Нарушения функциональной коннективности головного мозга у пациентов с постковидным синдромом в рамках теории тройственной нейросети

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Пациенты, перенесшие COVID-19, имеют высокий риск неврологических осложнений, включая энцефалопатию, синдром Гийена–Барре, эпилептические приступы и нервно-мышечные заболевания. Многие отмечают потерю обоняния и вкуса, а также сообщают о сохраняющихся когнитивных нарушениях. Диагностика и лечение этих осложнений не отличаются от таковых у других пациентов, хотя сложные тесты могут быть недоступны для пациента, находящегося в реанимации и респираторной изоляции. Самым частым неврологическим нарушением после перенесенной инфекции является постковидный цереброастенический синдром [1].

Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) в состоянии покоя представляет функциональную связность (ФС) между периферическими структурами мозга на основе регистрации BOLD-эффекта (зависимость от уровня кислорода в крови) [2].

Существуют два основных способа описания изменений в сетях мозга с помощью этого метода: изучение внутрисетевой или межсетевой ФС. В большинстве предыдущих исследований, использующих анализ «sеed-базы», сообщалось об изменениях функциональной коннективности одной или двух сетей, в то время как очень немногие исследования оценивали сложные модели взаимодействия сетей [3, 4].

Для лучшего понимания межсетевых изменений ФК у пациентов с постковидным синдромом полученные данные были оценены в рамках модели тройной сети, которая уже использовалась для описания патогенеза некоторых психиатрических и неврологических заболеваний. Модель предполагает, что отображение стимулов и вход лимбических сигналов вознаграждения и мотивации в салиентную нейросеть (SN) приводят к динамическому переключению между фронтопариетальной сетью (FPN), связанной с познанием и адаптивным поведением, релевантным целям, и сетью режима по умолчанию (DMN) — основной сетью покоя когнитивной деятельности, связанной с самой собой. Таким образом, суть модели тройной сети заключается в обнаружении динамических межсетевых взаимодействий, лежащих в основе широкого спектра нейро- и психопатологий [5].

Цель данного исследования — оценить изменения связей между тремя основными нейросетями с помощью фМРТ в состоянии покоя у пациентов с постковидным синдромом в рамках модели тройственной нейросети.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего нами было обследовано 15 пациентов (средний возраст 36,4 ± 8,3 лет; М : Ж = 10 : 5) с постковидным синдромом, которые предъявляли жалобы неврологического характера, в первую очередь на общую слабость, снижение памяти и внимания, потерю концентрации и нарушение сна.

Контрольную группу составили 15 человек здоровых (средний возраст 32,2 ± 6,9 лет; М : Ж = 11 : 4), ранее не переносивших COVID-19. Все они были привиты вакциной «Спутник-V».

Все участники получили полное описание исследования и дали письменное информированное согласие. Исследование было одобрено этическим комитетом Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

МРТ исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens Espree с напряженностью магнитного поля 1,5Т. Для исключения структурного поражения головного мозга проводилось стандартное МР-исследование с выполнением импульсных последовательностей Т1-ВИ, Т2-ВИ и Flair. С целью проведения постпроцессинговой обработки выполнялись протоколы Т1 градиентное эхо (301 axial sections, 1 × 1 mm in-plane resolution; repetition time/ echo time, 8.0/3.7 ms; flip angle = 8) и EPI (эхо-планарное сканирование; 35 axial sections; 3.03 × 3.03 mm in-plane resolution; 4.0 mm section thickness; repetition time/echo time, 3000/50 ms; flip angle = 90) в состоянии покоя.

Постпроцессинговая обработка проводилась с использованием программного пакета CONN toolbox 20a [6] с получением кластеров функциональной коннективности исследуемых нейросетей с применением протокола обработки «seed-to-voxel».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В процессе получения информации первыми анализировались кластеры функциональной коннективности со стандартной нейросетью покоя (DMN). Всего было получено 2 кластера связности (табл. 1).

