There are strategies for screening and prevention of cervical cancer

Full Text

Рак шейки матки (РШМ) по-прежнему остается серьезной проблемой здравоохранения, являясь одной из ведущих причин смертности среди женщин во всем мире: в 2020 г. около 340 000 женщин умерли от этого заболевания. Самые высокие показатели заболеваемости и смертности наблюдаются в Африке, Центральной и Южной Америке, где на долю РШМ приходится 20–30 % всей онкологической патологии у женщин, а средний коэффициент смертности от этого заболевания в 2020 г. составил более 20 на 100 тыс. женщин (рис. 1).

 

Рис. 1. Общий коэффициент смертности от РШМ в 2020 г. Источник: GLOBOCAN URL: https://gco.iarc.fr/en

Fig. 1. Estimated crude mortality rates from cancer cervix uteri in 2020 (females, all ages)

 

В Российской Федерации ситуация в отношении РШМ также расценивается как неудовлетворительная: уровень заболеваемости является одним из самых высоких в Европе при сохранении тенденции к росту показателей как заболеваемости, так и смертности [1]. В 2021 г. зарегистрировано 12 201 новый случай злокачественного поражения шейки матки, 6322 женщины в нашей стране умерли от данного заболевания, коэффициент смертности составлял 9,6 на 100 тыс. женщин [2].

В то же время многие страны добились ощутимых успехов в борьбе с РШМ: в США, Австралии, Северной и Западной Европе его доля в структуре онкологической патологии у женщин не превышает 5 %, а показатели заболеваемости и смертности (рис. 2) имеют значимую положительную динамику.

 

Рис. 2. Общий показатель смертности от РШМ на 100 тыс. на- селения в период 1950–2018 гг. в Дании, Швеции, США, Вели- кобритании, Австралии. Источник: GLOBOCAN URL: https://gco. iarc.fr/en

Fig. 2. Crude rate mortality from cancer cervix uteri per 100000 from 1950 to 2018 in Denmark, Sweden, USA, United Kingdom, Australia

 

Это стало возможным благодаря широкому распространению практики скрининга и включения вакцинации от вируса папилломы человека (ВПЧ) в национальный календарь прививок. Принимая во внимание опыт этих стран, ВОЗ определила глобальную стратегию по ликвидации РШМ к 2030 г., включающую три основных направления:

1) 90 % охват вакцинацией против ВПЧ девочек к 15 годам;

2) 70 % охват скринингом;

3) 90 % охват лечением предраковых поражений¹.

Установлено, что главным этиологическим фактором злокачественных новообразований шейки матки являются ВПЧ высокого онкогенного риска. К 50 годам 80 % женщин заражаются ВПЧ, и лишь в 1 % случаев развивается РШМ, что указывает на то, что для развития злокачественной опухоли требуются дополнительные предрасполагающие факторы. В настоящее время имеется определенное понимание канцерогенеза шейки матки, но некоторые механизмы остаются еще не до конца изученными и продолжают быть предметом научных исследований.

Выделяют следующие этапы в формировании РШМ: инфицирование ВПЧ, персистенция вируса, формирование цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и инвазия (рис. 3) [3]. Патогенность вируса проявляется преимущественно онкопротеинами, кодируемыми генами Е5, Е6 и Е7 (рис. 4) [4]. Белок Е5 оказывает влияние на сигнальный путь эпидермального фактора роста и тем самым стимулирует пролиферацию инфицированных клеток. Функция белка Е6 заключается в подавлении активности белка р53 (являющегося супрессором образования злокачественных опухолей), что приводит к ингибированию апоптоза. Белок Е7 аналогично инактивирует белки-супрессоры опухоли pRb, а также блокирует иммунные факторы, обладающие противовирусными свойствами. Таким образом, вирусы могут обходить клеточную и иммунную защиту, одновременно стимулируя пролиферацию клеток и ингибируя апоптоз [5, 6].

