Clinical and pathogenetic aspects of acute pancreatic encephalopathy

Full Text

Введение

Панкреатическая энцефалопатия (ПкрЭ) характеризируется разнообразной очаговой неврологической симп томатикой, а в ряде случаев быстрым развитием деменции [1–3]. Это состояние традиционно рассматривается как редкое осложнение острого панкреатита (ОП), несмотря на то что, по данным ряда авторов, оно развивается у 9–35 % пациентов с заболеваниями поджелудочной железы (ПЖ) [1, 3, 4]. Развитие ПкрЭ при ОП существенно утяжеляет прогноз основного заболевания, повышая летальность до 57 % [5, 6]. Развитие неврологических нарушений чаще происходит в течение первых 2 нед., иногда в первые 2–5 дней от начала дебюта или обострения ОП — вне зависимости от его этиологии, в том числе и алкогольной [1, 7, 8]. ПкрЭ имеет, как правило, острое начало, флюктуирующее течение с последующим циклическим прогрессированием, когда периоды ремиссий чередуются с эпизодами обострений. Иногда у пациентов молодого возраста при благоприятном исходе основного заболевания ПЖ может встречаться и полный регресс неврологических симптомов. Однако гораздо чаще, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, сохраняется стойкий неврологический дефект [9].

Причины панкреатической энцефалопатии

Наиболее частой причиной ПкрЭ является ОП. В свою очередь, известно более ста причин развития ОП, и около 70 % из них — это заболевания желчного пузыря и желчных протоков, сопровождающиеся билиарно-панкреатическим рефлюксом с развитием отека и последующим некрозом ПЖ [9, 10]. Алкоголь и его суррогаты являются причиной развития ОП более чем в трети всех случаев [11]. Симптомами энцефалопатии может сопровождаться лекарственный ОП, спровоцированный приемом ряда психотропных средств, некоторых цитостатиков, антибиотиков и сульфаниламидов [12–14]. Имеются единичные сообщения о развитии ПкрЭ, причиной которой стал острый ишемический панкреатит, осложнивший длительные травматические роды [15], а также остро возникший некроз ПЖ на фоне перитонеального диализа [16]. Причинами ишемического ОП с последующим развитием ПкрЭ могут стать тромбоз брыжеечных сосудов и атеросклеротическая окклюзия чревного ствола. Также это заболевание нередко развивается на фоне тупой или проникающей травмы брюшной полости с нарушением кровообращения и повреждением паренхимы и протоков ПЖ, что приводит к выбросу большого количества протеолитических ферментов в окружающие ткани. Особую роль в развитии ОП, потенциально опасного в отношении последующего возникновения неврологических осложнений состояния, играет язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, особенно при локализации язвенного дефекта на задней стенке, с развитием пенетрации в головку ПЖ. Как и при печеночной энцефалопатии (ПЭ), ПкрЭ может быть следствием ОП на фоне болезни Вильсона–Коновалова, гемосидероза, а также других болезней накопления [17].

Патогенез панкреатической энцефалопатии

Традиционно ведущим механизмом в развитии ПкрЭ считается сочетание ферментативной и гормональной дисфункций ПЖ. Массивный выброс в системный кровоток протеолитических ферментов, обладающих липолитической функцией, — трипсина, химотрипсина, плазмина, кинина, калликреина, липазы, амилазы и др. — оказывает непосредственное диффузное токсическое действие на миелин, приводя к распространенной демиелинизации белого вещества больших полушарий головного мозга [18–20]. Выявляемые при магнитно-резонансной томографии (МРТ) гиперинтенсивные сигналы в перивентрикулярных областях, таламусе, маммилярных телах и гиппокампе в сочетании с такими симптомами, как остро возникшая деменция, глазодвигательные и мозжечковые нарушения, позволяют предположить определенный вклад в патогенез этого состояния дефицита тиамина и, соответственно, сочетание ПкрЭ и энцефалопатии Гайе–Вернике, особенно в случаях неалкогольного ОП, обусловленного анорексией, рвотой беременных, послеоперационной рвотой или гемодиализом [21, 22]. Протеолитические ферменты повреждают не только паренхиму головного мозга, но и мозговые оболочки, в которых развивается асептическое воспаление [8, 23, 24]. Вследствие нарушения проницаемости мембран ацинарных клеток ПЖ развивается панкреатический цитолиз, приводящий к развитию феномена «уклонения» ферментов — инкреции ферментов в кровь непосредственно из ПЖ через мембраны ациноостровковых клеток. Параллельно запускается процесс продукции и высвобождения цитокинов, хемокинов и других медиаторов воспаления [10, 25]. Все это приводит к дополнительному помимо прямого литического действия протеаз воспалительному и аутоиммунному повреждению структур как центральной, так и периферической нервной системы [20, 26]. Некоторые липопротеин-ассоциированные фосфолипазы (в частности, PLA2) обладают тропностью к миелину, что, во-первых, приводит к дополнительному повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), во-вторых, непосредственно повреждает фосфолипидные слои мембраны нейронов, провоцируя демиелинизацию и цитотоксический отек головного мозга [27, 28]. Кроме того, избыточная активация PLA2 нарушает высвобождение ацетилхолина из пресинаптических мембран, что, в свою очередь, приводит к нарушению синаптической передачи [29]. Повышение концентрации фактора некроза опухоли (ФНО-α) дополнительно стимулирует проницаемость гематоэнцефалического барьера и, соответственно, еще больше облегчает проникновение в ткани мозга протеаз и других эндотоксинов, замыкая «порочный круг» [24, 26]. Активация PLA2 также стимулирует фактор активации тромбоцитов и, соответственно, агрегацию тромбоцитов, вызывая многочисленные тромбозы. Активация PLA2 запускает еще ряд повреждающих механизмов, в частности приводит к уменьшению выработки сурфактанта с уменьшением эластичности легких, что в сочетании с прямым повреждением паренхимы легких протеолитическими ферментами приводит к формированию базальных ателектазов и плеврального выпота, к отеку легких и паренхиматозной острой дыхательной недостаточности, в конечном итоге катастрофично усугубляющей ишемическое повреждение головного мозга [29, 30]. Системная гипоксемия при ОП нарастает из-за гиповолемии, развивающейся вследствие многократной рвоты, экссудации жидкости в ткани ПЖ, миграции жидкости в «третье пространство» кишечника. Сгущение крови настолько характерно для ПкрЭ, что может служить дифференциально-диагностическим признаком этого состояния [30–32]. Кроме того, нарушения церебральной микроциркуляции нарастают не только вследствие изменений реологических и электролитных свойств крови, но и вследствие такого осложнения ОП, как легочная жировая эмболия [20]. Фактор некроза опухоли обладает также кардиотоксичным действием, снижая сократимость миокарда, что, в свою очередь, приводит к нарастанию гипоксии, замыкая очередной «порочный круг» [26, 28, 33].

Кроме диффузных также выявляются локальные повреждения головного мозга, к которым приводят не только геморрагии и локальная демиелинизация, но и жировая эмболия, осложняющая ОП, что подтверждается данными магнитно-резонансной томографии (МРТ) [24]. Определенную роль в патогенезе ПкрЭ также играют изменения метаболизма глюкозы, связанные с воздействием вторичной гепатоцеллюлярной недостаточности. Во-первых, из-за массивного некроза гепатоцитов происходит снижение глюкогенной функции печени, во-вторых, из-за нарушения клиренса инсулина в печени у пациентов развивается гиперинсулинемия и, как следствие, усугубляется гипогликемия, оказывающая дополнительное повреждающее действие на структуры головного мозга. Панкреонекроз, приводящий к гибели островковых клеток и, соответственно, резкому снижению инсулина, напротив, провоцирует гипергликемию, нарастание периферической инсулинрезистентности и лактатацидоз [19, 24]. Снижается активность пируватдегидрогеназы, способствующей переходу пировиноградной кислоты в ацетилкоэнзим А, также тормозится ресинтез лактата в гликоген. Метаболический ацидоз провоцирует гипервентиляционные нарушения, развивается респираторный алкалоз, приводящий, в свою очередь, к повышению проницаемости ГЭБ и усугублению электролитных нарушений, в том числе в виде гипокалиемии. Снижение концентрации внеклеточного калия приводит к его выходу из клеток и развитию внеклеточного алкалоза, что дополнительно повышает проницаемость ГЭБ для нейротоксичных агентов. Как одно из следствий данных изменений возникает избыточное возбуждение дыхательного центра и гипервентиляция, что усугубляет электролитные нарушения, а также нарушения кислотно-щелочного равновесия [24, 26, 27]. Патогенез психических расстройств, существенно утяжеляющих прогноз ПкрЭ, достаточно сложен и в значительной степени остается неясным. Вероятно, в основе психических нарушений лежит прямое или опосредованное влияние цитокинов на нейротрансмиттерные механизмы, рецепторы глюкокортикоидов и серотонина 1А. Эндотоксин и индуцированные им цитокины обладают способностью инициировать синтез цитокин-индуцибельной синтазы окиси азота с последующей продукцией оксида азота (NО). Избыток NO приводит к ингибированию митохондриальных ферментов и нейрональному энергетическому дефициту, стимулирующему процессы апоптоза. При экспериментальном ОП в префронтальной коре, полосатом теле, гиппокампе, мозжечке и проводящих путях отмечаются изменения обмена катехоламинов, в первую очередь повышение концентрации дофамина, снижение концентрации моноаминоксидазы типа А и тирозингидроксилазы, что было показано при помощи жидкостной хроматографии [26, 31].

Патоморфологические изменения при острой панкреатической энцефалопатии

Первое клинико-анатомическое описание случая, который ретроспективно можно расценить как ПкрЭ, принадлежит К. Istvan (1929) (цит. по [23]). У пациента с ОП наблюдались общемозговые симптомы, психомоторное возбуждение, менингеальный синдром и клонико-тонические судороги, купировать которые не удалось. Спустя сутки он умер при явлениях нарастающей комы. На аутопсии были обнаружены выраженный отек и набухание головного мозга с наличием очагов деструкции в области лентикулярных ядер и очаги некроза в поджелудочной железе.

Макроскопически в головном и спинном мозге пациентов, умерших от ОП, выявляются неспецифичные изменения в виде выраженной атрофии коры, подкорковых ганглиев и мозжечка, массивного отека мозгового вещества, полнокровия сосудов венозного русла в сочетании с неравномерным кровенаполнением артериально-капиллярного русла, очагов некроза коры головного мозга, обширных зон демиелинизации в области семиовального центра и диффузных кровоизлияний в белое вещество мозга [8, 18]. В литературе встречаются описания результатов аутопсий, при которых макроскопически на фоне диффузных атрофических изменений выявляются пятнистые повреждения белого вещества больших полушарий, ствола мозга и мозжечка. Гистохимически в этих участках демиелинизации были выявлены повышенный уровень протеаз (на фоне высокой гиперферментемии), и в первую очередь липазы, жировая эмболия церебральных сосудов и участки цитостеатонекроза [1, 7]. Микроскопически выявляются грубые изменения сосудистого звена в виде плазморрагий и диапедезных кровоизлияний в пространства Вирхова–Робина и белое вещество головного мозга, десквамация и дистрофия клеток эндотелия, набухание адвентициальной оболочки, сладж форменных элементов крови, плазматическое пропитывание и сегментарный некроз сосудистой стенки с преимущественным вовлечением артерий среднего и мелкого калибра [9, 19, 32]. Изменения нейронов заключаются в остром набухании, хроматолизе и цитолизе в сочетании с деструкцией миелиновой оболочки проводников [9]. Выявляется пролиферация перинейрональных олигодендроцитов, сморщивание нейронов с избыточным содержанием липофусцина, пролиферативно-дистрофические реакции глии не только головного, но спинного мозга, преимущественно в нижне-грудном и верхне-поясничном отделах [8]. При этом, несмотря на изменения, выявляемые на аутопсии, прижизненно проведенная МРТ у этих пациентов нередко никаких патологических изменений не выявила [7, 22]. Остро развивающийся амавроз по данным аутопсии является следствием острого демиелинизирующего процесса в зрительном нерве и/или острой геморрагической ретинопатии [6, 33].

Клинические проявления панкреатической энцефалопатии

Наличие ПкрЭ следует заподозрить, если у пациентов с симптомами ОП — опоясывающей болью в верхних отделах живота, тошнотой, рвотой, лихорадкой, снижением артериального давления, диареей и повышением уровня амилазы в крови и моче — выявляются неврологические симптомы [8, 10]. Острая ПкрЭ при ОП чаще начинается внезапно, с развития психомоторного возбуждения: пациенты мечутся в постели, принимают неестественные позы, пытаются встать, идти, одеться или раздеться, бежать, и т. д. [1, 10]. Иногда развиваются зрительные и слуховые галлюцинации или делирий, что подчас направляет диагностический поиск по ложному следу, заставляя врача заподозрить алкогольный генез имеющихся расстройств. Отмечаются дезориентация в месте и времени, зрительная агнозия, в том числе на лица, помрачение сознания [8]. Пароксизмы возбуждения сменяются эпизодами оглушенности, адинамией, сонливостью, вплоть до состояния кататонии и комы с развитием децеребрационных и декортикационных поз, что является плохим прогностическим признаком [6]. В случаях развития острой деменции возможно сочетанное развитие ПкрЭ и энцефалопатии Гайе–Вернике [6]. В большинстве случаев психомоторное возбуждение сочетается с проявлениями синдрома раздражения мозговых оболочек в виде распирающей головной боли, рвоты, светобоязни и менингеальных симптомов, чаще симптома Кернига [1, 9]. Возможно возникновение субарахноидального кровоизлияния как осложнения ОП [5]. Иногда первым проявлением ПкрЭ является судорожный синдром в виде клонических, тонико-клонических или тонических судорог, что традиционно рассматривается как проявление выраженной общей интоксикации [34]. К психическим и общемозговым симп томам нередко, хотя и не всегда, присоединяется неврологическая симптоматика в виде дизартрии, афазии, нарушений праксиса, фиксационной амнезии [10, 25]. У ряда пациентов развивается острый амавроз, горизонтальный или вертикальный нистагм, мозжечковая атаксия [34]. Cо стороны двигательной системы могут выявляться негрубые симптомы в виде преходящих нарушений мышечного тонуса, гипер- и анизорефлексии, выпадения брюшных и подошвенных рефлексов, непостоянных кистевых и стопных (Бабинского, Оппенгейма, Гордона) патологических пирамидных рефлексов. В ряде случаев выявляются центральные парезы, чаще нижних конечностей, со снижением мышечной силы до 3–4 баллов. Довольно часто у пациентов развиваются дистальные мио клонии. Кроме того, возможно развитие гиперкинезов, в частности астериксиса [10]. Течение острой ПкрЭ носит цикличный, флюктуирующий характер, когда выраженность неврологической симптоматики может колебаться в течение нескольких часов или дней, иногда недель, находясь в прямой зависимости от активности панкреатического процесса [8, 9]. У пациентов в возрасте до 40 лет при благоприятном течении основного заболевания в подавляющем большинстве случаев отмечается полный регресс неврологической симптоматики. У выживших пациентов старше 60 лет, особенно с отягощенным сосудистым анамнезом, как правило, остается резидуальная неврологическая симптоматика преимущественно в виде когнитивных расстройств, обусловленных лобной дисфункцией (апатия, потеря интереса к окружающему, нарушение беглости речи) [8, 29, 34]. Риск наличия резидуальной симптоматики, в первую очередь в виде когнитивных нарушений, повышается при повторении эпизодов острой ПкрЭ. Например, в литературе приведен случай 43-летнего пациента со стойким когнитивным дефицитом в виде апатии, фиксационной амнезии и афазии, перенесшего за семь лет пять эпизодов острой ПкрЭ [8].

Летальность при острой ПкрЭ может быть обусловлена шоком, геморрагическими осложнениями, кетоацидозом, жировой эмболией церебральных сосудов или почечной недостаточностью [8, 29, 34].

Диагноз и дифференциальный диагноз

ПкрЭ не имеет четко очерченной и специфической клинической картины, что, особенно при стертости абдоминальных симптомов, затрудняет своевременное распо знавание заболеваний ПЖ, требующих проведения экстренных, в том числе хирургических, лечебных мероприятий. Наличие оболочечных и очаговых неврологических симптомов, часто в сочетании с пароксизмальной неврологической симптоматикой, делает необходимым проведение дифференциальной диагностики с субарахноидальным кровоизлиянием, менингитом и менингоэнцефалитом и рядом других заболеваний. При люмбальной пункции у этих пациентов отмечается повышение ликворного давления до 280 мм вод. ст., в ликворе выявляются липаза, повышение уровня белка за счет бета-2-микроглобулина и основного белка миелина и мононуклеарный плеоцитоз до 10–50 клеток, что указывает не только на выраженную демиелинизацию, но и на существенное повышение проницаемости ГЭБ [29]. Однако ПкрЭ может протекать и без выраженных изменений ликвора [24]. Психомоторное возбуждение, менингеальные симптомы, эпилептиформные приступы достаточно динамичны и исчезают по мере купирования панкреатической дисфункции [1, 34]. Заподозрить вторичность неврологических симптомов по отношению к поражению ПЖ помимо специфических соматических жалоб и данных анамнеза позволяют изменения лабораторных показателей, в первую очередь в виде повышения, иногда многократного, уровня амилазы и липазы в крови и моче [1, 8, 25]. У ряда пациентов выявляется повышение уровня трансаминаз и билирубина [20, 31, 35]. Существенную помощь в диагностике, особенно при стертости абдоминальных симптомов, может оказать визуализация органов брюшной полости [31].

Нейровизуализация может быть чрезвычайно полезна в верификации диагноза ПкрЭ. Причем предпочтительным методом является МРТ (особенно во FLAIR-режиме), позволяющая выявить часто встречающееся при ПкрЭ грубое диффузное двустороннее поражение белого вещества глубинных отделов, особенно в задних отделах полушарий головного мозга, в сочетании с церебральной атрофией, диффузными изменениями белого вещества моста и ножек мозжечка [8], в том числе и на фоне химиолечения по поводу аденокарциномы поджелудочной железы [13]. По мере улучшения состояния пациентов выраженность диффузных изменений белого вещества также уменьшается [9]. Кроме того, МРТ позволяет с чувствительностью 53 % и специфичностью 93 % выявить энцефалопатию Гайе–Вернике, нередко встречающуюся при ОП [6, 20]. Проведение нейропсихологического исследования при острой ПкрЭ зачастую затруднено из-за выраженных поведенческих и психических расстройств, а также снижения уровня сознания у пациентов [34]. В то же время повторные нейропсихологические исследования, проведенные у одних и тех же пациентов после рецидивов ОП, выявляют достоверное ухудшение когнитивных функций [24]. Электроэнцефалография не является информативной методикой для диагностики ПкрЭ. Выявляющиеся изменения в виде отсутствия либо неравномерности амплитуды альфа-ритма, а при тяжелом течении — нарастания количества полиморфных медленных волн, с тета-волнами практически по всем отведениям, как правило, без признаков латерализации, встречаются и при иных энцефалопатиях, развивающихся на фоне других соматических заболеваний [8, 23, 34]. Несмотря на свою неспецифичность, электроэнцефалография может использоваться для оценки динамики течения ПкрЭ, поскольку при разрешении абдоминального процесса, как правило, происходит нормализация электрической активности головного мозга [34]. Амплитуда когнитивного вызванного потенциала Р300 снижается в передне-центральных и центральных областях коры, а латентность P300 увеличивается в 37–44 % случаев [34]. Эти данные сходны с результатами, полученными у пациентов с циррозом печени, причем в 40 % случаев изменения P300 выявлялись у пациентов без клинических проявлений печеночной энцефалопатии и без когнитивных нарушений, выявляемых при помощи психометрических тестов [7].

Следует отметить, что существенную помощь в диагностике энцефалопатий, развивающихся на фоне соматических заболеваний, может оказать функциональная нейровизуализация, в частности позитронная эмиссионная томография (ПЭТ). Например, у пациентов с ПЭ по данным ПЭТ отмечается увеличение утилизации глюкозы в базальных ганглиях, гиппокампе и мозжечке, что согласуется с такими клиническими проявлениями этого состояния на ранних стадиях, как дефицит внимания, нарушения зрительно-пространственной ориентации, конструктивного праксиса, координации и темпа движений [35].

Заключение

Таким образом, ПкрЭ является грозным осложнением ОП, существенно утяжеляя течение и повышая летальность при этом заболевании. Поэтому чрезвычайно актуальной становится разработка диагностического алгоритма при подозрении на ПкрЭ, позволяющая максимально рано, возможно на доклинической стадии, выявить данное осложнение ОП, а возможно, и предикторы развития ПкрЭ, что, безусловно, позволит как можно раньше назначить патогенетическую терапию. Вероятно, данный диагностический алгоритм должен включать в себя не только хорошо известные клинические и лабораторные тесты, но и ряд параклинических и нейровизуализационных методик, в том числе методы функциональной нейровизуализации.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Alla A. Strutsenko

Peoples’ Friendship University of Russia

Email: mapachemedico@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9758-8087
SPIN-code: 4238-4634

Ph.D. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Igor V. Damulin

Moscow Research Institute of Psychiatry – a branch of V.P. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Addiction Psychiatry

Author for correspondence.
Email: damulin_igor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4826-5537
SPIN-code: 2614-7850
Scopus Author ID: 6604012934

D.Sc. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files