ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СИНТАЗЫ ОКСИДА АЗОТА (NO) КАК ПРЕДИКТОРА ФОРМИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Проведен генетический анализ крови 41 пациента с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления наличия мутации в генах синтазы оксида азота (NO). У всех испытуемых клинически диагностированы заболевания сердечно-сосудистой системы. Среди обследуемых у части пациентов, исходя из анамнестических данных, имеется взаимосвязь между генетической предрасположенностью и наличием сердечно-сосудистых заболеваний, которые также наблюдались у родителей пациентов, их бабушек и дедушек. В ходе исследования учитывались 2 полиморфных варианта генов III типа синтазы оксида азота (NOS3, эндотелиальной или eNOS) - T786C и G894T. В результате полученных данных было выявлено, что у 70% испытуемых имеется мутация хотя бы одного из полиморфных вариантов генов NOS3 и лишь у 30% испытуемых выявлены «нормальные» аллели, что свидетельствует о наличии взаимосвязи между генетическими мутациями синтазы оксида азота (NO) и увеличением риска развития у пациентов заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности, таких как нейроциркуляторная астения, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца. Кроме того, выявлена взаимосвязь между полиморфизмом генов эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3 или eNOS) и риском развития такой патологии, как инсульт, что является прогностически неблагоприятным признаком и может привести к усугублению сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы и развитию их осложнений, а также к снижению качества и продолжительности жизни пациентов. Снижение синтеза оксида азота (NO) влияет на физиологические свойства тромбоцитов, что проявляется высоким риском образования тромбов и увеличением смертности среди пациентов.

Полный текст

Введение. Молекула NO - простой радикал, легко образующий ковалентные связи, так как со- держит неспаренный электрон. В естественных условиях NO «живёт» всего несколько секунд, после чего превращается в нитриты. Оксид азота способен без труда проникать сквозь клеточные мембраны бла- годаря отсутствию заряда и крайне малой величине молекулы [4]. Регуляторные механизмы, запускае- мые продукцией оксида азота II (NO), занимают центральное место в современных представлениях о физиологических процессах, как на уровне целого организма, так и на тканевом, клеточном и молеку- лярном уровнях. В частности, NO играет важную роль в модуляции деятельности сердца [1]. Реакция об- разования NO катализируется NO-синтазой (NOS) [2]. Известны три изоформы NO-синтазы: I тип NOS (также именуемый нейрональной NOS или nNOS) постоянно экспрессируется в различных нейрональ- ных структурах и мышцах; II тип (индуцибельная или iNOS), обычно не присутствует в скелетных мышцах, III тип (эндотелиальная или eNOS), находится в эндотелиальных клетках [3]. Из них nNOS и eNOS являются кальций-зависимыми, а iNOS - кальций независимой и транскрипционно регулируется различными ци- токинами, а не кальцием [2]. Нарушения работы сердца ассоциированы не только с индукцией NOS2, но и с изменениями локализации и экспрессии конститутивных NOS - NOS1 и NOS3 [5]. Ген eNOS локали- зован в 7 хромосоме и кодирует белок, состоящий из 1203 аминокислот. Промотор гена eNOS содер- жит несколько доменов, то есть может регулироваться рядом факторов транскрипции. На сегодня опи- сан полиморфизм гена eNOS в 11 локусах, 8 из которых изучали в качестве возможных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Ген eNOS (NOS3) - один из генов, опосредующих противовоспа- лительные, сосудорасширяющие и антипролиферативные эффекты [7]. Активатором NO-синтазы является ее субстрат, предшественник оксида азота L-аргинин. Конкурентным ингибитором - L-NAME (N-nitroL-arginine methyl ester hydrochloride). Оба эти регулятора специфичны по отношению к обеим формам NOS, характерным для мышцы, нейрональной и эндотелиальной [2]. В 1992 году NOS была выявлена в нейронах и проводящей системе сердца крысы и морской свинки с по- мощью сразу двух реакций - иммунной и NADPH - d [1]. Сведения о NO-ергических нейронах в сердце человека в литературе отсутствуют. Цель исследования: изучить взаимосвязь между мутациями в генах NOS3 - T786C (в котором про- исходит замена Тимина (T) на Цитозин (С)), NOS3 - G894N (в котором Гуанин (G) заменяется на Тимин (T)) и наличием сердечно-сосудистых заболеваний. Материалы и методы: с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) исследована кровь 41 пациента с клинически диагностированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы - гиперто- нической болезнью, нейроциркуляторной астенией, ишемической болезнью сердца на наличие мута- ции в генах синтазы окиси азота (NO). У 19 исследуемых выявлены аллели «риска» в одной из мутаций генов - T786C или G894T, у 10 человек данные аллели выявлены в мутациях обоих генов и лишь у 12 испы- туемых наблюдались «нормальные» аллели генов T786C и G894T. Результаты. Результаты генетического анализа 2 полиморфных вариантов генов: NOS3 - T786C и NOS3 - G894T свидетельствуют, что у 12 человек аллель «риска» определяется в результате мутации гена NOS3 - T786C (встречаемость С-аллеля в европейской популяции составляет примерно 35%), а у 7 чело- век - в результате мутации гена NOS3 - G894T (в европейской популяции аллель T встречается в 32% слу- чаев). Среди 41 исследуемого пациента у 10 человек данной группы были выявлены мутации обоих ге- нов (NOS3 - T786C и NOS3 - G894T). У 12 исследуемых обнаружены «нормальные» аллели генов синтазы окиси азота. Полученные данные свидетельствуют о том, что лишь у 30% испытуемых выявлены «нормальные» аллели и не наблюдалось мутации генов NOS3. 70% исследуемых данной группы имеют аллели «риска» и мута- цию хотя бы одного из генов NOS3: у 29% - мутация гена NOS3 - T786C; у 17% - мутация гена NOS3 - G894T; 24% исследуемых имеют мутации генов NOS3 - T786C и NOS - G894T. Выводы. Таким образом, у лиц, имеющих полиморфные варианты генов NOS3 с Цитозином в 786 позиции и Тимином в 894 позиции, увеличивается риск возникновения заболеваний сердечно- сосудистой системы, так как вследствие эндотелиальной дисфункции происходит снижение синтеза оксида азота, увеличивается тонус венечных артерий, повышается склонность к коронароспазму и раз- витию ишемической болезни сердца, а также вазоспастической стенокардии и инфаркта миокарда, гипертонии беременных. Кроме того, увеличивается риск развития тромбозов вследствие адгезии и аг- регации тромбоцитов.
×

Об авторах

О. С Певень

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Санкт-Петербург, Россия

А. Л Зеликова

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Санкт-Петербург, Россия

Е. Д Пятибрат

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Санкт-Петербург, Россия

Список литературы

  1. Бушуева, О.Ю. Гендерные различия полиморфизма Е298D гена эндотелиальной синтазы оксида азота и риск развития инсульта / О.Ю. Бушуева [и др.] // Клиническая медицина. - 2015. - Т.93, №2. - С.34-40.
  2. Воронина, Л.П. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота / Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова, О.С. Полунина // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т.6, №2. - С.47-49.
  3. Камилова, У.К. Изучение полиморфизма генов NО-синтазы и уровня показателей эндогенного оксида азота у больных с хрониче-ской сердечной недостаточностью / У.К. Камилова, Л.И. Юнусова // Сборник тезисов Юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной кардиологии». - 2015. - С.21-22.
  4. Урясьев, О.М. Роль полиморфизма синтаз оксида азота в формировании коморбидной патологии - бронхиальной астмы и гипер-тонической болезни / О.М. Урясьев, А.В. Шаханов // Казанский медицинский журнал. - 2017. - Т.98, №2. - С.226-232.
  5. Шенкман, Б.С. Нейрональная NO-синтаза - молекулярный гарант стабильности мышечного волокна. NO-зависимые сигнальные пути в активной и разгруженной мышце / Б.С. Шенкман, Ю.В. Ломоносова, Т.Л. Немировская // Успехи физиологических наук. - 2015. - С.37-39.
  6. Шуклин, А.В. NO-синтаза во внутрисердечных ганглиях человека в норме и при ишемии миокарда / А.В. Шуклин, Н.В. Швалев. - М.: Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, 2006. - С.34-36.
  7. Forstermann, U. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions / U. Forstermann, E.I. Closs, J.S. Pollock [et al.] // Hypertension. - 1994. - Vol.23. - P.1121-1131.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Певень О.С., Зеликова А.Л., Пятибрат Е.Д., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77760 от 10.02.2020.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах