN), у 74 % которых был по крайней мере один фактор риска тяжелого течения COVID-19, не продемонстрировали побочных эффектов или нежелательных явлений, требующих снижения дозы препарата 800 мг два раза в день. Однако использование молнупиравира не привело к клиническому эффекту в сравнении с группой плацебо [18].

Изучение молнупиравира было продолжено у амбулаторных пациентов в рамках II и III фаз рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (MOVE-OUT). У всех включенных в исследование пациентов наличие COVID-19 было подтверждено лабораторно, степень тяжести определялась как легкая или средняя, появление симптомов отмечалось за 7 дней до включения в протокол исследования и рандомизации. Средний возраст больных составил 49,2 года (от 18 до 84 лет), 52,6 % из них были мужчинами. У большинства (75,2 %) пациентов отмечен повышенный риск тяжелого течения заболевания, чаще всего из-за ожирения (48,7 %), возраста старше 60 лет (23,5 %) и сахарного диабета (16,6 %). Исходные демографические и клинические характеристики пациентов обеих групп были сопоставимы. Больные были случайным образом распределены в соотношении 1 : 1 : 1 : 1 для приема молнупиравира в дозе 200, 400 и 800 мг и плацебо два раза в день в течение 5 дней и стратифицированы по времени с момента появления симптомов и повышенному риску тяжелого течения COVID-19. Первичной конечной точкой эффективности стала доля участников, госпитализированных и/или умерших в течение 29 дней.

По результатам исследования, молнупиравир не оказывал клинически значимого дозозависимого влияния на частоту возникновения нежелательных явлений. Госпитализированы или умерли в группе молнупиравира 7 человек (3,1 %), в группе плацебо — 4 (5,4 %). Анализ данных показал более низкую частоту госпитализаций и/или смерти в группах молнупиравира по сравнению с группой плацебо у лиц с повышенным риском тяжелого заболевания и пациентов, у которых симптомы COVID-19 появились за 5 и менее дней до рандомизации. Это позволило авторам на основании промежуточных результатов исследования сделать вывод, что молнупиравир может быть потенциальным средством для снижения количества случаев госпитализации и/или смерти у пациентов с COVID-19, находящихся на амбулаторном лечении [20].

Данные об изучении молнупиравира в рамках III фазы исследования MOVЕ-OUT, в котором оценивали безопасность и эффективность препарата при амбулаторном лечении взрослых пациентов с COVID-19, были опубликованы в феврале 2022 г. в журнале The New England Journal of Medicine [21]. Исследование проводилось в 78 центрах 15 стран. На основании положительных результатов промежуточного анализа эффективности, достигнутых 10 сентября 2021 г. после 29 дней наблюдения за 50 % из 1550 пациентов (целевой набор), независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить набор испытуемых досрочно. Ключевыми критериями включения при рандомизации были лабораторное подтверждение наличия вируса SARS-CoV-2 не более чем за 5 дней до рандомизации, появление признаков или симптомов заболевания в те же сроки, и, что имело существенное значение, наличие по крайней мере одного фактора риска развития тяжелого течения COVID-19, такого как:

• возраст старше 60 лет;
• рак в активной стадии;
• хроническая болезнь почек;
• хроническая обструктивная болезнь легких;
• ожирение;
• серьезные сердечно-сосудистые заболевания (хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия);
• сахарный диабет.

Ключевыми критериями исключения стали:

• предполагаемая необходимость госпитализации по поводу COVID-19 в течение следующих 48 ч;
• диализ или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл в минуту на 1,73 м²;
• беременность;
• нежелание использовать контрацепцию в период вмешательства и в течение как минимум 4 дней после завершения лечения (наличие риска последствий терагенного влияния препарата);
• тяжелая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов меньше 500 на миллилитр);
• количество тромбоцитов ниже 100 000 на микролитр;
• вакцинация против SARS-CoV-2.

Было разрешено стандартное лечение жаропонижающими и противовоспалительными средствами, глюкокортикоидами или их комбинацией. Применение других этиотропных средств для лечения COVID-19, включая любые моноклональные антитела и ремдесивир, было запрещено до 29-го дня исследования. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1 : 1 в группы молнупиравира (в дозе 800 мг в виде четырех капсул по 200 мг) и плацебо (перорально два раза в сутки 5 дней). Рандомизация была разделена на блоки в зависимости от времени, прошедшего с момента появления симптомов болезни (не более 3 дней или более 3 дней). Первичной конечной точкой эффективности стала частота госпитализаций по любой причине (неотложная помощь в течение более 24 ч в больнице или любом подобном учреждении) или смерть в течение 29 дней. Первичной конечной точкой безопасности стала частота возникновения нежелательных явлений. Уровень безопасности препарата, в том числе долю пациентов с нежелательными явлениями, оценивали с учетом всех пациентов, прошедших рандомизацию и получивших хотя бы одну дозу молнупиравира или плацебо.

Анализ результатов исследования показал, что у 47,7 % пациентов признаки или симптомы COVID-19 появились не более чем за 3 дня до рандомизации, а у 44,5 % заболевание было средней степени тяжести. Наиболее распространенными факторами риска были ожирение (73,7 %), возраст старше 60 лет (17,2 %) и сахарный диабет (15,9 %). Антитела к нуклеокапсиду SARS-CoV-2 на исходном уровне, указывающие на недавнюю или предыдущую инфекцию (не вакцинацию), были зарегистрированы в 19,8 % случаев. У пациентов, получавших молнупиравир, риск госпитализации или смерти в течение 29 дней был ниже: его наличие выявлено у 6,8 % больных в группе молнупиравира по сравнению с 9,7 % — в группе плацебо. Зафиксированы одна смерть в группе молнупиравира (29-дневная смертность от всех причин, 0,1 %) и девять смертей в группе плацебо (29-дневная смертность от всех причин, 1,3 %). Доля пациентов, у которых возникло хотя бы одно нежелательное явление, была одинакова в группах молнупиравира (30,4 %) и плацебо (33 %). Наиболее частыми (не менее чем у 2 % пациентов любой из групп) нежелательными явлениями стали поражение легких на фоне COVID-19 (у 6,3 % пациентов в группе молнупиравира и у 9,6 % — в группе плацебо), диарея (у 2,3 и 3 % соответственно), бактериальная пневмония (у 2 и 1,6 % соответственно) и ухудшение течения COVID-19 (было расценено как нежелательное явление у 7,9 и 9,8 % соответственно). Наиболее частыми (не менее чем у 1 % пациентов любой из групп) нежелательными явлениями, которые считались связанными с исследованием, были диарея (у 1,7 и 2,1 % соответственно), тошнота (у 1,4 и 0,7 % соответственно) и головокружение (у 1 % и 0,7 % соответственно). Результаты этого исследования подтвердили, что молнупиравир можно рассматривать как препарат, который при своевременном назначении эффективен для предотвращения тяжелого течения и летальности при COVID-19 у пациентов, которые в связи с возрастом и сопутствующей патологией относятся к группе риска.

Изучение молнупиравира в рамках клинических испытаний II и III фаз исследования Molnupiravir: Is It Time to Move In or Move out имело некоторые ограничения: никто из пациентов не был вакцинирован, а беременные и лица с ослабленным иммунитетом, у которых возможно более тяжелое течение заболевания, были исключены из исследования. Тем не менее результаты стали основой для продолжения изучения молнупиравира. Кроме того, как положительные, так и отрицательные результаты испытаний этого препарата являются свидетельством острой необходимости в проведении полноценного изучения новых эффективных и безопасных методов лечения COVID-19 [22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Новая коронавирусная инфекция стала серьезным вызовом для клиницистов и исследователей, так как этиотропная терапия, изначально нацеленная на нейтрализацию именно вируса SARS-CoV-2, на момент начала пандемии COVID-19 отсутствовала. Те препараты, которые были представлены в данной части обзора — фавипиравир и молнупиравир — разработаны для лечения других вирусных заболеваний. Данные об их эффективности и безопасности носят противоречивый характер, а дизайн исследований не всегда отвечает критериям качественной клинической практики. Тем не менее, оба препарата включены в отечественные рекомендации по лечению COVID-19, что дает основание для их использования.

По мере накопления данных о применении молнупиравира, который прошел все стадии клинических испытаний за рубежом и в ближайшее время будет доступен в России, появится больше сведений о его эффективности и безопасности. Важно обратить внимание, что данный препарат создан в первую очередь для амбулаторного применения у пациентов, имеющих сопутствующие заболевания, способные привести к тяжелому течению COVID-19, поэтому польза от его применения должна превышать риск, связанный с широким внедрением в клиническую практику нового фармакологического агента.

С точки зрения перспектив использования фавипиравира и молнупиравира вызывает настороженность обстоятельство, что оба препарата пока не включены Всемирной организацией здравоохранения в перечень средств, рекомендованных для лечения COVID-19, по данным последних обновлений от 13 января 2022 г. [9]. О постоянном поиске новых средств этиотропной терапии свидетельствует версия 15 отечественных временных методических рекомендаций [23], в которых указан ряд препаратов, проходящих завершающие стадии клинических испытаний, результатам которых будет посвящена вторая часть данной статьи.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование не имело финансового обеспечения или спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Ольга Юрьевна Кузнецова

Автор, ответственный за переписку.
Email: olga.kuznetsova@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-2440-6959
SPIN-код: 7200-8861
Scopus Author ID: 24448739500
ResearcherId: O-4056-2014

д-р мед. наук, профессор

Список литературы

Дополнительные файлы