 

Таблица 1. Кластеры стандартной нейросети покоя

Cluster N	Cluster (x, y, z)	size	size p-FWE	size p-FDR	size p-unc	peak p-FWE	peak p-unc
1	+24, –52, –14	187	0.106126	0.072940	0.000493	1.000000	0.000194
2	+32, +38, +46	169	0.168390	0.072940	0.000810	0.999992	0.000138

 

На рис. 1 изображен кластер № 1, который представляет собой функциональную зону связности правой лингвальной извилины и части фузиформно-затылочной коры.

 

Рис. 1. Кластер коннективности с сетью DMN № 1 (контроль > пациенты). 65 voxels (35%) covering 4% of atlas.LG_r (Lingual Gyrus Right) 61 voxels (33%) covering 7% of atlas. TOFusC r (Temporal Occipital Fusiform Cortex Right)

 

Таким образом, видно, что группа контроля обладает достоверно лучшей коннективностью сети DMN с анатомическими образованиями, отвечающими за обеспечение когнитивной функции (лингвальная и фузиформная извилины), а также с центрами обеспечения фазы быстрого сна (фузиформная извилина).

Риc. 2 демонстрирует кластер № 2, который представлен частью правой средней лобной извилины, а также компонентом правого лобного поля.

 

Рис. 2. Кластер коннективности с сетью DMN № 2 (контроль > пациенты). 85 voxels (50%) covering 3% of atlas.MidFG r (Middle Frontal Gyrus Right) 61 voxels (36%) covering 1% of atlas.FP_r (Frontal Pole Right)

 

Обе выявленные структуры выполняют не только функцию обеспечения процессов памяти и планирования каких-либо актов, но также и функцию поддержания контроля и внимания при выполнении определенной задачи.

Далее были проанализированы кластеры функциональных связей областей коры головного мозга с салиентной нейросетью или нейросетью выбора (SN) (табл. 2).

 

Таблица 2. Кластеры салиентной нейросети

Cluster N	Cluster (x, y, z)	size	size p-FWE	size p-FDR	size p-unc	peak p-FWE	peak p-unc
1	–42, –68, +28	1207	0.001880	0.001709	0.000005	1.000000	0.000803
2	–12, +38, +38	1061	0.005156	0.002348	0.000013	0.993338	0.000047

 

Салиентная нейросеть продемонстрировала значительно большее количество достоверных различий в количестве и объеме функциональной связности с другими областями коры головного мозга, чем DMN (рис. 3). Основными выявленными зонами были структуры височной и затылочной долей, такие как латеральная затылочная кора, угловая извилина, верхняя теменная долька и надкраевая извилина. Все обнаруженные в процессе анализа области находились в левом полушарии головного мозга.

 

Рис. 3. Кластер функциональной коннективности с SN № 1 (контроль > пациенты). 737 voxels (61%) covering 15% of atlas.sLOC_l (Lateral Occipital Cortex, superior division Left) 233 voxels (19%) covering 25% of atlas.AG_l (Angular Gyrus Left) 53 voxels (4%) covering 4% of atlas.SPL_l (Superior Parietal Lobule Left) 42 voxels (3%) covering 4% of atlas.pSMG_l (Supramarginal Gyrus, posterior division Left)

 

Стоит отметить, что латеральная затылочная кора обеспечивает не только функцию зрения, но также и зрительно-пространственного ориентирования, распознавания и воспроизведения сложных конструкций, что является важными компонентами когнитивной сферы.

Остальные выявленные области также участвуют в обеспечении когнитивной сферы, таких как непосредственная функции памяти и фонологический процессинг, т. е. анализ устной и письменной речи.

Второй кластер с SN достаточно сильно отличался от первого и был представлен обширными зонами лобной коры как с дорзальной, так и с медиальной поверхности головного мозга (рис. 4). Также отмечалось двустороннее вовлечение парацингулярной извилины.

 

Рис. 4. Кластер функциональной коннективности с SN № 2 (контроль > пациенты). 307 voxels (29%) covering 11% of atlas.SFG_l (Superior Frontal Gyrus Left) 177 voxels (17%) covering 3% of atlas.FP_l (Frontal Pole Left) 146 voxels (14%) covering 11% of atlas.PaCiG_l (Paracingulate Gyrus Left) 65 voxels (6%) covering 5% of atlas.PaCiG_r (Paracingulate Gyrus Right)

 

На заключительном этапе исследования выявлялись кластеры фронтопариетальной или исполнительной нейросети.

В отличие от предыдущих нейросетей было обнаружено 3 кластера функциональной коннективности (табл. 3).

 

Таблица 3. Кластеры фронтопариетальной нейросети

Cluster N	Cluster (x, y, z)	size	size p-FWE	size p-FDR	size p-unc	peak p-FWE	peak p-unc
1	–44, –62, –50	257	0.001530	0.001088	0.000010	0.923920	0.000021
2	+40, +32, +44	163	0.030587	0.010081	0.000206	0.729182	0.000009
3	+06, –76, +42	154	0.041687	0.010081	0.000283	0.999805	0.000093

 

Кластер № 1 был полностью представлен такими структурами мозжечка, как его левые верхняя и нижняя ножки, а также 7-й отдел коры (рис. 5).

 

Рис. 5. Кластер коннективности с сетью FPN № 1 (контроль > пациенты). 151 voxels (59%) covering 8% of atlas.Cereb2_l (Cerebelum Crus2 Left) 65 voxels (25%) covering 3% of atlas.Cereb1_l (Cerebelum Crus1 Left) 22 voxels (9%) covering 4 % of atlas.Cereb7_l (Cerebelum 7b Left)

 

Рис. 6. Кластер коннективности с сетью FPN № 2 (контроль > пациенты). 133 voxels (82 %) covering 5% of atlas.MidFG_r (Middle Frontal Gyrus Right)

 

Рис. 7. Кластер коннективности с сетью FPN № 3 (контроль > пациенты). 103 voxels (67%) covering 2% of atlas.Precuneous (Precuneous Cortex) 44 voxels (29%) covering 7% of atlas.Cuneal_r (Cuneal Cortex Right)

 

Кластер № 2 представлял собой единственную структуру — правую среднюю лобную извилину.

Стоит отметить, что данная структура уже выявлялась в процессе анализа кластерной коннективности сети DMN, и ее функция состоит в планировании многокомпонентных актов, поддержании и концентрации внимания.

Третий кластер коннективности включал в себя кору предклинья и непосредственно сам клин.

Клин представляет собой участок зрительной коры, который участвует в стандартном процессинге получения зрительной информации об окружающем мире, например такой, как границы объекта.

Предклинье же является когнитивным центром, который отвечает за функцию памяти, аффективный ответ на боль, воображение, а также получение гештальта, реакцию на подсказки при выполнении задания и восстановление эпизодической памяти.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, пациенты с перенесенным COVID-19 и наличием постковидного синдрома имеют сниженную функциональную коннективность всех трех базовых нейросетей с целой плеядой анатомо-физиологических образований головного мозга.

Выявленные нами структуры сниженной связности полностью объясняют имеющиеся у пациентов неврологические нарушения, такие как расстройство памяти, внимания, снижение концентрации и нарушение сна.

Функциональная МРТ покоя может быть использована с целью оценки динамики состояния пациентов с постковидным синдромом в сочетании с клиническим обследованием. Это позволит лучше понимать патогенетическую сущность неврологических последствий перенесенной инфекции, планировать терапию и осуществлять динамический контроль за ее эффективностью.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Об авторах

Артем Геннадьевич Труфанов

Военно-медицинская академия

Email: koptata@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2905-9287
SPIN-код: 7335-6463
Scopus Author ID: 55543694800
ResearcherId: W-2584-2017

докт. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Александр Юрьевич Ефимцев

Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова

Email: koptata@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2249-1405
SPIN-код: 3459-2168
Scopus Author ID: 56012481900
ResearcherId: L-1124-2015

канд. мед. наук, доцент кафедры лучевой диагностики и медицинской визуализации, ведущий научный сотрудник НИЛ лучевой визуализации

Россия, Санкт-Петербург

Игорь Вячеславович Литвиненко

Военно-медицинская академия

Автор, ответственный за переписку.
Email: litvinenkoiv@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8988-3011
SPIN-код: 6112-2792
Scopus Author ID: 35734354000
ResearcherId: F-9120-2013

докт. мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы