老年患者的β-受体阻滞剂：神经保护作用还是认知能力下降的风险？

全文:

ОБОСНОВАНИЕ

Особенностью фармакотерапии в пожилом и старческом возрастах является поддержание или улучшение физического функционирования и когнитивного статуса пациента с сохранением максимально возможной независимости от посторонней помощи. Специфической целью терапии также является профилактика прогрессирования существующих и появления новых гериатрических синдромов [1]. Из-за того, что количество пожилых людей с когнитивными расстройствами неуклонно растет во всем мире, повышается интерес к изучению действия лекарственных средств разных фармакологических групп на когнитивные функции. На протяжении многих лет бета-адреноблокаторы отнесены к одной из основных групп препаратов в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Влияние приема бета-адреноблокаторов на когнитивные функции исследователи изучают уже давно, при этом есть разные, иногда противоречивые, данные по этому вопросу.

Цель исследования — оценить частоту когнитивных нарушений у лиц в возрасте 60 лет и старше и определить ассоциацию когнитивных расстройств с приемом бета-адреноблокаторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования. Исследование организовано на базе гериатрического отделения Городской поликлиники № 78 Санкт-Петербурга. С помощью сплошной выборки в исследование включено 194 пациента, обратившихся за амбулаторной помощью с 24.10.2019 по 15.12.2019. От участия в исследовании отказались 5 человек. Критериями включения были возраст 60 лет и старше и наличие информированного добровольного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения не применяли. Исследование одобрено локальным этическим комитетом СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Основные параметры исследования. Всем пациентам провели нейропсихологический скрининг при помощи Монреальской шкалы оценки когнитивного статуса (MоCA) [2]. При использовании MоCA с диапазоном значений от 0 до 30 баллов нормальным уровнем когнитивных функций считали 26–30 баллов. Симптомы депрессии оценивали при помощи гериатрической шкалы депрессии (GDS-15) [3]. При сумме баллов 5 и более определяли подозрение на депрессию.

Дополнительные параметры исследования. Данные о состоянии здоровья пациентов получены из амбулаторных карт. Всем пациентам выполнен учет гипотензивной терапии. Для выявления факторов риска развития когнитивных расстройств проведено анкетирование, включающее оценку семейного статуса (пациент живет в семье или один), образования, профессиональной деятельности и трудовой занятости.

Статистическая обработка данных. Средние значения и стандартное отклонение рассчитаны для переменных с нормальным распределением. Для оценки межгрупповых различий применен тест Манна – Уитни для независимых выборок и критерий χ². Многофакторный анализ (простая и множественная логистическая и линейная регрессии) использован для оценки статистической значимости результатов после поправки на пол, возраст и другие возможные конфаундеры. Статистический анализ данных проведен при помощи программ SPSS 20.0 (SPSS Inc., США) и MedCalc11/5/00 (MedСalc Software, Бельгия). Критической границей значимости результатов принята величина p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст пациентов был 75,2 ± 6,9 лет. Доля женщин составила 84,5 % (n = 164). Высшее образование получили 43 % (n = 84) пациентов, среднее профессиональное или среднее — 52 % (n = 101) и начальное — 5 % (n = 9) (таблица).

 

Таблица. Клинико-демографические характеристики пациентов

Table. Clinical and demographic characteristics of participants

Характеристика	Количество
Пол женский, n (%)	164 (84,5)
Возраст, медиана, лет	74,5 (60–90)
Возраст (М ± СО), лет	75,2 ± 6,9
Возраст 60–74 года, n (%)	97 (50)
Возраст 75–90 лет, n (%)	97 (50)
Артериальная гипертензия, n (%)	134 (69,1)
Ишемическая болезнь сердца, n (%)	89 (45,9)
Фибрилляция предсердий, n (%)	15 (7,7)
Острое нарушение мозгового кровообращения, n (%)	15 (7,7)
Сахарный диабет, n (%)	37 (19,1)
Заболевания щитовидной железы, n (%)	39 (20,1)
Ожирение, n (%)	23 (11,9)
Анемия, n (%)	13 (6,7)
По гериатрической шкале депрессии (GDS-15) 5 баллов и более, n (%)	77 (39,7)
По Монреальской шкале оценки когнитивного статуса (MoCA) менее 26 баллов, n (%)	138 (71,1)
Получал образования в течение 12 лет и более, n (%)	101 (52,1)
Проживает один, n (%)	67 (34,5)
Работает, n (%)	11(5,7)
Бета-адреноблокаторы, n (%)	64 (33)
Блокаторы кальциевых каналов, n (%)	33 (17)
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, n (%)	66 (34)
Блокаторы рецепторов ангиотензина II, n (%)	23 (11,9)
Петлевые диуретики, n (%)	13 (6,7)
Тиазидные диуретики, n (%)	14 (7,2)

Примечание. М — среднее значение, СО — стандартное отклонение.

 

По данным амбулаторных карт и анамнеза, артериальная гипертензия выявлена у 69,1 % (n = 134) участников исследования, доля пациентов с ишемической болезнью сердца составила 45,9 % (n = 89), у 7,7 % (n = 15) выявлена фибрилляция предсердий, доля пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения в анамнезе составила 7,7 % (n = 15), у 19,1 % (n = 37) в анамнезе был диабет, у 20,1 % (n = 39) — заболевания щитовидной железы, ожирение — у 11,9 % (n = 23), анемия — у 6,7 % (n = 13).

Доля пациентов со снижением когнитивных функций составила 71,1 % (n = 138). У 39,7 % (n = 77) пациентов были симптомы депрессии. Пациенты с депрессией чаще встречались в группе с когнитивными нарушениями 41,3 % (n = 7), чем в группе без когнитивных нарушений 35,7 % (n = 20). Симптомы депрессии были положительно ассоциированы с наличием когнитивных нарушений (р = 0,039), но не имели связи с их выраженностью (p = 0,093). Пациенты с подозрением на депрессию показали более низкий средний балл при оценке функции внимания (обратный счет), чем пациенты без эмоциональных нарушений (0,75 ± 0,43 против 0,90 ± 2,9).

Снижение когнитивных функций было ассоциировано с более высокой частотой артериальной гипертензии и острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе (p < 0,05). Артериальная гипертензия была положительно ассоциирована с наличием когнитивных нарушений (p < 0,05), но не имела связи со степенью их тяжести (р = 0,156).

Пациенты с артериальной гипертензией хуже выполняли тесты на отсроченное воспроизведение по сравнению с остальными пациентами (p < 0,05). Средний балл по отсроченному воспроизведению по MoCA составил 1,7 ± 1,5 и 2,4 ± 1,5 соответственно. Пациенты с артериальной гипертензией на 14,1 % (95 % ДИ 0,95–24,81) реже могли повторить все слова без подсказок, но могли эффективно использовать подсказки (p < 0,05). Выявленные ассоциации для теста MoCA оставались статистически значимыми после поправки на пол и возраст пациентов.

Пациенты с артериальной гипертензией также на 16 % (95 % ДИ 3,0–27,0) чаще испытывали трудности при выполнении заданий на конструктивный праксис (рисование куба) при выполнении MoCA-теста (p < 0,05). Однако после поправки на пол и возраст выявленная ассоциация признана статистически незначимой.

У пациентов с артериальной гипертензией гипотензивная терапия может оказывать влияние на уровень когнитивных функций, поэтому проанализирована антигипертензивная терапия, получаемая пациентами. Гипотензивную терапию получали 85 % пациентов с артериальной гипертензией. Доля пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, составила 33 % (n = 64), блокаторы кальциевых каналов — 13 % (n = 33), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — 34 % (n = 66), блокаторы рецепторов ангиотензина II — 11,9 % (n = 23), петлевые диуретики — 6,7 % (n = 13) (таблица).

Снижение когнитивных функций чаще наблюдали в группе пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Эти пациенты показали более низкий общий балл по шкале МоСА, чем остальные участники исследования (22,1 ± 4,4 против 24,0 ± 3,4), а также хуже выполняли задания на оценку беглости речи, абстрактного мышления и отсроченного воспроизведения (p < 0,05). Выявленная ассоциация оставалась статистически значимой после поправки на пол, возраст, наличие артериальной гипертензии и острых нарушений мозгового кровообращения, уровень образования и снижение эмоционального фона с отношением шансов 2,245 (95 % доверительный интервал [ДИ] 1,156–4,358) для теста на оценку беглости речи и коэффициентом линейной регрессии −0,781 (95 % ДИ [−1,233]–[−0,328]) для отсроченного воспроизведения.

