VKLAD NEVROLOGOV AKADEMII V IZUChENIE MNOZhESTVENNOGO SKLEROZA (K 140-LETIYu SO DNYa ROZhDENIYa B.S. DOYNIKOVA)

Abstract

Full Text

История изучения рассеянного склероза начинается со второй половины XIX века, когда французский патологоанатом Jean Cruveilhier (1791-1874) в атласе патологической анатомии описал «пятнистый» или «ост- ровковый склероз». Приоритет описания клинической картины и выделения заболевания в отдельную нозо- логическую форму принадлежит французскому невропатологу Jean-Martin Charcot (1825-1893), наблюдавшему случай заболевания в 1856 году. Первое детальное описание течения заболевания вероятнее всего относится к жизни внука Георга III, князя Augustus d’Este (1794-1848), опубликованное Douglas Firth в 1948 г. под названием «Случай Augustus d’Este». Автобиография этого принца, жившего в небольшом городе Феррара на северо-вос- токе Италии, содержит сведения, которые J-M. Charcot и последующие исследователи расценили как типичную картину рассеянного склероза. В 1822 и 1826 гг. принц d’Este перенес ретробульбарные невриты, в 1827 г. был эпизод двоения со слабостью в ногах и пошатыванием при ходьбе, а в 1828г. повторное обострение с чувстви- тельными нарушениями. В последующем обострения повторялись один - два раза в год. В 1848 г. после 26 лет ремиттирующего течения заболевания, у больного развилась стойкая слабость в ногах и нарушения координа- ции (Compston A., Lassmann H., McDonald I., 2007). Предполагается, что рассеянным склерозом страдали Н. Ост- ровский, Ю. Тынянов, Г. Гейне. Среди неврологов ВМедА рассеянному склерозу посвятил серьезное исследование В.М. Бехтерев. В его работе «О сифилитическом рассеянном черепно-спинном склерозе» (1896) рассматривались и анализировались оригинальные аспекты клинико-морфологической дифференциации множественного склероза и синдрома рас- сеянного склероза сифилитического генеза («формы мозгового сифилиса, представляющейся в виде рассеянных гнезд, как в спинном, так и в черепном мозге….», стр. 265). Тщательный и скрупулезный клинический и морфо- логический анализ яркого наблюдения позволил автору сформулировать ряд примечательных и оригинальных умозаключений. Анализируемое наблюдение по клиническим параметрам в некотором отношении напоминало атипич- ную форму рассеянного склероза. Болезнь протекала с эпизодами, напоминающими ремиссии и экзацербации, у пациента обнаруживались спастическая параплегия и тазовые расстройства, преходящая диплопия и нарушение речи. К основным особенностям синдрома рассеянного склероза сифилитической природы, отличающим его от классического рассеянного склероза, автор относил следующие клинические характеристики: «1) отсутствие таких основных признаков рассеянного склероза, как нистагм глаз и колебательное дрожание членов; 2) быстрое развитие парапареза и параплегии в начальном периоде болезни; 3) ранее появление расстройства в деятельнос- ти тазовых органов, выражающееся резким затруднением мочеиспускания; 4) раннее появление различного рода парестезий и невралгических ощущений в конечностях и туловище; 5) местная болезненность позвоночника при постукивании; 6) ранее появление паретических явлений со стороны глаз; 7) толчкообразное течение болезни с резкими улучшениями и ухудшениями симптомов; 8) ясная уступчивость болезни противосифилитическому лечению; 9) быстрота развития симптомов и общего хода болезни; 10) сифилис в анамнезе в числе важнейших этиологических моментов (стр. 416). В патолого-анатомическом отношении презентуемый случай имеет существенные особенности, отли- чающие его от морфологии рассеянного склероза. Обнаруживался типичный артериит сифилитического генеза. Выявлявшиеся бляшки «являются очагами с соединительнотканной стромой, имеющими своим исходным пунк- том, чаще всего, мягкие оболочки мозга с их сосудами» (стр. 263). Кроме того, «общей характерной особенностью всех бляшек является то обстоятельство, что они помещаются в таком месте, где к ткани мозга примыкает тот или иной сосуд, который при этом плотно срастается с тканью бляшки, в других же случаях сосуды проходят внутри самой бляшки, будучи окружены со всех сторон плотной соединительной, как бы мозолистой тканью» (стр. 262). В.М. Бехтерев подчеркивал, что «разращение соединительной ткани в бляшках составляло всегда одно неразрывное целое с чрезмерно утолщенной стенкой сосуда», а патологический «процесс начался с сосудов и путем прямого распространения перешел на окружающую ткань» (стр. 343). Нередко обнаруживались перерождения и атрофия собственных элементов нервной ткани. Все отмеченные выше морфологические особенности не свойственны бляшкам рассеянного склероза, характеру изменений нервных клеток и нервных волокон при рассеянном склерозе. Филигранный анализ собственного наблюдения и научной литературы позволил автору утверждать: «… мы имеем полное основание выделять в патологоанатомическом отношении сифилитический рассеянный черепно- спинной склероз,…следовательно, форму болезни, весьма сходную по локализации с обыкновенным рассеянным черепно-спинным склерозом, но отличающуюся от него характером самого болезненного процесса» (стр. 352). Не миновал проблематики множественного склероза преемник В.М. Бехтерева - М.Н. Жуковский. 18 октября 1901 г. на заседании врачей СПб клиники душевных и нервных болезней он демонстрировал микроско- пические препараты случая диссеминированного склероза. В представленном, весьма поучительном, наблюдении обращала на себя внимание яркая диссоциация между выраженной полиморфной клинической симптоматикой, свойственной развернутой картине финальных стадий заболевания (грубое расстройство речи, интенционное дрожание, нистагм, «равнодушие и ясно выраженный упадок умственных способностей» и другие) и узкой лока- лизацией патологического процесса. В.М. Бехтерев в своем выступлении указывал, что при такой выраженной клинической картине можно было ожидать выявление множественных бляшек в различных участках головного мозга. Однако, М.Н. Жуковским (1902), только «в области моста найдена тотальная атрофия мозговой ткани, а кро- ме того бляшки склероза, располагающиеся, как в нижнем этаже моста, так и в верхнем, а кроме того, в средних мозжечковых ножках с обеих сторон» (стр. 1-2). При сохранности осевых цилиндров и нервных клеток в бляшках обнаруживалась «резкая атрофия миелиновой оболочки». Причину очевидного нарушения сопряженности клини- ческих проявлений недуга с морфологическим эквивалентом автор усматривал в том, что три бляшки захватывали фактически весь поперечник ствола мозга с вовлечением многих «центральных проводников и черепных и спин- номозговых нервов» (стр. 3). Неподдельный интерес представляет публикация М.И. Аствацатурова в немецком журнале, посвящен- ная рассеянному склерозу у близнецов (Astwazaturow M., 1935). К тому времени литературные источники содер- жали всего две статьи, связанные с искомой проблематикой. Первый случай у М.И. Аствацатурова посвящен братьям-близнецам Г. и А. У первого заболевание воз- никло в 1925 г., развилось достаточно быстро, дебютировало зрительными расстройствами (атрофия зрительно- го нерва). На протяжении последующих 9 лет у Г. течение болезни расценивалось как не слишком тяжелая, но постоянно прогрессирующая форма рассеянного склероза. У брата А., фактически здорового человека, в 1927 г. выявлялись только снижение брюшных рефлексов и минимальная асимметрия коленных рефлексов. Подобный статус не позволял автору распознать рассеянный склероз. Однако при обследовании в 1932 г. обнаруживались несомненные признаки рассеянного склероза. В целом, течение болезни было необычно мягкое и спустя 9 лет после дебюта пациент оставался практически здоров и работоспособен. Следовательно, у братьев- близнецов опре- делялась гетерохрония в течении болезни, что автор сопрягал с ролью наследственной предрасположенности в патогенезе рассеянного склероза. Второй случай касался братьев - близнецов, у которых выявлялся комплекс симптомов, частично напо- минавших рассеянный склероз (нистагм, асимметрия глубоких рефлексов), сочетавшийся с плоской стопой, синдактилией и миопией. Этот случай автор интерпретировал как врожденное наследственно-дегенеративное заболевание («полисклероидную абиотрофию»). Эта конституциональная неполноценность имеет сходные с рас- сеянным склерозом клинические черты, но не является рассеянным склерозом. Но далее следует исключительной важности умозаключение: подобные случаи конституциональной неполноценности цНС на более поздних эта- пах могут оставаться стационарными, в части, же случаев может регистрироваться трансформация в достаточно типичный рассеянный склероз. «Полисклероидные» комплексы симптомов обнаруживались как у членов семьи больных рассеянным склерозом, так и в семьях без рассеянного склероза. По мнению автора, оценка полискле- роидных симптомов требует большей осторожности, а их незначительная выраженность не является поводом для оптимистического прогноза. Недооценка наследственных абиотрофических факторов в патогенезе рассеянного склероза является следствием однозначного понимания рассеянного склероза как инфекционного заболевания. Взгляды М.И. Аствацатурова определенно корреспондируют с современными представлениями о роли генетичес- кой предрасположенности в патогенезе рассеянного склероза. Не остался в стороне от анализируемой проблемы и Б.С. Дойников (1955), так как «вопрос о явлениях регенерации при множественном склерозе… подробно не изучен, хотя многое в этом вопросе еще требует раз- решения» (стр. 88). В частности, в литературе обычно отсутствовали внятные указания о локализации очагов, о наличии и природе тонких безмякотных волокон в очагах склероза (следствие регенерации или дегенерации). Б.С. Дойников описывал оба процесса вместе, «так как регенеративные феномены осевых цилиндров тесно связа- ны с явлениями дегенерации и морфологически также очень схожи» (стр. 88). Б.С. Дойников представил прекрас- но иллюстрированные результаты тщательного клинико-морфологического исследования случаев острой формы рассеянного склероза с бурным началом. ему удалось продемонстрировать не только разнородные изменения в свежих очагах (тяжелые изменения осевых цилиндров, дегенеративные изменения без гибели осевых цилиндров, их регенерацию), но и их неравномерность в разных отделах цНС. Установлено, что большинство аксонов в старых склеротических очагах - это сохранившиеся осевые цилиндры. Скрупулезный анализ полученных результатов свидетельствовал о распространенном дегенеративном процессе в цНС при рассеянном склерозе и диффузном поражении аксонов. Таким образом, Б.С. Дойниковым при рассеянном склерозе в осевых цилиндрах было установлено значи- тельное многообразие выразительных морфологических феноменов («концевые шары», «концевые вздутия», «кон- цевые булавы», «утолщенные или набухшие осевые цилиндры», «образование зерен на поверхности цилиндров», «обилие коллатералей», «большие отложения липидов» и т. д.), свидетельствовавших об одновременном течении процессов дегенерации («ретракционные шары») и регенерации («шары роста»). Коллатерали автор не склонен был объяснять как проявления «коллатеральной регенерации» (стр. 94). Образование зерен на поверхности осевых цилиндров однозначно трактовалось как «изменения вещества осевого цилиндра, которые без сомнения долж- ны быть отнесены к дегенеративным явлениям» (стр. 96). Короткие варикозные и сильно извитые тонкие осевые цилиндры автор предлагал считать регенерирующими аксонами, а набухшие разволокненные и извитые аксоны, как дегенеративно измененные. Завершается статья принципиально важным и предельно честным умозаключением автора: «о том, что эти вновь образованные пути достигают их физиологического места назначения, вновь восстанавливают связи, имеют функциональное значение, само собой разумеется, нельзя ничего сказать, пока опыты на животных не дали никакого ответа на эти вопросы» (стр. 110). Плодотворная научная идея дифференциации синдромологических этиологически и патогенетически разнородных вариантов рассеянного склероза, внедрение которой в отечественной неврологии в значительной мере восходит к В.М. Бехтереву и М.И. Аствацатурову, была воспринята несколькими последующими поколени- ями кафедральных специалистов. А.Г. Панов и А.П. Зинченко (1970, 1973) выдвинули концепцию о полиэтиологичности рассеянного скле- роза. А.П. Зинченко выделял 12 этиологических вариантов синдромологического рассеянного склероза (ассо- циация заболевания с различными инфекциями, которые могут играть роль триггера в запуске аутоиммунного процесса). Р.К. Шамрей (1968) одним из первых проводил на кафедре исследования иммунной системы при рассеян- ном склерозе, что позволило обосновать применение кортикостероидов и плазмафереза для лечения заболевания. В.И. Головкин (1993) обосновал мультифакториальность рассеянного склероза, выделял 6 патогенетических вариантов недуга, придавал существенно значение нейроэндокринным механизмам патогенеза рассеянно- го склероза. Г.Н. Бисага (2004) впервые ввел в широкую практику в ВМедА высокотехнологические методы инстру- ментальной и ликворологической диагностики рассеянного склероза (МРТ, МР-спектроскопия, определение лег- ких цепей иммуноглобулинов), что позволило ускорить диагностику патологии и повысить ее достоверность. Исследование лечебной эффективности индукторов системы биохимической детоксикации (Литви- ненко И.В., 1996) позволило оптимизировать метод нейропротективной терапии при рассеянном склерозе. В последние годы многие аспекты множественного склероза (высокодозная иммуносупрессивная тера- пия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, использование с терапевтической Целью аутологичных мезенхимальных и дендритных стволовых клеток, изучение места рассеянного склероза среди дру- гих демиелинизирующих и аутоиммунных заболеваний цНС и др.) остаются в поле зрения сотрудников кафедры, работающих в тесном контакте с коллективами некоторых кафедр ВМедА и ряда НИИ города. В настоящее время сохраняется представление о рассеянном склерозе как о гетерогенном хроническом воспалительном демиелинизирующем заболевании, характеризующимся комплексом аутоиммунных и нейроде- генеративных процессов, приводящих к очаговому или диффузному поражению центральной нервной системы, прогрессированию и инвалидизации пациентов трудоспособного возраста. В последние годы этиология рассматривается с позиций сочетанного взаимодействия генетических и эпигенетических с экзогенными и эндогенными факторами (Compston A., Wekerle H., McDonald I., 2007). Нейро- морфологи систематизировали модели демиелинизации (Lucchinetti C.F., Brьck W., Parisi J., et al., 2000). Геномный поиск при рассеянном склерозе в различных этнических группах обнаружил наличие облас- тей сцепления на большинстве хромосом, демонстрируя генетическую гетерогенность заболевания в различных популяциях. Было установлено, что наибольшее число положительных сцеплений приходится на область 3q21-24, 6p21. Список генов- кандидатов расширяется с каждым годом и включает гены главного комплекса гистосовмес- тимости II класса, входящие в гаплотип DR2 (DRB1*1501/ DQA1*0102/ DQB1*0602), расположенные на хромосоме 6 и другие участки (Compston A., Wekerle H., 2007). Эпигенетические факторы включают нарушения метилирования генов, кодирующих везикулярный транспорт, регуляцию экспрессии генов, белки иммунного ответа, метаболизм липидов, работу ионных каналов. Особый интерес уделяют изменению экспрессии микро РНК (Wekerle H., Lassmann H., 2007). К экзогенным относят связь с вирусами Эпштейна- Барр, герпеса 6А типа, ретровирусами, недостатком витамина D3, потребление животных белков и жиров. Эндогенные причины включают изменение состава микробиотов кишечника, уровня биотина, снижение активности дофаминергической системы, эндокринные нарушения. Особое значение придается влиянию эколо- гических и социальных факторов: наличию химической и нефтеперерабатывающей промышленности в регионе проживания с повышенным содержанием в окружающей среде следов тяжелых металлов, химических углеводо- родов (бензина), количеству солнечной инсоляции в комплексе с недостатком витамина D3; курению, плотности населения с наличием психоэмоционального стресса.