Alterations in internetwork functional connectivity in patients with post COVID-19 syndrome within the boundaries of the Triple Network Model

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Пациенты, перенесшие COVID-19, имеют высокий риск неврологических осложнений, включая энцефалопатию, синдром Гийена–Барре, эпилептические приступы и нервно-мышечные заболевания. Многие отмечают потерю обоняния и вкуса, а также сообщают о сохраняющихся когнитивных нарушениях. Диагностика и лечение этих осложнений не отличаются от таковых у других пациентов, хотя сложные тесты могут быть недоступны для пациента, находящегося в реанимации и респираторной изоляции. Самым частым неврологическим нарушением после перенесенной инфекции является постковидный цереброастенический синдром [1].

Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) в состоянии покоя представляет функциональную связность (ФС) между периферическими структурами мозга на основе регистрации BOLD-эффекта (зависимость от уровня кислорода в крови) [2].

Существуют два основных способа описания изменений в сетях мозга с помощью этого метода: изучение внутрисетевой или межсетевой ФС. В большинстве предыдущих исследований, использующих анализ «sеed-базы», сообщалось об изменениях функциональной коннективности одной или двух сетей, в то время как очень немногие исследования оценивали сложные модели взаимодействия сетей [3, 4].

Для лучшего понимания межсетевых изменений ФК у пациентов с постковидным синдромом полученные данные были оценены в рамках модели тройной сети, которая уже использовалась для описания патогенеза некоторых психиатрических и неврологических заболеваний. Модель предполагает, что отображение стимулов и вход лимбических сигналов вознаграждения и мотивации в салиентную нейросеть (SN) приводят к динамическому переключению между фронтопариетальной сетью (FPN), связанной с познанием и адаптивным поведением, релевантным целям, и сетью режима по умолчанию (DMN) — основной сетью покоя когнитивной деятельности, связанной с самой собой. Таким образом, суть модели тройной сети заключается в обнаружении динамических межсетевых взаимодействий, лежащих в основе широкого спектра нейро- и психопатологий [5].

Цель данного исследования — оценить изменения связей между тремя основными нейросетями с помощью фМРТ в состоянии покоя у пациентов с постковидным синдромом в рамках модели тройственной нейросети.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего нами было обследовано 15 пациентов (средний возраст 36,4 ± 8,3 лет; М : Ж = 10 : 5) с постковидным синдромом, которые предъявляли жалобы неврологического характера, в первую очередь на общую слабость, снижение памяти и внимания, потерю концентрации и нарушение сна.

Контрольную группу составили 15 человек здоровых (средний возраст 32,2 ± 6,9 лет; М : Ж = 11 : 4), ранее не переносивших COVID-19. Все они были привиты вакциной «Спутник-V».

Все участники получили полное описание исследования и дали письменное информированное согласие. Исследование было одобрено этическим комитетом Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

МРТ исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens Espree с напряженностью магнитного поля 1,5Т. Для исключения структурного поражения головного мозга проводилось стандартное МР-исследование с выполнением импульсных последовательностей Т1-ВИ, Т2-ВИ и Flair. С целью проведения постпроцессинговой обработки выполнялись протоколы Т1 градиентное эхо (301 axial sections, 1 × 1 mm in-plane resolution; repetition time/ echo time, 8.0/3.7 ms; flip angle = 8) и EPI (эхо-планарное сканирование; 35 axial sections; 3.03 × 3.03 mm in-plane resolution; 4.0 mm section thickness; repetition time/echo time, 3000/50 ms; flip angle = 90) в состоянии покоя.

Постпроцессинговая обработка проводилась с использованием программного пакета CONN toolbox 20a [6] с получением кластеров функциональной коннективности исследуемых нейросетей с применением протокола обработки «seed-to-voxel».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В процессе получения информации первыми анализировались кластеры функциональной коннективности со стандартной нейросетью покоя (DMN). Всего было получено 2 кластера связности (табл. 1).

 

Таблица 1. Кластеры стандартной нейросети покоя

Cluster N	Cluster (x, y, z)	size	size p-FWE	size p-FDR	size p-unc	peak p-FWE	peak p-unc
1	+24, –52, –14	187	0.106126	0.072940	0.000493	1.000000	0.000194
2	+32, +38, +46	169	0.168390	0.072940	0.000810	0.999992	0.000138

 

На рис. 1 изображен кластер № 1, который представляет собой функциональную зону связности правой лингвальной извилины и части фузиформно-затылочной коры.

 

Рис. 1. Кластер коннективности с сетью DMN № 1 (контроль > пациенты). 65 voxels (35%) covering 4% of atlas.LG_r (Lingual Gyrus Right) 61 voxels (33%) covering 7% of atlas. TOFusC r (Temporal Occipital Fusiform Cortex Right)

 

Таким образом, видно, что группа контроля обладает достоверно лучшей коннективностью сети DMN с анатомическими образованиями, отвечающими за обеспечение когнитивной функции (лингвальная и фузиформная извилины), а также с центрами обеспечения фазы быстрого сна (фузиформная извилина).

Риc. 2 демонстрирует кластер № 2, который представлен частью правой средней лобной извилины, а также компонентом правого лобного поля.

 

Рис. 2. Кластер коннективности с сетью DMN № 2 (контроль > пациенты). 85 voxels (50%) covering 3% of atlas.MidFG r (Middle Frontal Gyrus Right) 61 voxels (36%) covering 1% of atlas.FP_r (Frontal Pole Right)

 

Обе выявленные структуры выполняют не только функцию обеспечения процессов памяти и планирования каких-либо актов, но также и функцию поддержания контроля и внимания при выполнении определенной задачи.

Далее были проанализированы кластеры функциональных связей областей коры головного мозга с салиентной нейросетью или нейросетью выбора (SN) (табл. 2).

 

Таблица 2. Кластеры салиентной нейросети

Cluster N	Cluster (x, y, z)	size	size p-FWE	size p-FDR	size p-unc	peak p-FWE	peak p-unc
1	–42, –68, +28	1207	0.001880	0.001709	0.000005	1.000000	0.000803
2	–12, +38, +38	1061	0.005156	0.002348	0.000013	0.993338	0.000047

 

Салиентная нейросеть продемонстрировала значительно большее количество достоверных различий в количестве и объеме функциональной связности с другими областями коры головного мозга, чем DMN (рис. 3). Основными выявленными зонами были структуры височной и затылочной долей, такие как латеральная затылочная кора, угловая извилина, верхняя теменная долька и надкраевая извилина. Все обнаруженные в процессе анализа области находились в левом полушарии головного мозга.

 

Рис. 3. Кластер функциональной коннективности с SN № 1 (контроль > пациенты). 737 voxels (61%) covering 15% of atlas.sLOC_l (Lateral Occipital Cortex, superior division Left) 233 voxels (19%) covering 25% of atlas.AG_l (Angular Gyrus Left) 53 voxels (4%) covering 4% of atlas.SPL_l (Superior Parietal Lobule Left) 42 voxels (3%) covering 4% of atlas.pSMG_l (Supramarginal Gyrus, posterior division Left)

 

Стоит отметить, что латеральная затылочная кора обеспечивает не только функцию зрения, но также и зрительно-пространственного ориентирования, распознавания и воспроизведения сложных конструкций, что является важными компонентами когнитивной сферы.

Остальные выявленные области также участвуют в обеспечении когнитивной сферы, таких как непосредственная функции памяти и фонологический процессинг, т. е. анализ устной и письменной речи.

Второй кластер с SN достаточно сильно отличался от первого и был представлен обширными зонами лобной коры как с дорзальной, так и с медиальной поверхности головного мозга (рис. 4). Также отмечалось двустороннее вовлечение парацингулярной извилины.

 

Рис. 4. Кластер функциональной коннективности с SN № 2 (контроль > пациенты). 307 voxels (29%) covering 11% of atlas.SFG_l (Superior Frontal Gyrus Left) 177 voxels (17%) covering 3% of atlas.FP_l (Frontal Pole Left) 146 voxels (14%) covering 11% of atlas.PaCiG_l (Paracingulate Gyrus Left) 65 voxels (6%) covering 5% of atlas.PaCiG_r (Paracingulate Gyrus Right)

 

На заключительном этапе исследования выявлялись кластеры фронтопариетальной или исполнительной нейросети.

В отличие от предыдущих нейросетей было обнаружено 3 кластера функциональной коннективности (табл. 3).

 

Таблица 3. Кластеры фронтопариетальной нейросети

Cluster N	Cluster (x, y, z)	size	size p-FWE	size p-FDR	size p-unc	peak p-FWE	peak p-unc
1	–44, –62, –50	257	0.001530	0.001088	0.000010	0.923920	0.000021
2	+40, +32, +44	163	0.030587	0.010081	0.000206	0.729182	0.000009
3	+06, –76, +42	154	0.041687	0.010081	0.000283	0.999805	0.000093

 

Кластер № 1 был полностью представлен такими структурами мозжечка, как его левые верхняя и нижняя ножки, а также 7-й отдел коры (рис. 5).

 

Рис. 5. Кластер коннективности с сетью FPN № 1 (контроль > пациенты). 151 voxels (59%) covering 8% of atlas.Cereb2_l (Cerebelum Crus2 Left) 65 voxels (25%) covering 3% of atlas.Cereb1_l (Cerebelum Crus1 Left) 22 voxels (9%) covering 4 % of atlas.Cereb7_l (Cerebelum 7b Left)

 

Рис. 6. Кластер коннективности с сетью FPN № 2 (контроль > пациенты). 133 voxels (82 %) covering 5% of atlas.MidFG_r (Middle Frontal Gyrus Right)

 

Рис. 7. Кластер коннективности с сетью FPN № 3 (контроль > пациенты). 103 voxels (67%) covering 2% of atlas.Precuneous (Precuneous Cortex) 44 voxels (29%) covering 7% of atlas.Cuneal_r (Cuneal Cortex Right)

 

Кластер № 2 представлял собой единственную структуру — правую среднюю лобную извилину.

Стоит отметить, что данная структура уже выявлялась в процессе анализа кластерной коннективности сети DMN, и ее функция состоит в планировании многокомпонентных актов, поддержании и концентрации внимания.

Третий кластер коннективности включал в себя кору предклинья и непосредственно сам клин.

Клин представляет собой участок зрительной коры, который участвует в стандартном процессинге получения зрительной информации об окружающем мире, например такой, как границы объекта.

Предклинье же является когнитивным центром, который отвечает за функцию памяти, аффективный ответ на боль, воображение, а также получение гештальта, реакцию на подсказки при выполнении задания и восстановление эпизодической памяти.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, пациенты с перенесенным COVID-19 и наличием постковидного синдрома имеют сниженную функциональную коннективность всех трех базовых нейросетей с целой плеядой анатомо-физиологических образований головного мозга.

Выявленные нами структуры сниженной связности полностью объясняют имеющиеся у пациентов неврологические нарушения, такие как расстройство памяти, внимания, снижение концентрации и нарушение сна.

Функциональная МРТ покоя может быть использована с целью оценки динамики состояния пациентов с постковидным синдромом в сочетании с клиническим обследованием. Это позволит лучше понимать патогенетическую сущность неврологических последствий перенесенной инфекции, планировать терапию и осуществлять динамический контроль за ее эффективностью.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Artem G. Trufanov

Military Medical Academy

Email: koptata@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2905-9287
SPIN-code: 7335-6463
Scopus Author ID: 55543694800
ResearcherId: W-2584-2017

M.D., D.Sc. (Medicine), Associate Professor of the Nervous Diseases Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksander Yu. Efimtsev

V.A. Almazov Federal North-West Medical Research Centre

Email: koptata@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2249-1405
SPIN-code: 3459-2168
Scopus Author ID: 56012481900
ResearcherId: L-1124-2015

M.D., Ph.D. (Medicine), Associate Professor of the Department of Radiation Diagnostics and Medical Imaging, Leading Researcher of the Research Laboratory of Radiation Imaging

Russian Federation, Saint Petersburg

Igor V. Litvinenko

Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: litvinenkoiv@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8988-3011
SPIN-code: 6112-2792
Scopus Author ID: 35734354000
ResearcherId: F-9120-2013

M.D., D.Sc. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files