Среди пациентов с симптомами депрессии доля лиц, не принимающих бета-адреноблокаторы, была достоверно больше, чем доля пациентов, получающих терапию этими препаратами — 58,4 % (n = 45) и 41,6 % (n = 32) соответственно (р < 0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем поперечном исследовании изучено влияние класса лекарственных средств бета-адреноблокаторов на когнитивные функции пациентов. При нейропсихологическом тестировании с помощью теста МоСА пациенты, принимавшие бета-адреноблокаторы, хуже справлялись с заданиями на беглость речи, мышление и отсроченное воспроизведение.

Существует несколько способов объяснить влияние бета-адреноблокаторов на функции познания. Причем одни авторы объясняют протективное действие препаратов этого класса на когнитивные функции, а другие — демонстрируют возможные пути, приводящие к когнитивному снижению.

Противоречивость данных хорошо продемонстрировали исследования связи между изменениями артериального давления и риском развития деменции [4]. Наиболее частой причиной возникновения подобных нарушений является поражение подкоркового белого и серого веществ, обусловленное повреждением церебральных сосудов, особенно малого диаметра, на фоне артериальной гипертензии. Бета-адреноблокаторы, связываясь с рецепторами, подавляют активность симпатической нервной системы, что снижает сократительную способность миокарда, расширяет артериальную сосудистую сеть и снижает артериальное давление. Таким образом, бета-адреноблокаторы, снижая артериальное давление, могут играть роль нейропротекторных факторов за счет улучшения перфузии мозга и сохранения целостности сосудов малого диаметра. Это, возможно, приводит к уменьшению риска развития церебральной ангиопатии, а также препятствует отложению амилоида, расширению периваскулярных пространств, развитию микроинфарктов и атрофических изменений головного мозга [5].

С другой стороны, низкое систолическое и диастолическое артериальное давление на фоне терапии бета-адреноблокаторами может стать фактором риска гемодинамической нестабильности и гипоперфузии головного мозга у пожилых людей. Продемонстрировано, что низкий уровень систолического и диастолического артериального давления у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями связан с прогрессированием атрофии головного мозга и развитием сосудистой деменции [6]. Таким образом, исследователи предполагают, что прием бета-адреноблокаторов может не только быть нейропротекторным фактором, но и увеличивать риск развития сосудистой деменции в результате церебральной ишемии.

Помимо прямого гипотензивного действия S.J. Sara и соавт. исследовали механизм непосредственного влияния бета-адреноблокаторов на функцию формирования памяти и показали участие норадренергической иннервации в процессах запоминания новой информации [7, 8]. Норадренергические ядра расположены в стволе мозга, переднем мозге и мозжечке. Основную долю норадренергических клеток содержит голубое пятно (Locus Coeruleus). Система Locus Coeruleus − норадреналин известна как главный регулятор бодрствования, возбуждения и формирования памяти [7].

В исследовании D.A. Paredes и соавт. [8] обучение животных сопровождалось выбросом норадреналина в мозжечке в течение всех 5 дней эксперимента. При разрушении голубого пятна, являющегося главным источником норадреналина в центральной нервной системе, у экспериментальных животных снижалась способность к обучению.

Продемонстрировано также, что блокада бета-адренергических рецепторов при введении пропранолола снижала (но не прекращала полностью) формирование условных рефлексов. Исследователи сделали вывод о прямом участии норадренергической иннервации в стимулировании нейропластических процессов, лежащих в основе консолидации информации в памяти [8].

По мнению других авторов, основной механизм действия бета-адреноблокаторов, отмеченный в препятствии связывания норадреналина с адренергическими рецепторами, может оказывать и протективный эффект. I. Arrieta-Cruz продемонстрировал защитное действие карведилола на когнитивные функции в моделях болезни Альцгеймера на мышах. Карведилол, по-видимому, восстанавливал базальную синаптическую передачу, увеличивал пластичность и подавлял гипервозбудимость нейронов [9], а также снижал содержание бета-амилоида в головном мозге и уменьшал риск когнитивного снижения [10].