 

Рис. 3. Патогенез РШМ

Fig. 3. Patogenesis of cervical cancer

 

Рис. 4. Строение генома вируса папилломы человека 16-го типа [4]

Fig. 4. The structure of the genome of the human papillomavirus type 16

 

В зависимости от распространения патологического процесса внутриэпителиальное поражение плоского эпителия может быть легкой степени (что соответствует легкой дисплазии — CIN I) и тяжелой (CIN II, CIN III). На каждом из этих этапов возможна прогрессия или регрессия, при этом вероятность регрессии тем меньше, чем больше степень дисплазии. Для процессов инвазии, как правило, недостаточно просто персистенции ВПЧ, необходим ряд сопутствующих факторов риска, как неуправляемых, так и управляемых. Большую роль отводят иммунологической недостаточности, возникающей при совместном воздействии вирусных частиц и сопутствующих факторов: другие инфекционные заболевания, в том числе инфекции, передаваемые половым путем, ВИЧ-инфекция, беременность, трансплантация органов в анамнезе, иммунносупрессивная терапия [2, 7]. Существует ряд исследований, подтверждающих влияние курения и прием комбинированных оральных контрацептивов на опухолевую прогрессию [7, 8]. Имеются пока еще противоречивые данные в отношении бактериального вагиноза как фактора риска малигнизации [9].

Тем не менее РШМ является одной из немногих нозологических форм злокачественных новообразований, которую в настоящее время возможно предотвратить благодаря вакцинации, также заболевание удовлетворяет всем требованиям для проведения популяционного скрининга с целью вторичной профилактики [2, 10].

После определения роли ВПЧ в канцерогенезе шейки матки началась активная работа по созданию вакцины от этой инфекции. В 2006 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США лицензировало первую четырехвалентную вакцину для профилактики РШМ и других патологий (генитальные кондиломы) у женщин [11].

Первой страной, инициировавшей национальную государственную программу вакцинации от ВПЧ, была Австралия, где с 2007 г. начали проводить иммунизацию девочек в возрасте 11–13 лет, до начала половой жизни. С 2013 г. прививку выполняют и мальчикам, что повышает уровень коллективного иммунитета. В результате принятых в стране мер число женщин, у которых диагностирован РШМ, ежегодно сокращается в среднем на 4,5 %. В 2020 г. от РШМ умерли 165 женщин, что соответствует уровню смертности в 2 случая на 100 тыс. женщин². Если Австралия будет и дальше придерживаться избранного курса, к 2034 г. число летальных исходов составит менее 1 на 100 тыс. в год [12].

Результаты вакцинации от ВПЧ были также получены в США, Германии и ряде других европейских стран: заболеваемость от РШМ снизилась в среднем на 75 %, а доля предраковых поражений шейки матки — примерно на 48 % [13]. Исследование, проведенное в Англии в 2021 г., показало, что внедрение вакцинации снизило заболеваемость РШМ и тяжелой дисплазии на 90 % среди женщин в возрасте 20 лет, которым она была предложена в возрасте 12–13 лет [14].

В 2012 г. ВОЗ официально рекомендует включение вакцины от ВПЧ в национальные программы иммунизации. По данным на 2018 г., вакцинация от ВПЧ проводится в 80 государствах.

В России на данный момент существует более 50 локальных программ вакцинации от ВПЧ, но она не включена в Национальный календарь профилактических прививок [15, 16]. В настоящее время имеются данные о разработке отечественной вакцины, которая проходит последние этапы клинических испытаний [17]. Возможно, после выпуска препарата иммунизация против ВПЧ будет иметь популяционный характер, что должно отразиться на заболеваемости.

В 2022 г. ВОЗ выпустила рекомендации о переходе на график однодозовой вакцинации от ВПЧ. Результаты исследований показывают, что одна доза вакцины обеспечивает сопоставимую с двух- и трехкратным введением защиту здоровым молодым людям [18–20]. С 2023 г. в Австралии официально была введена практика однократного введения вакцины для молодых людей, эффективность которой можно будет оценить спустя время. При этом для людей с ослабленным иммунитетом рекомендации остаются прежними — они должны получить как минимум две, а желательно и три дозы вакцины.

