POLYMORPHISM OF NITROGEN OXIDE SYNTHESIS GENES (NO), AS A PREDICTOR OF FORMATION OF CARDIO- VASCULAR PATHOLOGY



Cite item

Full Text

Abstract

Spend a genetic analysis of the blood of 41 patients with using polymerase chain reaction (PCR) to detect the presence of a mutation in the nitric oxide synthase (NO) genes. All patients were clinically diagnosed with diseases of the cardiovascular system. Among the patietnts there are a part of them, based on an anamnesis, that have a relationship between the genetic predisposition and the presence of cardiovascular diseases which were also observed in parents and grandparents of the examined patients. During the study there were 2 polymorphic variants of genes of type III synthase nitric oxide (NOS3, endothelial or eNOS) - T786C and G894T. As a result there were revealed that 70% of the patients have a mutation of at least one of the polymorphic variants of the NOS3 genes and only 30% of the patients have a “ normal” allels, which indicates that there is a relationship between genetic mutations of nitric oxide synthase (NO) and an increased risk of developing diseases of the cardiovascular system in patients, in particular, such as neurocirculatory asthenia, hypertension, coronary heart disease. Besides there are a relationship between polymorphism of nitric oxide synthase genes (NOS3 or eNOS) and the risk of developing a pathology such as stroke, which is a prognostically unfavorable sign and it can lead to aggravation of concomitant diseases of the cardio-vascular system and the development of their complications, also it can lead to a decrease in the quality and life expectancy of patients. A decrease in the synthesis of nitric oxide (NO) affects the physiological properties of platelets which is manifested by a high risk of blood clots and an increase in mortality among patients.

Full Text

Введение. Молекула NO - простой радикал, легко образующий ковалентные связи, так как со- держит неспаренный электрон. В естественных условиях NO «живёт» всего несколько секунд, после чего превращается в нитриты. Оксид азота способен без труда проникать сквозь клеточные мембраны бла- годаря отсутствию заряда и крайне малой величине молекулы [4]. Регуляторные механизмы, запускае- мые продукцией оксида азота II (NO), занимают центральное место в современных представлениях о физиологических процессах, как на уровне целого организма, так и на тканевом, клеточном и молеку- лярном уровнях. В частности, NO играет важную роль в модуляции деятельности сердца [1]. Реакция об- разования NO катализируется NO-синтазой (NOS) [2]. Известны три изоформы NO-синтазы: I тип NOS (также именуемый нейрональной NOS или nNOS) постоянно экспрессируется в различных нейрональ- ных структурах и мышцах; II тип (индуцибельная или iNOS), обычно не присутствует в скелетных мышцах, III тип (эндотелиальная или eNOS), находится в эндотелиальных клетках [3]. Из них nNOS и eNOS являются кальций-зависимыми, а iNOS - кальций независимой и транскрипционно регулируется различными ци- токинами, а не кальцием [2]. Нарушения работы сердца ассоциированы не только с индукцией NOS2, но и с изменениями локализации и экспрессии конститутивных NOS - NOS1 и NOS3 [5]. Ген eNOS локали- зован в 7 хромосоме и кодирует белок, состоящий из 1203 аминокислот. Промотор гена eNOS содер- жит несколько доменов, то есть может регулироваться рядом факторов транскрипции. На сегодня опи- сан полиморфизм гена eNOS в 11 локусах, 8 из которых изучали в качестве возможных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Ген eNOS (NOS3) - один из генов, опосредующих противовоспа- лительные, сосудорасширяющие и антипролиферативные эффекты [7]. Активатором NO-синтазы является ее субстрат, предшественник оксида азота L-аргинин. Конкурентным ингибитором - L-NAME (N-nitroL-arginine methyl ester hydrochloride). Оба эти регулятора специфичны по отношению к обеим формам NOS, характерным для мышцы, нейрональной и эндотелиальной [2]. В 1992 году NOS была выявлена в нейронах и проводящей системе сердца крысы и морской свинки с по- мощью сразу двух реакций - иммунной и NADPH - d [1]. Сведения о NO-ергических нейронах в сердце человека в литературе отсутствуют. Цель исследования: изучить взаимосвязь между мутациями в генах NOS3 - T786C (в котором про- исходит замена Тимина (T) на Цитозин (С)), NOS3 - G894N (в котором Гуанин (G) заменяется на Тимин (T)) и наличием сердечно-сосудистых заболеваний. Материалы и методы: с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) исследована кровь 41 пациента с клинически диагностированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы - гиперто- нической болезнью, нейроциркуляторной астенией, ишемической болезнью сердца на наличие мута- ции в генах синтазы окиси азота (NO). У 19 исследуемых выявлены аллели «риска» в одной из мутаций генов - T786C или G894T, у 10 человек данные аллели выявлены в мутациях обоих генов и лишь у 12 испы- туемых наблюдались «нормальные» аллели генов T786C и G894T. Результаты. Результаты генетического анализа 2 полиморфных вариантов генов: NOS3 - T786C и NOS3 - G894T свидетельствуют, что у 12 человек аллель «риска» определяется в результате мутации гена NOS3 - T786C (встречаемость С-аллеля в европейской популяции составляет примерно 35%), а у 7 чело- век - в результате мутации гена NOS3 - G894T (в европейской популяции аллель T встречается в 32% слу- чаев). Среди 41 исследуемого пациента у 10 человек данной группы были выявлены мутации обоих ге- нов (NOS3 - T786C и NOS3 - G894T). У 12 исследуемых обнаружены «нормальные» аллели генов синтазы окиси азота. Полученные данные свидетельствуют о том, что лишь у 30% испытуемых выявлены «нормальные» аллели и не наблюдалось мутации генов NOS3. 70% исследуемых данной группы имеют аллели «риска» и мута- цию хотя бы одного из генов NOS3: у 29% - мутация гена NOS3 - T786C; у 17% - мутация гена NOS3 - G894T; 24% исследуемых имеют мутации генов NOS3 - T786C и NOS - G894T. Выводы. Таким образом, у лиц, имеющих полиморфные варианты генов NOS3 с Цитозином в 786 позиции и Тимином в 894 позиции, увеличивается риск возникновения заболеваний сердечно- сосудистой системы, так как вследствие эндотелиальной дисфункции происходит снижение синтеза оксида азота, увеличивается тонус венечных артерий, повышается склонность к коронароспазму и раз- витию ишемической болезни сердца, а также вазоспастической стенокардии и инфаркта миокарда, гипертонии беременных. Кроме того, увеличивается риск развития тромбозов вследствие адгезии и аг- регации тромбоцитов.
×

About the authors

O. S Peven

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

A. L Zelikova

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

E. D Pyatibrat

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

References

  1. Бушуева, О.Ю. Гендерные различия полиморфизма Е298D гена эндотелиальной синтазы оксида азота и риск развития инсульта / О.Ю. Бушуева [и др.] // Клиническая медицина. - 2015. - Т.93, №2. - С.34-40.
  2. Воронина, Л.П. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота / Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова, О.С. Полунина // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т.6, №2. - С.47-49.
  3. Камилова, У.К. Изучение полиморфизма генов NО-синтазы и уровня показателей эндогенного оксида азота у больных с хрониче-ской сердечной недостаточностью / У.К. Камилова, Л.И. Юнусова // Сборник тезисов Юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной кардиологии». - 2015. - С.21-22.
  4. Урясьев, О.М. Роль полиморфизма синтаз оксида азота в формировании коморбидной патологии - бронхиальной астмы и гипер-тонической болезни / О.М. Урясьев, А.В. Шаханов // Казанский медицинский журнал. - 2017. - Т.98, №2. - С.226-232.
  5. Шенкман, Б.С. Нейрональная NO-синтаза - молекулярный гарант стабильности мышечного волокна. NO-зависимые сигнальные пути в активной и разгруженной мышце / Б.С. Шенкман, Ю.В. Ломоносова, Т.Л. Немировская // Успехи физиологических наук. - 2015. - С.37-39.
  6. Шуклин, А.В. NO-синтаза во внутрисердечных ганглиях человека в норме и при ишемии миокарда / А.В. Шуклин, Н.В. Швалев. - М.: Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, 2006. - С.34-36.
  7. Forstermann, U. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions / U. Forstermann, E.I. Closs, J.S. Pollock [et al.] // Hypertension. - 1994. - Vol.23. - P.1121-1131.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2020 Peven O.S., Zelikova A.L., Pyatibrat E.D.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77760 от 10.02.2020.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies