SINDROM GIYENA-BARRE KAK NEOTLOZhNOE SOSTOYaNIE: DIAGNOSTIKA I LEChENIE

Abstract

Full Text

Статья изменена и дополнена сведениями за 2018-2019 гг. Определение. Синдром Гийена-Барре (СГБ) - острое быстро прогрессирующее иммуно-опосредован- ное заболевание периферической нервной системы. В настоящее время термин объединяет несколько вариантов и подтипов с различными клиническими, патологическими и электрофизиологическими признаками, что затрудня- ет разработку единого алгоритма диагностики и лечения [1, 24]. В МКБ-10 заболевание кодируется G61.0. Эпидемиология. Заболевание встречается по обобщенным данным в 1-2 случаев на 100 000 населения в год, несколько чаще у мужчин и имеет тенденцию к увеличению в более старших возрастных группах [24]. На основании эпидемиологических исследований в нескольких регионах, заболеваемость в Российской Федерации оценивается в 1,8 случаев на 100 000 населения [4]. Актуальность проблемы обусловлена тяжестью заболевания: около 25-30 % пациентов требуют проведения ИВЛ, около 20 % остаются инвалидами, 3-10 % умирают. Этиология и патогенез. СГБ развивается, как правило, спустя 1-3 недели, после перенесенной вирусной или бактериальной инфекции (как правило, респираторной или гастроинтестинальной), которая выступает пуско- вым звеном аутоиммунных механизмов, приводящих к демиелинизации и аксональному повреждению. Наиболее часто заболевание ассоциируется с Campylobacter jejuni, вирусом Эпштейн-Барр, Mycoplasma pneumoniae, цито- мегаловирусом, вирусами гриппа А и В, кори, краснухи, иммунодефицита, недавно открытым вирусом Зика. Предполагается, что антигенная схожесть фрагментов оболочки инфекционного агента с отдельными структурными элементами периферических нервов (оболочка, аксон) обуславливает активацию клеточного и гумо- рального иммунитета с выработкой аутоантител к специфическим ганглиозидам и гликолипидам и формированием циркулирующих иммунных комплексов, атакующих периферические нервы и корешки (феномен «молекулярной мимикрии»). Установлено, что Campylobacter jejuni вырабатывает липосахариды и другие ядерные антигены, подоб- ные ганглиозидам, обнаруженным в периферических нервах. Образование специфическим аутоантител к этим суб- станциям приводит к перекрестному повреждению миелиновой оболочки или аксонов периферических нервов. Генетических или других факторов, которые бы влияли на особенности аутоиммунного ответа, у отде- льных индивидуумов в настоящее время не установлено. В ряде случаев заболевание развивается после оператив- ных вмешательств, вакцинации (грипп А, бешенство), приёме некоторых лекарственных средств, интоксикациях, укусов насекомых, воздействия экстремальных факторов. Иногда причину установить не удается. Клиническая картина. Основным клиническим проявлением заболевания является быстро прогрес- сирующий периферический парез с преимущественной локализацией в дистальных отделах нижних конечностей и «восходящим» типом течения, однако дебют часто представлен парестезиями и незначительным снижением чувствительности. Мышечная слабость в конечностях, как правило, симметричная, однако возможно небольшое её преобладание на одной стороне; быстро снижаются или исчезают глубокие рефлексы. По мере развития заболе- вания патологический процесс распространяется на верхние конечности, мышцы туловища, мимическую и буль- барную группы мышц, реже вовлекаются глазодвигательные мышцы. При поражении диафрагмального нерва, межреберных нервов появляется одышка, в тяжелых случаях развивается дыхательная недостаточность. В неко- торых случаях симптоматика дебютирует с поражения черепных нервов, развивается двухстороннее поражение мимической мускулатуры, может наблюдаться преимущественно проксимальный характер поражения. В ряде исследований показано, что развитие глубокого тетрапареза, появление слабости туловищной, лицевой и бульбарной мускулатуры в первую неделю заболевания могут являться предикторами возникновения дыхательных нарушений и необходимости в проведении ИВЛ, а также выраженных бульбарных нарушений, тре- бующих постановки назогастрального зонда [5]. У большинства пациентов двигательные нарушения сочетаются с нарушениями поверхностной боле- вой и температурной чувствительности по полиневритическому типу, корешковыми болями, симптомами натя- жения. Чувствительные нарушения, как правило, развиваются по «восходящему типу» с дистальных отделов - к проксимальным. Наряду с двигательными и чувствительными нарушениями часто выявляются признаки вегетативной недостаточности в виде гипергидроза, гиперсаливации, лабильности артериального давления и пульса, аритмий, дискинезий желудочно-кишечного тракта, вплоть до динамической кишечной непроходимости. Нарушения тазо- вых функций для СГБ не характерны и могут наблюдаться у длительно лежащих больных, чаще в виде задержки мочеиспускания. Течение заболевания в подавляющем числе случаев имеет монофазный характер, стадия прогрессирова- ния, длящаяся от 12 часов до 28 дней, сменяется стабилизацией состояния с последующим постепенным регрес- сом неврологической симптоматики в течение недель и месяцев. В половине случаев максимальная выраженность симптомов развивается в течение 2-х недель, у 90 % пациентов - в течение 4-х недель. Около 10 % пациентов име- ют вторую волну ухудшения в течение 8 недель после начала терапии. В среднем у 5 % пациентов в последующем диагностируют хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию с острым началом. Леталь- ность в остром периоде СГБ составляет около 3-5 %. Основными причинами являются вторичные инфекционно- воспалительные заболевания, тяжелые вегетативные нарушения, а также тромбоэмболия легочной артерии [2, 5]. Классификация. В настоящее время наряду с классическим вариантом заболевания описаны несколько форм, различающихся по локализации и особенностям течения патологического процесса, клиническим проявле- ниям (таблица 1). Основные варианты СГБ. Таблица 1. Варианты сГБ Патологический процесс Особенности клинической картины Диагностика Острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ОВДП) (65-90 %) Миелиновая оболочка нервов Прогрессирующий восходящий перифе- рический паралич мышц конечностей, дыхательной мускулатуры, расстройст- ва чувствительности, болевой синдром и парестезии Белково-клеточная диссоциация ЭНМГ Острая моторная аксо- нальная невропатия (ОМАН) (5-10 %) Двигательные волокна аксонов нервов Прогрессирующий восходящий перифе- рический паралич мышц конечностей, дыхательной мускулатуры, отсутствие сухожильных рефлексов, в ряде случаев в остром периоде - гиперрефлексия. Белково-клеточная диссоциация ЭНМГ Антитела к ганглио- зидам GM1, GD1a Острая моторно- сенсорная невропатия (ОМСАН) (5-8 %) Двигательные и чувст- вительные волокна аксонов нервов Боли, парестезии, снижение всех видов чувствительности в дистальных, поз- же и в проксимальных отделах. Менее выраженные двигательные и вегетатив- ные расстройства. Белково-клеточная диссоциация ЭНМГ Синдром Миллера Фишера (2-3 %) Миелин и аксоны глазодвигательных нервов, периферичес- ких нервов Офтальмоплегия, мозжечковая атаксия, арефлексия. Могут возникать умеренно выраженная слабость в конечностях, нарушения глубокой чувствительности. Белково-клеточная диссоциация Антитела к ганглио- зиду GQ1b ОВДП чаще встречается в европейских странах, острая моторная аксональная невропатия - в странах Азии и в Японии. По данным ФГБНУ НцН, в течение последних 10-15 лет в России достоверно увеличилась доля аксональных форм (ОМАН и ОМСАН), которые отличаются более тяжёлым течением, замедленным регрессом и более выраженными остаточными явлениями [2, 5]. Другие формы СГБ (фаринго-цервико-брахиальная, острая пандизавтономия, стволовой энцефалит Бикерстафа, парапаретическая, сенсорная) диагностируются редко [24]. Фаринго-цервико-брахиальный вариант СГБ характеризуется развитием птоза, слабости мимических мышц, мышц глотки, мышц-сгибателей шеи, верхних конечностей. Острая пандизавтономия проявляется частым поражением сердечно-сосудистой системы (постуральная гипотензия, артериальная гипертензия, тахикардия, нарушения ритма сердца), сухостью глаза, нечеткость зрения, нарушением потоотделения, нарушением функции желудочно-кишечного тракта, нарушениями мочеиспускания, возможным развитием гипонатриемии, судорожного синдрома. Для стволового энцефалита Бикерстафа характерны острое развитие офтальмоплегии и атаксии, сопровож- дающееся угнетением сознания. В остром периоде могут наблюдаться гиперрефлексия, патологические симптомы. Парапаретический вариант представлен селективным поражением нижних конечностей, арефлексией, часто сочетается с болью в спине, что имитирует картину повреждения спинного мозга. Возможны также случаи «перекрестных» форм в структуре СГБ. СГБ также классифицируют по тяжести состояния в зависимости от степени выраженности двигатель- ного дефицита, вовлечения краниальных нервов и дыхательной мускулатуры (таблица 2.) Классификация СГБ по степени тяжести. Таблица 2. Легкая Отсутствие или минимальная выраженность двигательных нарушений, не вызывающих существенных затруднений при ходьбе и ограничение самообслуживания. Средняя Отмечается нарушение ходьбы, ограничивающее больного в передвижении, требующее посторонней помощи или опоры. Тяжелая Пациент прикован к постели и требует постоянного ухода, часто наблюдается вовлече- ние черепных нервов и бульбарные нарушения разной выраженности. Крайне тяжелая Требуется проведение искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ). Выраженность двигательного дефицита также оценивается по Североамериканской шкале (Hughes R., 2010) (таблица 3). Шкала тяжести двигательного дефицита. Таблица 3. стадия Характеристика 0 Отсутствие двигательных нарушений 1 Минимальные двигательные нарушения, не влияющие на работоспособность 2 Умеренные двигательные нарушения, возможно пройти 10 метров и более без поддержки или опоры, значительно ограничена мелкая моторика рук 3 Умеренные двигательные нарушения, требуется поддержка или опора для передвижения 4 Выраженные двигательные нарушения, вплоть до тетраплегии, невозможность ходьбы 5 Необходимость в ИВЛ Диагностика. Диагностический и лечебный алгоритм основаны на «Клинических рекомендациях: Синдром Гийена-Барре у взрослых», утвержденных Всероссийским обществом неврологов в 2016 году. Обследование пациентов с подозрением на СГБ требует комплексного подхода, включающего наряду с клиническими данными, результаты лабораторного и нейрофизиологического обследования (таблица 4). Таблица 4. Диагностика синдрома Гийена-Барре. Обязательные методы диагностики Дополнительные методы диагностики - Общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, электролиты, анти-ВИЧ, HBsAG, анти-HCV, РФ, СРБ, скри- нинг болезней соединительной ткани, анализ крови на гормо- ны щитовидной железы, парапротеинемии; - ЭНМГ; - Люмбальная пункция с анализом ликвора; - ЭКГ; - Рентгенография органов грудной клетки. - Исследование крови на аутоантитела к ганг- лиозидам GM1, GD1a, а также GQ1b при нали- чии глазодвигательных нарушений; - Серологическое исследование крови на анти- тела к Campylobacter jejuni, Mycoplasma, pneumoniae, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, боррелиям. При проведении дифференциальной диагностики: - Анализ крови на антитела к рецепторам ацетилхолина, скелетным мышцам; - Анализ мочи на порфобилиноген; - Анализ крови и мочи на алкоголь, наркотические, лекарственные вещества; - ЭМГ; - Кожно-мышечная биопсия; - КТ средостения и органов грудной клетки; - МРТ головного и спинного мозга. Электронейромиография (ЭНМГ) используется для объективизации поражения периферической нервной системы, определения локализации, степени выраженности и характера патологических изменений. Протокол и объем ЭНМГ-исследования у больных с СГБ проводится в соответствии с клиническими рекомендациями по диа- гностике и лечению синдрома Гийена-Барре Всероссийского общества неврологов [1, 2]. Для подтверждения первично демиелинизирующего поражения необходимо наличие, по крайней мере, одного из нижеперечисленных признаков не менее чем в 2 нервах или двух признаков в одном нерве, если все дру- гие нервы невозбудимы и амплитуда М-ответа в дистальной точке на 10 % и более нижней границы нормы: 1. Скорость распространения возбуждения (СРВ) менее 90 % от нижней границы нормы, или менее 85 % при амплитуде М-ответа в дистальной точке менее 50 % от нижней границы нормы; 2. Дистальная латентность М-ответа превышает верхнюю границу нормы более чем на 10 %, или более чем на 20 % в случае, если амплитуда М-ответа в дистальной точке ниже нижней границы нормы; 3. Наличие дисперсии или блока проведения возбуждения; 4. Латентность F-волны превышает верхнюю границу нормы более чем на 20 %. Первично аксональное поражение характеризуется отсутствием признаков демиелинизации (исключая один любой признак в 1 нерве, если амплитуда М-ответа в дистальной точке более чем на 10 % ниже нижней гра- ницы нормы), и по крайне мере в двух нервах, амплитуда М-ответа в дистальной точке более чем на 80 % ниже нижней границы нормы. В случаях первичной тяжелой аксонопатии, выраженной дистальной демиелинизации с блоком прове- дения и вторичной валлеровской дегенерацией выявляются признаки невозбудимости нерва: М-ответ при стиму- ляции не удается зарегистрировать ни в одном из исследованных нервов или есть ответ только в одном нерве с амплитудой в дистальной точке более чем на 10 % ниже нижней границы нормы. Следует отметить, что белок может не повышаться в ликворе, особенно в течение первой недели забо- левания и нормальные показатели белка не могут рассматриваться как критерий исключения СГБ. Типичный ЭНМГ-паттерн также регистрируется, как правило, спустя 1-2 недели от развития клинических симптомов. Критерии диагностики. Диагноз синдрома Гийена-Барре устанавливается на основании международ- ных критериев, принятых ВОЗ в 1993 году, с учетом современных данных (таблица 5 [1, 2, 24]. Критерии диагностики СГБ. Таблица 5. Обязательные признаки 1. Прогрессирующая мышечная слабость в ногах и/или руках (иногда только в ногах на начальных стадиях); 2. Арефлексия или снижение глубоких рефлексов пораженных конечностях. Признаки, поддерживающие диагноз 1. Симптомы прогрессируют в течение не более 4 недель (чаще 2 недель); 2. Относительная симметричность поражения; 3. Легкие нарушения чувствительности (не применимо для острой моторной аксональной полиневропатии) 4. Вовлечение черепных нервов (наиболее часто - двухстороннее поражение лицевого нерва); 5. Вегетативные нарушения 6. Болевой синдром 7. Повышение белка в ликворе при нормальном цитозе - белково-клеточная диссоциация (наблюдаются со вто- рой недели заболевания). 8. Электронейромиографические признаки демиелинизации и/или аксонального повреждения периферических нервов. Признаки, вызывающие сомнения в диагнозе 1. Более чем 50 мононуклеарных или полиморфноядерных лейкоцитов в ликворе; 2. Тяжелые дыхательные нарушения при незначительной слабости в конечностях или её отсутствии в начале заболевания; 3. Выраженные чувствительные нарушения при незначительной слабости в конечностях или её отсутствии в начале заболевания; 4. Нарушения функции тазовых органов в начале заболевания; 5. Лихорадка в начале заболевания; 6. Проводниковый спинальный уровень чувствительных нарушений; 7. Выраженная сохраняющаяся асимметрия двигательных нарушений; 8. Стойкие нарушения тазовых функций; 9. Медленное прогрессирование слабости без дыхательных нарушений. Эти критерии применимы в первую очередь для ОВДП, ОМАН и ОМСАН. Диагностика более редких форм заболевания основывается на особенностях клинической картины и дополнительных лабораторно-инстру- ментальных данных. Дифференциальная диагностика. Проводится с целым рядом заболеваний центральной и перифери- ческой нервной системы, мышечной патологией, травмами и интоксикациями, сопровождающимися развитием двигательных и чувствительных