Следующей эффективной мерой в борьбе с РШМ является скрининг, а его успешность, в свою очередь, зависит от охвата и качества проводимых исследований. Традиционным методом обследования долгое время считалось цитологическое исследование мазка из шейки матки (мазок на атипические клетки (на онкоцитологию) из шейки матки, PAP-тест) [21]. Но за последние 15 лет были внедрены в практику новые тесты (эффективность которых была доказана), включающие исследования полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВПЧ высоких онкогенных типов, визуальный осмотр и проведение пробы с уксусной кислотой (без увеличения). Выбор метода зависит от имеющихся возможностей, но ключевым требованием к любой программе скрининга является высокое качество исследования для получения достоверных и надежных результатов. Цитологическое исследование мазка в этом смысле имеет определенные недостатки из-за возможности ложноотрицательных результатов (чувствительность исследования 66–83 %, специфичность — 60–85 %) [22]. Это связано с рядом факторов: неправильный забор материала, отсутствие фиксации, получение неадекватных мазков (без клеток зоны трансформации), ошибки на этапе лабораторной диагностики. Такие погрешности попытались устранить путем разработки жидкостной цитологии, благодаря которой материал помещается не на предметное стекло, а в специальную транспортную среду. Далее с помощью автоматизированной системы и специальных алгоритмов происходит анализ клеток, равномерно распределенных на стекле в виде монослоя. Метод не является бюджетным, кроме того, до сих пор научно не доказано его преимущество по сравнению с традиционным цитологическим исследованием [23].

Визуальный метод диагностики тоже не лишен недостатков: субъективность информации, неверная интерпретация полученных данных врачом, зависимость от опыта и обучения.

На таком фоне преимущества ВПЧ-теста как первичного скрининга кажутся очевидными: высокая чувствительность (более 90 %), низкая вероятность ложных результатов из-за отсутствия человеческого фактора. Более того, есть возможность самостоятельного забора материала для исследования при отказе от проведения процедуры гинекологического осмотра вследствие физического и психологического дискомфорта пациентки, что невозможно для цитологического или визуального метода.

Именно благодаря данным преимуществам в последние годы были пересмотрены стратегии скрининга РШМ.

Согласно руководству ВОЗ по скринингу и лечению патологии шейки матки с целью профилактики РШМ от 2021 г., рекомендуется использовать выявление ДНК ВПЧ, а не цитологическое исследование, в качестве первичного скринингового теста. Начинать скрининг необходимо в возрасте 30 лет с периодичностью 5–10 лет и до получения двух отрицательных результатов после 50 лет. Там, где тестирование ДНК на ВПЧ еще не используется, ВОЗ предлагает проводить регулярный скрининг с интервалом в 3 года при использовании визуальной оценки или цитологии³.

В 2020 г. Американское онкологическое общество (ACS) обновило свои рекомендации по скринингу РШМ и внесло ряд изменений, согласно которым предпочтительной стратегией скрининга является первичное тестирование на ВПЧ каждые 5 лет. При этом каждые 5 лет также допускается ко-тестирование, включающее ВПЧ-тест и цитологическое исследование мазка из шейки матки или только мазок на онкоцитологию из шейки матки каждые 3 года, если доступ к первичному тестированию на ВПЧ еще недоступен. Рекомендуемый возраст для начала скрининга — 25 лет (а не 21 год, как было ранее) и до 65 лет включительно. Первичное тестирование на ВПЧ также рекомендуется начинать в возрасте 25 лет, а не в возрасте 30 лет. Лицам старше 65 лет, у которых в анамнезе не было тяжелой дисплазии или более тяжелого заболевания в течение последних 25 лет и которые задокументировали соответствующий отрицательный предварительный скрининг за предыдущие 10 лет, рекомендовано прекратить все скрининговые исследования на РШМ. До тех пор, пока первичное тестирование на ВПЧ не станет широкодоступным, цитологические методы скрининга должны оставаться одним из возможных вариантов скрининга, при этом общество выступает за постепенный отказ от цитологических методов скрининга в ближайшем будущем [24].

Американская рабочая группа по профилактике заболеваний (USPSTF) рекомендует начинать скрининг в возрасте 21 года и до 30 лет проводить цитологическое исследование мазков из шейки матки каждые 3 года. У лиц в возрасте 30–65 лет предлагается три стратегии наблюдения: первичное тестирование на ВПЧ каждые 5 лет, только PAP-тест каждые 3 года или совместное тестирование (PAP- и ВПЧ-тест) каждые 5 лет. По мнению рабочей группы, все три стратегии скрининга эффективны и обеспечивают гибкость в выборе метода. Основанием для завершения скрининга являются три последовательных отрицательных результата PAP-теста, два последовательных отрицательных результата ко-тестирования или два последовательных отрицательных результата теста на ВПЧ в течение 10 лет до прекращения скрининга [25].

Целевые группы Американской ассоциации кольпоскопии и цервикальной патологии (ASCCP), Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG) и Американского общества гинекологической онкологии (SGO) поддерживают рекомендации USPSTF и руководящие принципы скрининга рака шейки матки ACS. При этом ASCCP признает необходимость перехода к первичному скринингу РШМ на основе ВПЧ⁴.

Согласно современным положениям национальной программы цервикального скрининга в Австралии (NCSP), скрининг должен проводиться каждые пять лет в возрасте 25–74 лет с использованием первичного теста на ВПЧ и частичным генотипированием (16-й и 18-й типы). Данная тактика, по оценке экспертов, не только позволяет снизить заболеваемость, но и является экономически выгодной для государства. Материал для ВПЧ-тестирования может быть получен путем самостоятельного сбора или с помощью медицинского персонала. При положительном результате исследования рекомендуется проведение жидкостной цитологии⁵.

В соответствии с рекомендациями Национального комитета скрининга Соединенного королевства (UK NSC) скрининг выполняется с помощью ВПЧ-тестирования (в том числе с помощью самостоятельного сбора материала) в возрастном диапазоне 25–64 лет. При отрицательном результате рекомендуемый интервал исследования составляет 5 лет. При положительном результате на ВПЧ выполняется цитологическое исследование, которое определит дальнейшую тактику: повторный анализ на ВПЧ через год (при отрицательном результате PAP-теста) или проведение дальнейших диагностических процедур (кольпоскопия)⁶.

Согласно клиническим рекомендациям нашей страны, начиная с 21 года (или спустя 3 года после начала половой жизни) и до 65 лет выполняется цитологическое исследование с трехлетним интервалом. С 30 лет рекомендовано выполнение ко-тестирования (вместе с тестом ВПЧ), но выполнение исследования ПЦР носит рекомендательный характер, который не всегда выполняется и зависит исключительно от желания женщины.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Высокие заболеваемость и смертность от РШМ, особенно среди женщин репродуктивного возраста, требуют особых организационных мер на государственном уровне. Профилактика и скрининг РШМ являются важнейшими компонентами комплексной помощи в области репродуктивного здоровья.

Принимая во внимание успешный опыт других стран, значимое снижение заболеваемости и смертности от РШМ следует ожидать после включения вакцины от ВПЧ в национальный календарь прививок. После широкого охвата иммунизацией будет целесообразным рассмотреть возможность начала скрининга с 25 или 30 лет.

Решение проблемы низкого охвата скринингом женского населения возможно с помощью проведения разъяснительной работы, информирования населения о важности диспансеризации и иммунизации, издания популярных печатных материалов, размещения информации в социальных сетях, привлечения средств массовой информации, общественных организаций. Учитывая эффективность ВПЧ-тестирования, улучшения скрининговых мероприятий можно ожидать при включении тестирования на высокоонкогенные ВПЧ (с частичным генотипированием — определением 16-го и 18-го типов) в программу обязательного медицинского страхования. Немаловажное значение может иметь возможность самозабора материала для тестирования на ВПЧ, что увеличит приверженность женщин к исследованию и расширит охват населения скринингом.

Обоснованным было бы создание единого регистра, где будут содержаться данные женщин о вакцинации, результаты цервикального скрининга, планироваться временной промежуток его прохождения.

Есть уверенность, что совместные действия в сфере организации здравоохранения, мотивированных медицинских работников и заинтересованных в своем здоровье женщин приведут к положительной динамике в отношении борьбы с РШМ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Этическая экспертиза не проводилась, так как статья носит обзорный характер.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

 

¹ Электронный ресурс. URL: https://www.who.int

² Электронный ресурс. National Cervical Screening Program monitoring report 2022. URL: https://www.aihw.gov.au/reports/cancer-screening/ncsp-monitoring-2022/summary

³ Электронный ресурс. WHO Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem, 2020. URL: https://www.who.int

⁴ Электронный ресурс Updated cervical cancer screening guidelines, 2021. URL: https://www.acog.org

⁵ Электронный ресурс Clinical guidelines of the Cancer Council (Australia), 2022. URL: https://www.cancer.org.au/clinical-guidelines/cervical-cancer/cervical-cancer-screening

⁶ Электронный ресурс. UK National Screening Committee. Cervical screening, 2019. URL: https://www.gov.uk/government/publications/cervical-screening-quarterly-coverage-data-reports-2019

About the authors

Nataliya D. Sadovaya

Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: nataliacrimea@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3362-4402

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksandr A. Bezmenko

Military Medical Academy

Email: bezmenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2837-1260

M.D., Ph.D. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files