Последние данные демонстрируют еще один важный механизм бета-адреноблокаторов, влияющий на снижение риска развития болезни Альцгеймера, и свидетельствуют о том, что один из ключевых нейромедиаторов норадреналин, связываясь с α- и β-адренергическими рецепторами, экспрессированными во всех отделах центральной нервной системы, регулирует клиренс метаболитов в центральной нервной системе. E.E. Beaman и соавт. полагают, что бета-адреноблокаторы, проникая через гематоэнцефалический барьер и блокируя адренергические рецепторы, влияют на снижение сосудистого сопротивления и увеличение интерстициального пространства, что способствует усилению потока спинномозговой жидкости и выведению бета-амилоида из ткани мозга по периваскулярным путям [11].

Влияние на когнитивные функции препаратов класса бета-адреноблокаторов в целом и их отдельных представителей изучено в ряде исследований. Несколько авторов продемонстрировали развитие нарушений скорости реакции и памяти на фоне приема бета-адреноблокаторов. Британские ученые A.J. Nevado-Holgado и соавт. проанализировали 362 группы лекарственных средств, в том числе бета-адреноблокаторы, в крупномасштабном популяционном исследовании с 2006 по 2010 г. В нем приняли участие 502 647 пациентов в возрасте от 37 до 73 лет. Когнитивные тесты включали оценку памяти, скорости реакции и вербально-числовых рассуждений (способности ответить на большое количество вопросов за 2 минуты). Пациенты, принимавшие атенолол и пропранолол, показали достоверно более низкую скорость реакции (р < 0,005), однако тесты на память и вербально-числовые рассуждения были выполнены в пределах возрастной нормы. Бисопролол, метопролол и небиволол не оказали влияния на когнитивные функции [12].

В исследовании, проведенном в Литве, установлено влияние селективных бета-адреноблокаторов на развитие нарушений памяти, в том числе показана ассоциация их приема с низкими баллами при выполнении тестов на воспроизведение по памяти цифровых пар (Digit Test). В поперечное обсервационное исследование включены 722 пациента в возрасте 58 ± 9 лет, проходившие кардиореабилитацию после перенесенного острого коронарного синдрома. Целью работы было изучение влияния приема селективных бета-1-адреноблокаторов (метопролола в дозе 50–100 мг/сут) на когнитивные функции пациентов с ишемической болезнью сердца. Анализ результатов продемонстрировал, что прием селективных бета-1-адреноблокаторов ассоциирован с более низкими баллами при выполнении тестов на воспроизведение по памяти цифровых пар (Digit Span Test и Digit Symbol Test), чем отсутствие терапии данными препаратами (отношение шансов 4,43; 95 % ДИ 1,02–19,20; p = 0,047), независимо от пола, образования, курения, а также наличия депрессии, деменции, артериальной гипертензии или хронической сердечной недостаточности у пациентов[13].

Как артериальная гипертензия, так и чрезмерное снижение артериального давления на фоне антигипертензивной терапии могут стать факторами риска развития сосудистой деменции. Ассоциация приема бета-адреноблокаторов с повышенным риском развития сосудистой деменции продемонстрирована в работе шведских авторов H. Holm, F. Ricci и G. Di Martino. В большое проспективное исследование было включено 18 063 человека со средним возрастом 68,2 года. После 4 лет наблюдения анализ данных показал, что использование препаратов класса бета-адреноблокаторов связано с повышенным риском развития сосудистой деменции (относительный риск [ОР] 1,72; 95 % ДИ 1,01–3,78; p = 0,048) независимо от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, фибрилляции предсердий, инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. В то же время лечение бета-адреноблокаторами не было связано с повышенным риском развития всех видов деменции, болезни Альцгеймера и смешанной деменции (ОР 1,15; 95 % ДИ 0,80–1,66; p = 0,44, ОР 0,85; 95 % ДИ 0,48–1,54; p = 0,59 и ОР 1,35; 95 % ДИ 0,56–3,27; p = 0,50 соответственно) [14].

В настоящей работе показана ассоциация между приемом бета-адреноблокаторов и снижением когнитивного функционирования, но не продемонстрировано защитное действие бета-адреноблокаторов из-за поперечного дизайна исследования. В других исследованиях показано снижение риска развития болезни Альцгеймера у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Ретроспективное изучение влияния приема бета-адреноблокаторов на риск развития болезни Альцгеймера проведено на когорте из 69 000 пациентов в возрасте от 50 до 99 лет, получавших бета-адреноблокаторы в качестве антигипертензивной терапии. Все бета-адреноблокаторы были разделены на три группы по способности проникать через гематоэнцефалический барьер. К препаратам с низкой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер относятся атенолол, бисопролол и соталол. Метопролол является бета-адреноблокатором с умеренной проницаемостью, а карведилол и пропранолол — с высокой. Прием препаратов с высокой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер ассоциирован со снижением риска развития болезни Альцгеймера на 45 % в отличие от приема бета-адреноблокаторов с низкой проницаемостью (р < 0,036) [11].

Протективный эффект бета-адреноблокаторов как класса в отношении развития когнитивных нарушений также продемонстрирован в большом проспективном исследовании в Гонолулу. В него были включены 2197 мужчин со средним возрастом 77 лет. Длительность наблюдения составила 20 лет. Использование бета-адреноблокатора в качестве единственного гипотензивного препарата было связано с более низким риском когнитивных нарушений. Частота случаев когнитивных расстройств была ниже у пациентов, принимавших бета-адреноблокаторы, независимо от влияния факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, чем у пациентов, не принимавших гипотензивные препараты (инцидентность 0,69; 95 % ДИ 0,50–0,94) [5].

Артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания и цереброваскулярные заболевания являются факторами риска развития не только когнитивных нарушений, но и депрессии. Помимо этого, более 80 % людей с нарушениями эмоционального статуса имеют когнитивные расстройства разной степени тяжести [15]. В настоящее время остается неясным, может ли антигипертензивная терапия повлиять на риск развития депрессии.

Настоящее исследование не показало связи между приемом бета-адреноблокаторов и наличием симптомов депрессии. Возможно, это было связано с небольшим размером выборки и поперечным дизайном исследования. Однако исследователи, изучавшие связь принимаемой антигипертензивной монотерапии с риском развития депрессии, получили интересные результаты. Пациенты (3 750 000 человек в возрасте от 51 до 82 лет), принимали различные гипотензивные препараты (всего в перечень вошли более 40 препаратов). Анализ данных после 10 лет наблюдения, показал, что прием бета-адреноблокаторов (пропранолола, атенолола, бисопролола и карведилола) связан со значительным снижением частоты депрессии. Связь оставалась значимой и после поправки на пол, возраст, соматические заболевания (ОР 0,96; 95 % ДИ 0,95–0,97; р < 0,001). В то же время при приеме диуретических препаратов данной ассоциации выявлено не было [16].

Механизм, влияющий на снижение риска развития депрессии, до конца не ясен. Одним из факторов, способствующих развитию депрессии, является системное воспаление, связанное с повреждением сосудов головного мозга и вовлечением микроглии, что может приводить к деградации триптофана [17]. Показано, что некоторые бета-адреноблокаторы (небиволол и карведилол) снижают эндотелиальную дисфункцию посредством антиоксидантного действия, вызывая NO-зависимую вазодилатацию и снижая уровень провоспалительных цитокинов [18].

ВЫВОДЫ

1. Нарушение памяти (коэффициент линейной регрессии −0,781; 95 %ДИ [−1,233]–[−0,328]) и снижение беглости речи (отношение шансов 2,245; 95 % ДИ 1,156–4,358) отмечены в популяции амбулаторных пожилых пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.
2. Применение бета-адреноблокаторов может приводить к нарушениям памяти.
3. При выборе гипотензивной терапии необходимо учитывать все возможные эффекты, оказываемые приемом бета-адреноблокаторов, в том числе влияние на когнитивный статус.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование не имело финансового обеспечения или спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Т.А. Богданова, А.В. Турушева — дизайн исследования, анализ данных, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study had no external funding.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Author contributions. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. T.A. Bogdanova, A.V. Turusheva — designed the study, analysed data, literature review, collection and analysis of literary sources, wrote the manuscript and article editing.

作者简介

Tatyana Bogdanova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

编辑信件的主要联系方式.
Email: bogdanova.t@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8636-8003
SPIN 代码: 4126-6041
俄罗斯联邦, 191015，俄罗斯，圣彼得堡，Kirochnaya大街41号。

Anna Turusheva

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: anna.turusheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3347-0984
SPIN 代码: 9658-8074
Scopus 作者 ID: 57189466350
Researcher ID: U-3654-2017

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

补充文件