нарушений (таблица 6). Дифференциальный диагноз СГБ. Таблица 6. Поражение цНС Энцефалит, острый рассеянный энцефаломиелит, острый поперечный миелит, ВИЧ-ассоциированный миелит, оптикомиелит, острое нарушение мозгового крово- обращения в вертебрально-базилярном бассейне, острое нарушение спинального кровообращения, компрессия спинного мозга (опухоль, травма), системные заболе- вания с поражением спинного мозга Поражение мотонейронов Полиомелит, БАС, прогрессирующая спинальная атрофия Поражение сплетений Невралгическая амиотрофия, сахарный диабет, компресионно-ишемические синд- ромы Поражение корешков Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия с острым на- чалом, нейроборрелиоз, радикулопатия, ассоциированная с ВИЧ, цитомегаловиру- сом, системные заболевания с поражением ПНС. Поражение нервов Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия с острым на- чалом, системные заболевания с поражением ПНС, ятрогенная (лекарственная), токсическая невропатия, полиневропатия критических состояний, васкулиты, диф- терия, порфирия, недостаточность тиамина, нейроборрелиоз, метаболические или электролитные нарушения. Патологиянервно-мышеч- ной передачи Миастения, ботулизм, интоксикация, паранеопластические синдромы Поражение мышц Миопатия критических состояний, митохондриальная патология, острый рабдоми- олиз, полимиозит, дерматомиозит, метаболические или электролитные нарушения. Функциональные нару- шения Истерический парез Лечение. Лечение пациентов с синдромом Гийена-Барре проводится в условиях отделения интенсивной терапии и включает как патогенетическую терапию, так и неспецифические мероприятия, направленные на кор- рекцию нарушений функций жизненно-важных органов, профилактику осложнений и симптоматическую тера- пию (таблица 7) [1-3, 6, 11, 13]. Основные направления базисной терапии. Таблица 7. В настоящее время основным направлением патогенетической терапии заболевания является использо- вание курсового внутривенного введения препаратов иммуноглобулинов G (ВИГ) или программного плазмафаре- за (ПФ), что отражено в клинических рекомендациях разных стран [1-3, 6, 9, 10, 15, 19]. Учитывая отсутствие данных о различиях в эффективности этих методов, выбор направления опре- деляется с учетом противопоказаний и возможного развития нежелательных явлений, а также возможностями лечебного учреждения. Терапия должна быть проведена как можно раньше, курс плазмафареза в первые 4 недели (желательно в первые две недели), курс иммуноглобулинов - в первые две недели от начала заболевания (уровень доказательности А, класс II). По аналогии с правилом «время-мозг», применяемом при острых нарушениях мозго- вого кровообращения, можно использовать правило «время-нерв», так как своевременное начало терапии способ- но предотвратить дальнейшее повреждение невральных структур [22, 23]. Результаты первого рандомизированного клинического исследования применения иммуноглобулинов были опубликованы в 1992 году и показали равнозначную эффективность метода с плазмафарезом. В настоящее время доступны результаты ещё 4 исследований, подтвердившие эффективность и безопасность этого метода. Не обнаружено различий между применением иммуноглобулинов и плазмафареза по таким показателям, как умень- шение клинических проявлений спустя 4 недели от начала терапии, длительности проведения ИВЛ, смертности и инвалидизации [9, 19]. Курс иммунотерапии состоит из введения препаратов внутривенного человеческого иммуноглобулина, содержащего не менее 95 % иммуноглобулинов класса G в дозе 0,4 г/кг веса пациента в сутки ежедневно, в течение 5 дней (2 г/кг веса за курс) [1-3, 5]. Повышение уровня сывороточного IgG после введения препарата является мар- кером более благоприятного исхода. Нет доказательств, что более быстрое введение курсовой дозы препарата (в течение 2-х дней по 1г/кг в сутки) имеет преимущества по сравнению со стандартной схемой. Другим методом патогенетической терапии является высокообъёмный программный плазмаферез [1-3, 6, 10, 21]. Проводится от 3 до 5 сеансов плазмафереза через день (при отсутствии осложнений и противопоказаний) с обязательным удалением не менее 35-50 мл/кг плазмы пациента за одну процедуру. За курс должно быть удалено плазмы в количестве не менее 140-160 (до 250) мл/кг веса пациента. Альтернативными методами являются мемб- ранный (фильтрационный) метод плазмафереза с использованием плазмафильтров или каскадная плазмафильтра- ция [1, 2]. Отдельно следует подчеркнуть, что мета-анализ 6 исследований, включивших 587 пациентов, не показал клинических преимуществ орального и внутривенного применения кортикостероидов, как в период 4-х недель после использования, так и в отношении исходов после года наблюдения (уровень доказательности А, класс I) [1, 8, 19]. Нерешенными вопросами является целесообразность использования иммунной терапии у пациентов с легким клиническим течения заболевания; рандомизированные исследования на этой группе пациентов не про- водились, однако ретроспективные наблюдения свидетельствуют о частом наличии резидуальной симптоматики, что может служить аргументом в пользу применения терапии (уровень доказательности В, класс II) [24]. Сущест- вуют данные о более быстром начале восстановительной фазы у пациентов с легкой формой СГБ, получавших ПФ, однако по поводу применения ВИГ таких данных нет [22, 23]. Несмотря на то, что нет данных рандомизированных клинических исследований, оценивавших эффект повторных курсов иммуноглобулинов, лечение тяжелых или прогрессирующих пациентов обсуждается. Однако достоверных данных и рекомендаций, нуждаются ли пациенты с отсутствием эффекта от первого курса иммуно- терапии в повторном лечении, пока не представлено. В практической деятельности у пациентов с тяжелым течени- ем заболевания или с повторным прогрессированием симптоматики проводится повторный курс внутривенного введения иммуноглобулинов, что по данным неконтролируемых исследований приводит к более благоприятным исходам [15, 24]. Нецелесообразно проводить плазмафарез после курса иммуноглобулинов в связи с эффектом «вымы- вания» [16]. Кроме того, установлено, что комбинированное использование иммуноглобулинов и плазмафареза не имеет преимуществ перед монотерапией, также, как и совместное использование иммуноглобулинов и метил- преднизолона (уровень доказательности А, класс I). Однако, в последнее время появились данные о возможном потенциировании положительного эффекта при последовательном комбинированном применении плазмафареза с последующим введением иммуноглобулинов после каждой сессии у детей [12]. В настоящее время не проведено рандомизированных исследований эффективности иммунотерапии у пациентов с синдромом Миллера-Фишера, однако, клинические наблюдения свидетельствует о положитель- ном влиянии внутривенного введения иммуноглобулинов на симптомы офтальмоплегии и атаксии. Предложено использовать методы иммунотерапии у пациентов с более тяжелым течением заболевания, когда в клинической картине выявляются двигательные нарушения, нарушения глотания, парез мимической мускулатуры или наруше- ния дыхания, а также при подтверждении наличия антител GQIb [15, 18]. По поводу лечения энцефалита Бикерс- таффа также нет убедительной доказательной базы, однако существует отдельные результаты, свидетельствующие о целесообразности с учетом тяжести заболевания использовать комплексный подход, при этом применение ВИГ показало лучший результат [17, 22, 23]. Данных о возможностях альтернативных применяемым сегодня методам иммунотерапии недостаточ- но. В ряде исследований изучалась возможность использования интерферона бета-1а, мозгового нейротрофичес- кого фактора, фильтрации цереброспинальной жидкости, однако существенного эффекта не получено [20]. На животных моделях синдрома Миллера-Фишера получены данные о возможном положительном влиянии моно- клонального ингибитора комплемента экулизумаба на исход заболевания, однако требуются дополнительные исследования [7].