KOMPLEKSNAYa MEDIKAMENTOZNAYa TERAPIYa V LEChENII POSTINSUL'TNOY SPASTIChNOSTI

Abstract

Full Text

Cпастичность - это один из наиболее частых симптомов поражения верхнего двигательного нейрона, имеющий значительную (более, чем 12 млн человек) популяционную распространенность. Этот симптом опре- деляется у 20-40 % выживших после инсульта. [1]. Спастичность, являясь сама по себе серьёзной проблемой, сопровождается рядом осложнений, что еще больше ограничивает возможности пациентов и резко снижает перспективы восстановления. Поиск путей и разработка различных подходов к лечению спастичности происходит перманентно на про- тяжении последних 150 лет. Внедрение в клиническую практику ботулинотерапии явилось прорывом в лечении спастичности. Вместе с тем, основные положения методологии таргетного (приЦельного) введения БоНТ до насто- ящего времени не отработаны [2]. Таким образом, разработка вариантов терапии спастичности остаются актуальными. В связи с этим достаточно перспективно изучение эффективности применения комбинированных методов лечения, в том числе фармакотерапии с использованием мирелаксантов центрального действия и БоНТ. Цель исследования. Оценить терапевтическую эффективность комбинации миорелаксантов централь- ного (баклофен) и периферического (ботулотоксин типа А) действия при лечении постинсультной спастичности. Материалы и методы. В исследование были включены 96 пациентов обоих полов в возрасте от 31 до 68 лет, перенёсших острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу давностью от 1 месяца до трёх лет (протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Военно-медицинской академии, обследованные были проинформированы о целях исследования и подписали информированное согласие). Все больные были разделены на две группы, репрезентативные по полу, возрасту, тяжести заболевания и степени спастичности. В 1-ой группе (56 пациентов) лечение осуществлялось исключительно инкоботулотокси- ном (Ксеомином). Во 2-ой группе (40 больных) для лечения спастичности использовалось комбинация препаратов Ксеомин и баклофен (Баклосан). Осмотр пациентов проводился четырехкратно: перед введением Ксеомина, через 25±3 дня; через 90±10 дней и через 120±10 дней после введения Ксеомина. Препарат вводился в спастичные мыш- цы верхней и нижней конечностей в максимальной для них дозировке [3] после диагностики с применением при- ёмов мануального тестирования. Общая дозировка достигала 800 ед, что согласовалось с данными полученными в результате исследования эффективности и безопасности применения инкоботулотоксина (Ксеомин) TOWER [4]. Точность введения контролировалась ультразвуковой навигацией. Баклосан применялся перорально в таблетках по 10 мг три раза в день, начиная со 2-ого осмотра, при общей продолжительности курса 95±10 дней. Для оценки спастичности использовались: шкала силы мышечного сокращения и объема произвольных движений (MRCS) модифицированные шкалы Эшворта (MAS) и Тардье (MTS), шкалы Бартел и Рэнкин, индекс мобильности Ривермид (RMI), тест комфортной ходьбы (КХ), Лидская шкала влияния спастичности руки на деятельность (LASIS), а также визуальная аналоговая шкала (ВАШ) [5]. Также всем пациентам второй группы выполнялась электронейромиография (ЭНМГ): М-ответ, Н-рефлекс, F-волна и определение соотношений Н/М и F/M и транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС): время центрального проведения. Расчёт и статистическая обработка баллов по MAS достигалась обозначением значения «+1», как 1,5. V3 Результаты и их обсуждение. Анализ полученных результатов показывал, что достоверная положи- тельная клиническая динамика (p<0,05) при применении БоНТ наблюдалась во всех мышцах в обеих исследуемых группах. Ко 2-ому осмотру улучшение движений определялось в плечевом, локтевом, коленном, лучезапястном, коленном и голеностопном суставах. Этот эффект продолжал развиваться и к 3-ему осмотру, достигая своей мак- симальной выраженности. Во время 4-ого осмотра определялось некоторое ухудшение по анализируемым пока- зателям, которые при этом не изменялись статистически значимо по сравнению с 3-им осмотром, но достоверно отличались от исходного уровня (табл. 1, 2). V1 Отдельного внимания заслуживает динамика показателей индексов Тардье (ИТ): ИТ и ИТ . В обеих V1 группах достоверные изменения ИТ определялись только к 3-ему осмотру. Выраженность этих изменений V3 сохранялась примерно на том же уровне и при проведении 4-ого осмотра. Показатели ИТ оказались более волатильными. Их изменения были достоверны уже при 2-ом осмотре, улучшение статистически значимо про- должало нарастать к 3-ему, и так же достоверно (p<0,05) снижаться при 4-ом осмотре. Это позволяет сделать вывод о том, что эффект БоНТ проявлялся прежде всего в уменьшении реактивности мышцы, в то время как ее растяжимость нарастает существенно медленнее, но, достигнув наиболее значимого эффекта, сохраняет его гораздо дольше. Оценка состояния и функции мышц (шкалы MAS и Тардье) у пациентов со спастичностью в руке Таблица 1. Показатели 1 группа, n=56 2 группа, n=40 Плечевой сустав Локтевой сустав Луче-запяс- тный сустав Плечевой сустав Локтевой сустав Луче-запяс- тный сустав 1. 1 осмотр, исходный 2,8±0,08 2,1±0,8 2,7±0,2 2,7±0,13 2,2±0,09 2,7±0,2 уровень: - MAS - ИТ V1 0,02±0,001 0,02±0,004 0,02±0,001 0,02±0,002 0,02±0,001 0,02±0,001 - ИТ V3 0,025±0,005 0,031±0,007 0,03±0,002 0,026±0,001 0,03±0,002 0,029±0,001 2. 2 осмотр, 25±3 дня: 2,1±0,13 1,5±0,12 2,0±0,1 2,1±0,15 1,8±0,12 2,1±0,1 - MAS - ИТ V1 0,02±0,001 0,02±0,005 0,018±0,001 0,02±0,002 0,02±0,006 0,02±0,001 - ИТ V3 0,02±0,001 0,024±0,002 0,026±0,002 0,02±0,004 0,023±0,001 0,026±0,002 3. 3 осмотр, 90±10 дней: 2,0±0,8 1,5±0,07 2,1±0,1 2,0±0,8 1,8±0,07 2,0±0,1 - MAS - ИТ V1 0,016±0,03 0,017±0,001 0,019±0,001 0,015±0,03 0,016±0,003 0,018±0,003 - ИТ V3 0,019±0,03* 0,022±0,004 º 0,024±0,004 0,019±0,03* 0,02±0,003 º 0,023±0,002 4 осмотр, 120±10 дней: 2,1±0,2 1,8±0,15 2,0±0,3 2,0±0,8 1,8±0,2 2,0±0,1 - MAS - ИТ V1 0,017±0,001 0,018±0,005 0,019±0,001 0,015±0,03 0,017±0,001 0,018±0,003 - ИТ V3 0,021±0,005* 0,025±0,003º 0,026±0,002 0,018±0,03* 0,018±0,002 º 0,023±0,002 Примечание «* º ®» - показатели достоверности различий p<0,05, между соответствующими группами в рам- ках одного визита. Оценка состояния и функции мышц (шкалы MAS и Тардье) у пациентов со спастичностью в ноге Таблица 2. Показатели 1 группа, n=56 2 группа, n=40 коленный голеностопный Коленный голеностопный 1. 1 осмотр, исходный 1,58±0,08 1,83±0,8 1,5±0,13 1,81±0,09 уровень: - MAS - ИТ V1 0,017±0,01 0,03±0,001 0,017±0,01 0,03±0,001 - ИТ V3 0,03±0,01 0,03±0,001 0,029±0,01 0,03±0,001 2. 2 осмотр, 25±3 дня: 1,43±0,11 1,53±0,12 1,4±0,11 1,43±0,12 - MAS - ИТ V1 0,017±0,001 0,02±0,005 0,016±0,001 0,02±0,005 - ИТ V3 0,024±0,001 0,024±0,002 0,024±0,002 0,025±0,002 3. 