Роль короткоцепочечных жирных кислот в патогенезе болезни Паркинсона
- Авторы: Красаков И.В.1,2, Литвиненко И.В.1, Родионов Г.Г.2, Давыдова Н.И.2, Алексанин С.С.2
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия
- Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова
- Выпуск: Том 41, № 4 (2022)
- Страницы: 439-444
- Раздел: Научные обзоры
- URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/111854
- DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar111854
- ID: 111854
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Болезнь Паркинсона тесно связана с дисфункцией энтеральной нервной системы и дисбиозом микробиоты кишечника. Короткоцепочечные жирные кислоты являются основными метаболитами, образующимися в результате ферментации пищевых волокон бактериями кишечника, и предположительно играют ключевую роль в перекрестном взаимодействии кишечника и мозга. В статье представлен обзор литературы, посвященной изучению вклада короткоцепочечных жирных кислот в патогенез болезни Паркинсона. Обсуждается, что у пациентов с болезнью Паркинсона концентрация ацетата, пропионата и бутирата в плазме выше, чем в контрольной группе. Данные изменения коррелируют с тяжестью клинической картины болезни Паркинсона, уровнем провоспалительных бактерий кишечника и провоспалительных цитокинов. Причиной таких изменений, возможно, является избыточное заселение кишечника пациентов с болезнью Паркинсона такими бактериями, как клостридии и руминококки, что приводит к регуляторным иммунным реакциям, воспалению кишечника, повышенной проницаемости кишечного барьера, избыточному поступлению в первую очередь пропионата в центральную нервную систему и активизации нейровоспаления. Продемонстрирована важность дальнейшего изучения взаимосвязи изменений метабиоты кишечника, ее метаболома, Т-клеточного звена иммунной системы у пациентов с болезнью Паркинсона. Обосновано исследование плазмы крови пациентов с болезнью Паркинсона именно с помощью метода газовой хромато-масс-спектрометрии для истинной, клинически значимой оценки взаимодействия «кишечник–мозг».
Полный текст
АКТУАЛЬНОСТЬ
В последние годы активно обсуждается вопрос вклада кишечника в патогенез спорадической формы болезни Паркинсона (БП). Развитие гипотезы формирования системы «кишечник–мозг», а впоследствии и гипотезы «двойного удара» [1], привело к проведению многочисленных исследований, направленных на поиск различий составов микробиоты кишечника у пациентов с БП и контрольной группы. Предприняты попытки определения корреляций выявленных отличий с тяжестью и темпами прогрессирования заболевания. Более того, проводится поиск бактерий, которые могли бы являться потенциальными биомаркерами БП. К сожалению, полученные результаты зачастую противоречивы, и все чаще встает вопрос об информативности и необходимости дальнейшего развития данного направления.
Недостаточный оптимизм в отношении изучения особенностей состава микробиоты кишечника при БП заставляет направить исследовательский интерес на метаболом кишечника, и в частности на короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК).
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
КЦЖК являются основными метаболитами, образующимися в результате ферментации пищевых волокон бактериями кишечника, и предположительно играют ключевую роль в перекрестном взаимодействии кишечника и мозга [2, 3]. Ацетат производится в результате работы большинства анаэробов кишечника, пропионат — в основном бактериями типа Bacteroidetes, а бутират — бактериями типа Firmicutes [4, 5]. В норме большая часть КЦЖК, вырабатываемых в толстой кишке, поглощается и утилизируется колоноцитами, и лишь незначительная их часть попадает в кровь [6]. КЦЖК оказывают местное воздействие, поддерживая целостность кишечного барьера и формируя врожденный иммунитет слизистой оболочки кишечника. Кроме того, они оказывают дистанционное влияние (путем попадания в системный кровоток) на гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), воздействуя на синтез белков плотных контактов, а также способны проникать через ГЭБ, оказывая влияние на нейроны путем активации рецепторов, сопряженных с G-белком (G protein-coupled receptors, GPCRs) [6].
Исследование in vivo на модели трансгенных мышей с чрезмерной экспрессией α-синуклеина показало, что их стерильность в отношении кишечной микробиоты (Germ-free мыши, GF-мыши) приводит к устранению фенотипа заболевания, а пероральное кормление КЦЖК возобновляет патологический процесс, характерный для БП (увеличение агрегации α-синуклеина и активация микроглии) [2]. При этом в образцах фекалий GF-мышей наблюдалась более низкая концентрация КЦЖК, что позволяет предположить наличие негативного влияния избыточного поступления и/или неправильного соотношения ацетата, пропионата и бутирата на нейровоспаление. Кроме того, введение образцов микробиома стула пациентов с БП мышам еще больше усилило проявление двигательных нарушений.
Интересно, что в зависимости от метода и материала исследования получены различные результаты оценки уровня содержания КЦЖК у пациентов с БП. Так, Unger с соавт. (2016) в результате сравнительного исследования КЦЖК в образцах кала пациентов с БП и соответствующей по возрасту контрольной группы выявили снижение содержания ацетата, пропионата и бутирата у пациентов с БП [3]. Противоположные результаты были получены при сравнительной оценке КЦЖК в плазме крови с помощью метода газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС) [7], где в сравнении с контрольной группой у пациентов с БП отмечалось значительное повышение уровня КЦЖК. Более того, последующие исследования с использованием ГХ-МС позволили продемонстрировать снижение уровня ацетата и пропионата в плазме крови у пациентов с мультисистемной атрофией (МСА), но не у пациентов с БП [8]. Данные результаты позволили предложить оценку уровня ацетата и пропионата в плазме крови в качестве критерия дифференциальной диагностики МСА паркинсонического типа (МСА тип П) и БП. Площадь под кривой (area under the curve, AUC) составила 0,89 (95 % ДИ 0,80–0,97), 91 % специфичность и 80 % чувствительность. Таким образом, проблема выбора метода и материалов исследования метаболома повторяет историю с метабиотой кишечника при БП (спорные результаты исследования кала методом секвенирования микробиоты по маркерному фрагменту V3-V4 гена бактериальной 16S рРНК). Ранее мы показали, что для истинной, клинически значимой, оценки взаимодействия «кишечник–мозг» необходимо исследовать именно плазму крови, и именно методом ГХ-МС [9].
В 2022 г. опубликованы результаты крупного исследования (уровень достоверности доказательств — 3), направленного на оценку уровня КЦЖК в кале и плазме крови у двух групп пациентов (96 с БП и 85 контрольная группа), а также оценку взаимосвязи уровней КЦЖК с клинической картиной, изменениями в составе микробиоты и уровнем цитокинов [10]. Оценку уровня КЦЖК проводили с помощью ГХ-МС, изменения микробиоты — путем секвенирования метагеномной ДНК методом случайного фрагментирования (whole metagenome shotgun sequencing) образцов кала.
У пациентов с БП концентрация ацетата, пропионата и бутирата в плазме была выше, чем в контрольной группе, тогда как уровень этих показателей в кале был ниже. Количество баллов III части унифицированной шкалы оценки БП Международного общества расстройств движений (MDS-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS) коррелировало с повышенными концентрациями пропионата в плазме (r = 0,26, p = 0,042) у пациентов с БП. Показатели краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) отрицательно коррелировали с уровнями бутирата (r = –0,09, p = 0,027) и валерата (r = –0,032, p = 0,033) в плазме крови. В группе пациентов с БП было выявлено избыточное количество таких провоспалительных бактерий, как Clostridiales NK3B98 и Ruminococcus sp. AM07-15, уровень которых значительно коррелировал с повышенным уровнем в плазме крови КЦЖК, особенно пропионата. Выявленные изменения состава микробиоты в очередной раз подтверждают полученные нами ранее результаты с использованием ГХ-МС [9]. Кроме того, выявлены корреляции уровня ацетата в плазме с интерфероном гамма (IFNγ) (r = 0,301, p = 0,003) и тенденция достоверной связи с фактором некроза опухоли (TNF-α) (r = 0,197, p = 0,051); уровень плазменного бутирата коррелировал с IFN-γ (r = 0,194, p = 0,06).
Одним из возможных объяснений расхождения показателей уровня КЦЖК в плазме (повышение) и стуле (норма/снижение) может быть повышенная проницаемость кишечника (нарушение работы кишечного барьера), что позволяет КЦЖК попадать в системный кровоток. Так, исследования на модели грызунов показали, что одним из самых ранних патологических изменений при БП является воспаление кишечника с нарушением плотных контактов. КЦЖК может проникать через ГЭБ и оказывать влияние на нейроны и микроглию [11]. Какое это будет влияние — позитивное или отрицательное, по всей видимости, зависит от количества КЦЖК, прошедших через ГЭБ. При низком, физиологическом, уровне КЦЖК в системном кровотоке они оказывают благоприятное воздействие, в том числе на целостность ГЭБ и эпигенетические механизмы регуляции нейрогенеза. В то же время КЦЖК могут оказывать и патологическое воздействие, если их уровень находится в диапазоне концентрации, которая, как было показано, способствует нейровоспалению в модели трансгенных мышей с чрезмерной экспрессией α-синуклеина (ацетат 67,5 ммоль, пропионат 25 ммоль, бутират 40 ммоль) [2]. Выявленные закономерности свидетельствуют о важности проведения дальнейших исследований молекулярных механизмов действия КЦЖК в различных диапазонах концентраций в центральной нервной системе (ЦНС) при БП.
Безусловный интерес вызывает взаимосвязь уровня пропионовой кислоты в плазме крови пациентов с БП с выраженностью моторных симптомов, уровнем провоспалительных цитокинов, а также концентрацией «провоспалительных» бактерий семейств Clostridia и Ruminococcus. Ранее было отмечено, что повышение именно уровня пропионата вызывает дисфункцию митохондрий, активирует Т-клеточный иммунитет и усиливает оксидативный стресс, особенно в стриатуме [12], а численность бактерий порядка Clostridiales положительно коррелирует с регуляторным Т-клеточным транскрипционным фактором FOXP3 [13]. Возможно, именно избыточное заселение кишечника пациентов с БП вышеперечисленными бактериями приводит к регуляторным иммунным реакциям, воспалению кишечника, повышенной проницаемости кишечного барьера, избыточному поступлению пропионата в ЦНС. В связи с этим представляют интерес дальнейшие исследования по оценке влияния КЦЖК на Т-клеточное звено иммунной системы при БП, в том числе на минорную субпопуляцию γδT-клеток, которые могут играть важную роль в регуляции хронического воспаления при данном заболевании [14].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, при БП происходит изменение не только состава микробиома, но и состава метаболома желудочно-кишечного тракта. Показано, что КЦЖК, по всей видимости, имеют большой потенциал влияния на нейровоспаление. Их роль в патогенезе БП будет еще долго оставаться в фокусе фундаментальных исследований.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Об авторах
Игорь Вячеславович Красаков
Военно-медицинская академия; Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова
Email: ikrasakov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6092-0659
SPIN-код: 9891-8300
Scopus Author ID: 26642102200
ResearcherId: I-8865-2016
канд. мед. наук
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-ПетербургИгорь Вячеславович Литвиненко
Военно-медицинская академия
Автор, ответственный за переписку.
Email: litvinenkoiv@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8988-3011
SPIN-код: 6112-2792
Scopus Author ID: 35734354000
ResearcherId: F-9120-2013
докт. мед. наук, профессор
Россия, Санкт-ПетербургГеннадий Георгиевич Родионов
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова
Email: rodgengeor@yandex.ru
SPIN-код: 6471-3933
докт. мед. наук
Россия, Санкт-ПетербургНаталия Ивановна Давыдова
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова
Email: davydova777@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8644-905X
SPIN-код: 7914-5866
канд. мед. наук
Россия, Санкт-ПетербургСергей Сергеевич Алексанин
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова
Email: medicine@nrcerm.ru
ORCID iD: 0000-0001-6998-1669
SPIN-код: 1256-5967
докт. мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Rietdijk C.D., Perez-Pardo P., Garssen J., et al. Exploring Braak’s Hypothesis of Parkinson’s Disease // Front. Neurol. 2017. Vol. 8. P. 37. doi: 10.3389/fneur.2017.00037
- Sampson T.R., Debelius J.W., Thron T., et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease // Cell. 2016. Vol. 167, No. 6. P. 1469–1480.e12. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.018
- Unger M.M., Spiegel J., Dillmann K.U., et al. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson’s disease and age-matched controls // Parkinsonism Relat. Disord. 2016. Vol. 32. P. 66–72. doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.08.019
- Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota // Biochem. J. 2017. Vol. 474, No. 11. P. 1823–1836. doi: 10.1042/BCJ20160510
- Louis P., Flint H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota // Environ. Microbiol. 2017. Vol. 19, No. 1. P. 29–41. doi: 10.1111/1462-2920
- Dalile B., Van Oudenhove L., Vervliet B., Verbeke K. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication // Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol. 2019. Vol. 16, No. 8. P. 461–478. doi: 10.1038/s41575-019-0157-3
- Shin C., Lim Y., Lim H., Ahn T.B. Plasma Short-Chain Fatty Acids in Patients with Parkinson’s Disease // Mov. Disord. 2020. Vol. 35, No. 6. P. 1021–1027. doi: 10.1002/mds.28016
- He X., Qian Y., Xu S., et al. Plasma Short-Chain Fatty Acids Differences in Multiple System Atrophy from Parkinson’s Disease // J. Parkinsons Dis. 2021. Vol. 11, No. 3. P. 1167–1176. doi: 10.3233/JPD-212604
- Красаков И.В., Литвиненко И.В., Родионов Г.Г., и др. Оценка микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Паркинсона с помощью метода газовой хромато-масс-спектрометрии // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2018. T. 12, № 4. C. 23–29. doi: 10.25692/ACEN.2018.4.3
- Chen S.J., Chen C.C, Liao H.Y., et al. Association of Fecal and Plasma Levels of Short-Chain Fatty Acids with Gut Microbiota and Clinical Severity in Patients with Parkinson Disease // Neurology. 2022. Vol. 98, No. 8. P. e848–e858. doi: 10.1212/WNL.0000000000013225
- Kelly L.P., Carvey P.M., Keshavarzian A., et al. Progression of intestinal permeability changes and alpha-synuclein expression in a mouse model of Parkinson’s disease // Mov. Disord. 2014. Vol. 29, No. 8. P. 999–1009. doi: 10.1002/mds.25736
- Kim C.H., Park J., Kim M. Gut microbiota-derived short-chain Fatty acids, T cells, and inflammation // Immune Netw. 2014. Vol. 14, No. 6. P. 277–288. doi: 10.4110/in.2014.14.6.277
- Lindenberg F., Krych L., Fielden J., et al. Expression of immune regulatory genes correlate with the abundance of specific Clostridiales and Verrucomicrobia species in the equine ileum and cecum // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, No. 1. Art. 12674. doi: 10.1038/s41598-019-49081-5
- Красаков И.В., Давыдова Н.И., Калашникова А.А., и др. Особенности показателей врожденного и адаптивного иммунитета у пациентов с болезнью Паркинсона // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022. T. 16, № 1. C. 14–23. doi: 10.54101/ACEN.2022.1.2
Дополнительные файлы