3 осмотр, 90±10 дней: 1,42±0,8 1,41±0,07 1,6±0,8 1,36±0,07 - MAS - ИТ V1 0,014±0,001 0,01±0,001 0,015±0,003 0,01±0,001 - ИТ V3 0,025±0,0032* 0,026±0,001 0,024±0,003* 0,025±0,001 4 осмотр, 120±10 дней: 1,42±0,8 1,42±0,07 1,6±0,8 1,36±0,07 - MAS - ИТ V1 0,015±0,003 0,02±0,001 0,015±0,003 0,015±0,005 - ИТ V3 0,026±0,001* 0,028±0,001º 0,024±0,005* 0,025±0,002 º Примечание «* º» - показатели достоверности различий p<0,05, между соответствующими группами в рамках одного визита V3 Во 2-ой группе изменения ИТ были более выражены (p<0,001), чем ИТ (p<0,05). Они коррелировали V1 (+0,5) с изменения показателей H/M соотношения и демонстрировали выраженность влияния Баклосана на избы- точность афферентации, а также восстановление интенсивности пре- и постсинаптического торможения. Кроме того, несмотря на то, что у всех пациентов к последнему осмотру определялась тенденция к ухудшению анализи- руемых показателей шкалы MAS и Тардье, во 2-ой группе эти изменения не достигали категории достоверности (p>0,05). Это свидетельствовало об увеличении продолжительности миорелаксирующего эффекта при комбини- рованном использовании Ксеомина и Баклосана. Динамика показателей реабилитационных шкал Таблица 3. Показатели 1 группа, n=56 2 группа, n=40 1 осмотр 2 осмотр 3 осмотр 4 осмотр 1 осмотр 2 осмотр 3 осмотр 4 осмотр Бартел, балл 63,9±0,5 64,3±1,5 74,0±2,7 71±3,1 64,1±0,5 64,8±0,5 74,1±0,7 72,0±0,7 Рэнкин, балл 2,9±0,06 2,7±0,1 2,3±0,1 2,4±0,2º 2,9±0,1 2,8±0,3 2,3±0,1 2,3±0,3º RMI, балл 8,1±0,2 8,7±0,1 11,3±0,1* 9,9±0,7 º 8,2±0,2 8,6±0,1 11,0±0,1* 10,9±0,1º LASIS, балл 3,08±0,3 3,03±0,11 2,6±0,12 2,8±0,07 3,15±0,3 3,0±0,122, 2,6±0,07 2,6±0,07 - пациент - помощник 2,5±0,4 2,2±0,3 1,9±0,22 2,1±0,17 2,5±0,1 2,0±0,6 1,9±0,17 2,0±0,1 KX 10м, м/с 0,43±0,01 0,53±0,01 0,56±0,01* 0,54±0,7 º 0,44±0,01 0,53±0,01 0,51±0,03* 0,55±0,01º VAS, балл 0 4,9±0,6 7,9±0,2 7,5±0,5 0 4,9±0,3 8,0±0,7 7,9±0,7 Примечание «* º» - показатели достоверности различий p<0,05, между соответствующими группами в рамках одного визита. Таблица 4. Динамика нейрофизиологических показателей при терапии миорелаксантами центрального и периферического действия Показатели 1 осмотр 2 осмотр 3 осмотр Adductor pollicis brevis Среднее амплитудное соотношение F/М, % здоровая сторона 2,16±0,17 2,27±0,16* 2,4±0,21* Adductor pollicis brevis Среднее амплитудное соотношение F/М, % больная сторона 6,26±0,84* 6,48±1,33 6,62±1,51* Adductor hallucis Среднее амплитудное соотношение F/М, % здоровая сторона 2,56±0,25 2,96±0,38* 3,63±0,78* Adductor hallucis Среднее амплитудное соотношение F/М, %, больная сторона 4,97±0,89* 5,27±1,12 5,48±1,02* Gastrocnemius Соотношение максимальных амплитуд Н-рефлекса и М-ответа, % здоровая сторона 13,92±1,88º 10,75±1,76* 6,37±0,84*º Gastrocnemius Соотношение максимальных амплитуд Н-рефлекса и М-ответа, % больная сторона 27,92±5,1º 26,4±3,21* 16,79±2,16*º ТМС (время центрального проведения), мс здоровая сторона 8,05±0,38º 7,96±0,31* 9,84±0,38*º ТМС (время центрального проведения), мс больная сторона 12,29±1,67º 11,17±1,56 9,9±1,42º Примечание «* º» - показатели достоверности различий p<0,05, между соответствующими группами в рамках одного визита. Динамика изменений показателей шкал активности и участия в целом соответствовала таковой, отмечен- ной при анализе показателей шкалы MAS и Тардье. Улучшение по показателя реабилитационных шкал достигало своего максимума к 3-ему осмотру, что отражало продолжение восстановления двигательных навыков, праксиса, начало выработки реабилитационных стратегий и компенсаций. Использование комбинированной терапии влия- ло на эту динамику в меньшей степени. К 4-ому осмотру достоверность межгрупповых различий по анализируе- мым показателям реабилитационных шкал была ниже таковой по шкале MAS и Тардье. Показатели КХ 10м достоверно (p=0,05) ухудшались от 2-ого к 3-ему осмотру и были хуже, чем в 1-ой группе. Однако к 4-ому осмотру эти показатели достоверно (p<0,05) улучшались, в том числе по сравнению с 1- ой группой. Такие же тенденции наблюдались при анализе динамики показателей RMI, но не LASIS, Бартелл и Рэнкин (табл. 3). Полученные результаты свидетельствуют об определённом негативном влияние комбинированной терапии на скорость ходьбы и передвижение, что видимо связанно с неконтролируемым нарушением мышечного баланса на фоне общего миорелаксирующего действия. Впрочем, эти влияния не столь заметны пациенту, что подтверждается динамикой показателей ВАШ одинаково растущих в обеих группах вплоть до 3-его осмотра и остающихся достоверно высокими по сравнению с исходным уровнем и результатами 2-ого обследования. Исследование показателей ЭНМГ и ТМС были проведены на пациентах 2-ой группы. При 1-ом осмотре оценивались исходные данные, при 2-ом - влияние БоНТ на нервно-мышечную передачу, а при 3-ем - динамика нейрофизиологических показателей под влиянием комплексного применения Ксеомина и Баклосана (табл. 4). Анализ результатов представленных в таблице 4 показывает, что на протяжении всех наблюдений растёт коэффициент F/M соотношения за счет увеличения амплитуды F-волны. Достоверная (p<0,05) динамика измене- ний на здоровой стороне прослеживается только между 2-ым и 3-им осмотром, в то время, как на стороне пареза 1- ым и 3-им, а также между 2-ым и 3-им осмотрами. При этом амплитуды F-волны была изначально выше на стороне пареза, что свидетельствует о спинальной активации б-больших мотонейронов. Амплитудные показатели F-вол- ны отражают количество нейронов возбуждённых при антидромном воздействии. Следовательно, можно предпо- ложить, что выключение активности б-малых мотонейронов в результате последовательного действия Ксеомина, а затем Баклосана высвобождает активность б-больших мотонейронов, которая реализуется в их готовности к фазическому сокращению. Таким образом, воздействие БоНТ и его потенциация центральным миорелаксантом не только снижает спастичность, но и создаёт предпосылки к уменьшению пареза и восстановлению движения. Обратные тенденции преобладают в динамике соотношения H-рефлекса и М-ответа. Было выявлено последовательное достоверное снижение значений этого коэффициента. Это объясняется не только непосредс- твенным действием препаратов, но и следовым снижением активности б-малых мотонейронов. Отрицательный коэффициент корреляции (-0,79) между показателями F-волны и Н-рефлекса на протяжении всех трёх осмотров подтверждает это предположение. Время центрального проведения на стороне пареза последовательно увеличивалось ко 2-ому обследо- ванию, достигая достоверных отличий к 3-ему осмотру. Этот показатель ТМС отражает активность корковых нейронов и скорости проведения импульса по эфферентным моторным проводникам. Обнаруженные изменения корреспондировали с динамикой F-волны и косвенно свидетельствовали о центральных механизмах действия Ксеомина: активизации б-больших мотонейронов, на фоне блокирования активности б-малых мотонейронов. В целом эффект от введения Ксеомина сохранялся 96±10 дней. Применение комбинированной терапии с использованием Баклосана удлиняло действие БоНТ примерно на 2 недели до 110±10 дней. Выводы. Таким образом, при использовании в лечении постинсультной спастичности комбинации мио- релаксантов центрального и периферического действия они потенцируют действие друг друга, а эффекты БоНТ пролонгируются. Полученные результаты свидетельствуют не только о более высокой эффективности комбиниро- ванного лечения, но и о существенном снижении его стоимости за счет сокращения расходов на ботулинотерапию (число необходимых сессий на полный курс снижается с 7 до 5,5). Использование в рамках исследования инкобо- тулотоксина в общей дозировке до 800 ед показало его эффективность и безопасность для лечения спастичности верхней и нижней конечностей.