Риски и механизмы развития преэклампсии

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Преэклампсия — ведущее осложнение беременности, от которого, по оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), страдает 4–5% беременных во всем мире. Оно занимает первое место в структуре материнской и перинатальной смертности, в значительной степени способствуя декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у матери [1].

В настоящее время преэклампсия рассматривается с точки зрения плацентарной и материнской дисфункции. В развитии этого осложнения значительную роль играют генетические, ангиогенные, структурные и метаболические механизмы, включая ремоделирование спиральных артерий, оксигенацию плаценты, окислительно-восстановительную и иммунную толерантность матери и плода, а также баланс ангиогенных и антиангиогенных факторов. В частности, определенные антиангиогенные белки стали ключевыми патогенными медиаторами преэклампсии и их открытие предоставило возможности для разработки новых диагностических средств, таких как калькуляторы риска, модели прогнозирования и инструменты сортировки. Эти антиангиогенные белки также стали привлекательными терапевтическими мишенями. В настоящее время разрабатывается несколько стратегий их ингибирования, удаления и блокады как in vitro, так и in vivo [2, 3].

По оценкам ВОЗ, преэклампсия и эклампсия являются причиной более 50 000 материнских смертей во всем мире в год, причем частота их возникновения существенно различается по географическим регионам. В промышленно развитых странах увеличились показатели гипертензивных расстройств во время беременности, причем афроамериканские женщины подвергаются более высокому риску, чем латиноамериканские, американские индейцы, белые, азиатские и тихоокеанские женщины. В США частота гипертензивных расстройств во время беременности составляет 5,9%, по данным национального обследования при выписке из больниц, в котором отслеживалось около 39 млн родов в течение 10 лет. Это исследование также показало, что женщины с пре- или эклампсией имели в 3–25 раз выше риск таких серьезных осложнений, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, отек легких и аспирационная пневмония [4–6].

Продолжаются дебаты относительно гетерогенности преэклампсии, поскольку эпидемиология, клинические проявления и связанная с ними заболеваемость различаются между преэклампсией с ранним началом, «плацентарной» (возникает до 34 недели), и преэклампсией с поздним началом, «материнской» (возникающей после 34 недели). Например, преэклампсия с ранним началом связана со значительным риском задержки развития плода, в то время как заболевание с поздним началом часто связано с ожирением у матери и с новорожденными, крупными для своего гестационного возраста. Хотя клинические проявления различаются между подтипами преэклампсии с ранним и поздним началом, исследования транскрипционного профиля указывают на общую сигнатуру генов в материнской крови для обоих этих подтипов, что позволяет предположить, что механизмы повреждения сосудов матери более схожи, чем считалось ранее [1, 4].

Детерминанты преэклампсии включают семейный анамнез, генетическую предрасположенность, продолжительность «полового сожительства», курение матери, количество беременностей, возраст матери, использование экстракорпорального оплодотворения и состояние здоровья матери (наличие таких патологий, как ранее существовавшая гипертензия, врожденные и приобретенные пороки сердца, нарушение ритма сердца, диабет, хроническое заболевание почек и ожирение). Наследственность в генезе преэклампсии оценивается в 55%, с генетическим вкладом матери и плода в риск 30–35 и 20% соответственно. В крупном геномном исследовании ассоциации были получены убедительные доказательства того, что изменения вблизи fms-подобного локуса тирозинкиназы 1 (FLT1) в геноме плода человека могут быть причиной развития преэклампсии [6–8].

В настоящее время единственным окончательным методом лечения преэклампсии является родоразрешение, хотя продолжающиеся исследования новых методов лечения кажутся многообещающими. Ведение включает консультирование до зачатия, перинатальный контроль артериального давления и лечение осложнений, особенно у пациенток с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, своевременные роды и послеродовое наблюдение. Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует консультирование до зачатия всем женщинам, у которых ранее была диагностирована преклампсия [1–3].

Рекомендации для послеродового наблюдения за женщинами с гестационной гипертензией и преэклампсией включают мониторинг артериального давления в стационаре или эквивалентное амбулаторное наблюдение в течение не менее 72 ч, а затем через 7–10 дней после родов или раньше у женщин с высокими цифрами артериального давления и женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Всем послеродовым женщинам, а не только женщинам с преэклампсией, рекомендуется получить инструкцию по выписке, включающую информацию о признаках и симптомах этого осложнения. Исследования показывают, что послеродовые гипертензия и преэклампсия встречаются чаще, чем предполагалось ранее. Данные свидетельствуют о том, что у этой группы женщин ангиогенные профили аналогичны таковым у женщин с преэклампсией и, следовательно, могут представлять группу с субклинической или неразрешенной преэклампсией [6].

Цель исследования: анализ имеющихся литературных данных о рисках и механизмах развития преэклампсии.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе проводился поиск литературных источников в базах eLibrary и PubMed. Использовались следующие поисковые запросы: «риски развития преэклампсии», «механизмы развития преэклампсии», «осложнения при преэклампсии», «сердечно-сосудистые заболевания как осложнение преэклампсии».

В обзор включены исследования любого дизайна, опубликованные в указанных базах за последние 10 лет. Первично была отобрана 321 работа, из которых после удаления дубликатов, тезисных публикаций и резюме статей без доступной полнотекстовой версии осталось 106.

Второй этап заключался в изучении публикаций и их исключении при несоответствии критериям исследования. Критериями включения в литературный обзор являлись работы, посвященные изучению рисков, механизмов развития преэклампсии, механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний у беременных с преэклампсией.

Преэклампсия — это заболевание человека, которое не встречается у других видов. Считается, что причиной этой специфичности является несопоставимо высокое соотношение мозга к массе тела человеческого плода, для которого требуется 60% обмена питательными веществами от матери в третьем триместре по сравнению с 20% у других млекопитающих.

Гипотеза ишемической плаценты

Характеристики преэкламптической плаценты изучаются уже более века. Исследование более 100 образцов биопсии плацентарного ложа у женщин с различными гипертензивными расстройствами во время беременности показало, что образцы, взятые у женщин с хронической гипертензией, имели гиперплазию и артериосклероз с разрастанием интимы и среды базальных и спиральных артерий, а также частые настенные тромбы в спиральных артериях. Эти особенности заметно отличались от тех, которые наблюдались в образцах преэкламптических и экламптических плацентарных лож, в сосудах которых были обнаружены острый фибриноидный некроз стенки сосуда и наличие пенистых клеток, что указывало на острый атероз. Инфильтрация липофагов и полная тромботическая окклюзия сосудов также часто наблюдались в преэкламптических ложах плаценты [9, 10].

Дальнейшее подтверждение гипотезы ишемической плаценты было обеспечено демонстрацией того, что при преэклампсии физиологические изменения спиральных артерий ограничиваются децидуальной оболочкой, тогда как при нормальной беременности они распространяются проксимально в миометрий. Кроме того, в серии образцов биопсии плацентарного ложа средний диаметр спиральных артерий в преэкламптических образцах составлял всего 200 мкм, в отличие от 500 мкм в сосудах плаценты при нормальной беременности. Это поверхностное вторжение в децидуальную оболочку приводит к образованию узких и недилатированных проксимальных сегментов спиральных артерий, что в конечном итоге вызывает гипоперфузию матки и увеличение скорости кровотока в межворсинчатом пространстве. Эти результаты были подтверждены исследованием, которое продемонстрировало серьезный дефект ремоделирования спиральной артерии миометрия, что было особенно распространено, когда преэклампсия сопровождалась значимой задержкой роста плода [9–11].

Молекулярные механизмы, которые опосредуют ремоделирование спиральной артерии, все еще обсуждаются. Исследования показали, что во время нормальной плацентации цитотрофобласты дифференцируются от эпителиального фенотипа до эндотелиального — это процесс, который называется «псевдоваскулогенезом» или «сосудистой мимикрией», но данная трансформация не происходит при преэклампсии. Цитотрофобласты, которые не вторгаются в спиральные артериолы матери, не могут экспрессировать маркеры эндотелиальной адгезии, такие как VE-кадгерин и интегрины α1β1 и αVβ3, которые экспрессируются нормальными вторгающимися цитотрофобластами. Эти нарушения дифференцировки цитотрофобластов в плаценте у женщин с преэклампсией позволяют предположить, что механизмы, способствующие ишемии плаценты, запускаются на очень ранних сроках беременности [12–16].

Роль HIF1α в патогенезе преэклампсии

Экспериментальные исследования метаболических профилей плаценты на протяжении всей беременности показали, что потребность в энергии в первом триместре не снижается, несмотря на относительную гипоксию. Более того, в эксплантатах ворсинок человека на 5–8 неделе низкое давление кислорода запускает пролиферацию цитотрофобластов посредством механизмов, включающих фактор транскрипции, индуцируемый гипоксией фактор 1α (E1IF1α). HIF1α и HIF2α являются продуктами общего кислородно-чувствительного пути. Они регулируют экспрессию индуцированных гипоксией генов, включая эритропоэтин, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и синтазу оксида азота (NO). Экспрессия HIF1α в плаценте человека увеличивается в первом триместре и снижается примерно через 9 недель, когда увеличивается кровообращение и, следовательно, оксигенация плода [16, 17].

Постоянное повышенные уровни HIF1α могут указывать на плацентарный стресс и способствовать развитию преэклампсии. Как было показано, преэкламптические плаценты сверхэкспрессируют HIF1α и HIF2α и не способны подавлять их экспрессию при оксигенации. Кроме того, у беременных мышей со сверхэкспрессией HIF1α проявляются несколько признаков преэклампсии, включая повышенное артериальное давление, протеинурию, задержку внутриутробного развития, гломерулярный эндотелиоз, HELLP-синдром и повышенные уровни антиангиогенных факторов, таких как растворимый FFT1 (sFFT1), также известный как sVEGFR1, и растворимый эндоглин (sENG). Повышение уровня sFFT1, вызванное гипоксией, было продемонстрировано на моделях плацентарной гипоксии как in vitro, так и in vivo, в том числе в плаценте в начале первого триместра у женщин, живущих на большой высоте, и у женщин с преэклампсией [16].

Таким образом, HIF1α, по-видимому, является патогенным медиатором при преэклампсии. Причина постоянно повышенной экспрессии HIF в преэкламптической плаценте остается неясной, возможно, это связано с восходящим путем образования 2-метоксиэстрадиола (2-ME) с помощью катехол-O-метилтрансферазы (COMT). 2-ME представляет собой метаболит эстрадиола, количество которого увеличивается на протяжении всей беременности и дестабилизирует и, таким образом, ингибирует HIF1α. Текущие данные относительно уровней плацентарной экспрессии COMT у женщин с преэклампсией противоречивы. В некоторых небольших исследованиях сообщалось о снижении уровня СОМТ в плаценте при гипертонической беременности, тогда как в других не было обнаружено различий в экспрессии СОМТ между беременностями с гипертензией и нормотензией. Клинические исследования с использованием методов измерения циркулирующего 2-ME и других метаболитов эстрогена должны пролить свет на роль пути COMT в развитии преэклампсии [17].

При преэклампсии, по-видимому, существует дисбаланс между антиоксидантными и прооксидантными механизмами. В соответствии с этой гипотезой исследования in vitro показали повышение уровней активных форм кислорода в ткани плаценты человека после ишемии и реперфузии. Эти результаты были дополнительно подтверждены исследованием, которое продемонстрировало повышенный окислительный стресс у беременных крыс со сниженным давлением перфузии матки (модель гипертонической беременности) [16, 18, 19].

Путь гемоксигеназы как один из ключевых факторов в патогенезе преэклампсии

Путь гемоксигеназы (HO) является важным медиатором окислительного стресса. HO существует как индуцибельная изоформа (HO1), конститутивная изоформа (HO2) и изоформа с неизвестной функцией (HO3). Используя транскрипционное профилирование и иммуногистохимию, исследователи показали, что HO1 локализован в периваскулярной сократительной оболочке плацентарных сосудов человека и что его индукция ослабляет клеточное повреждение, опосредованное фактором некроза опухоли (TNF). Они также сообщили, что уровень белка HO1 был существенно снижен в преэкламптической плаценте по сравнению с плацентой нормотензивной контрольной группы. Интересно, что аденовирусная сверхэкспрессия HO1 в эндотелиальных клетках ингибировала высвобождение антиангиогенных факторов из плаценты, тогда как индукция HO1 с использованием протопорфирина кобальта в животной модели преэклампсии ослабляла гипертензию, вызванную ишемией плаценты, что предполагает роль HO1 в последующих эффектах такой ишемии на материнском эндотелии. В соответствии с этими данными мыши с нокаутом HO1 имели более низкий вес и размер помета при рождении, чем в группе контроля. Тогда как гетерозиготы HO1 имели повышенное материнское диастолическое артериальное давление и уровни sFLT1 по сравнению с беременными мышами дикого типа, несмотря на компенсаторное увеличение экспрессии HO. Эти данные подтверждают роль системы HO как важного медиатора окислительного стресса при нормальной беременности, а также ключевого фактора в патогенезе аномальной плацентации при преэклампсии [20, 21].

Стресс эндоплазматического ретикулума

Также получены данные о стрессе эндоплазматического ретикулума (ER) в плацентарной ткани, полученной от пациентов с преэклампсией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, является ли стресс ER результатом гипоксии плаценты или причинным фактором, играющим роль в развитии аномалий плацентации, которые возникают при преэклампсии. Сниженная экспрессия активирующего фактора транскрипции, который высоко экспрессируется в плаценте, способствует преэклампсии за счет аберрантной плацентарной экспрессии HIF и антиангиогенных факторов. Однако молекулярную природу этой дисфункции еще предстоит выяснить [21].

Иммунологические аспекты патогенеза преэклампсии

Выявление основной причины дефектной плацентации требует понимания иммунологической толерантности матери и плода. Децидуальные естественные киллеры (dNK) играют ключевую роль в ремоделировании спиральных артерий. Исследования in vivo показали, что введение dNK-клеток мышам с ослабленным иммунитетом и повышенной резистентностью маточной артерии снижает эту резистентность, что свидетельствует об улучшении плацентации. Таким образом, соответствующая активация клеток dNK необходима для процессов нормальной плацентации [22].

Другой аспект иммунитета, связанный с преэклампсией, — это главный комплекс гистосовместимости (HLA). Нормальные клетки трофобласта плода экспрессируют молекулы HLA-C, которые взаимодействуют с киллерными Ig-подобными рецепторами (KIR), экспрессируемыми на естественных киллерах материнской матки. HLA-C наследуется как от матери, так и от отца. Также определенные гаплотипы KIR, по-видимому, чаще экспрессируются при преэкламптической беременности, чем при нормальной. Это открытие предполагает, что нормальная плацентация требует аллораспознавания материнскими KIR отцовских HLA-C63 и что повышенная частота преэклампсии при первых беременностях, изменение отцовства, более короткие периоды полового сожительства и использование барьерных контрацептивов связаны с уменьшением экспозиции отцовского антигена [22, 23].

Преэклампсия характеризуется дисбалансом в профиле Т-клеток с преобладанием Т-хелперных клеток и связанных с ними цитокинов, таких как IFNγ и TNF. Этот дисбаланс, вероятно, способствует плохой плацентации и, как следствие, эндотелиальной дисфункции [22–24].

Активация комплемента связана с преэклампсией и ограничением роста плода. Lynch et al. проспективно измерили фрагмент активации комплемента Bb, маркер альтернативного пути, при беременности человека до 20 недели. Они обнаружили, что у женщин с повышенным уровнем Bb вероятность развития преэклампсии в четыре раза выше, чем у женщин с более низким уровнем. Эти данные предоставляют убедительные доказательства участия комплемента в патогенезе преэклампсии. В экспериментальных моделях преэклампсии дисбаланс ангиогенных факторов, по-видимому, предшествует активации комплемента. Предполагается, что активация комплемента особенно важна в развитии тяжелых случаев преэклампсии, таких как HELLP-синдром. Действительно, нарушение регуляции комплемента происходит при атипичном гемолитико-уремическом синдроме, тромботической микроангиопатии (ТМА) с гистологическим сходством с преэклампсией [13, 25].

Характер эндотелиальных поражений при преэклампсии

На гистологическом уровне патологические поражения при преэклампсии и эклампсии характеризуются эндотелиальными поражениями в различных слоях органов. В ходе аутопсии 317 матерей, умерших от эклампсии, были выявлены поражения головного мозга с периваскулярным отеком у 68,4% женщин, кровотечение — у 36,8%, гемосидерин — у 31,6%, тромбоз мелких сосудов — у 10,5%, паренхиматозный некроз — 15,8%, поражение печени с периваскулярным отеком и портальным некрозом у — 72,2% и медиальным некрозом печеночной артерии — у 44,4%. В этом исследовании было показано, что почечная ткань имела признаки гломерулярного эндотелиоза, аналогичные тем, о которых сообщалось в предыдущих исследованиях. Тромбоз является характерной находкой в большинстве случаев ТМА, но обычно не наблюдается при гломерулярном эндотелиозе. Однако тяжелая преэклампсия с тромбозом сосудов часто предполагает сочетание с непреэкламптическим ТМА или HELLP-синдромом [25].

Связь между протеинурической преэклампсией и эндотелиозом не совсем ясна. Электронная микроскопия преэкламптических подоцитов показывает минимальное сглаживание отростков стопы и минимальное снижение частоты фильтрационных щелей по сравнению с нормальными подоцитами. Некоторые данные свидетельствуют о том, что протеинурия может возникать только в результате нарушения эндотелия, возможно, из-за потери эндотелиального гликокаликса. Однако подоцитурия, отмеченная во время преэклампсии, также может способствовать протеинурии. Дальнейшие исследования необходимы для выяснения точных механизмов, лежащих в основе протеинурии при преэклампсии [25].

Дисбаланс циркулирующих ангиогенных факторов

Экспериментальные и эпидемиологические исследования подтверждают патологическую роль дисбаланса циркулирующих ангиогенных факторов в этиологии «материнского синдрома». Избыточный уровень антиангиогенного фактора sFLT1, который продуцируется в плаценте и попадает в кровоток матери, вызывает дисфункцию эндотелия матери, приводящую к преэкламптическим признакам и симптомам. sFLT1 представляет собой растворимый вариант сплайсинга мембраносвязанного рецептора VEGFR1, который связывается с проангиогенными белками VEGF и фактором роста плаценты (PlGF). Следовательно, sFLT1 действует как ловушка для лиганда и противодействует опосредованной лигандом ангиогенной передаче сигналов через рецепторы клеточной поверхности. У грызунов сверхэкспрессия sFLT1 вызывает симптомы преэклампсии, а у людей более высокие материнские уровни sFLT1 связаны с более тяжелыми осложнениями. Высокие соотношения sFLT1: PlGF в плазме также являются сильными предикторами тяжести заболевания и неблагоприятных клинических исходов [26, 27].

Препараты, подавляющие ангиогенную передачу сигналов, такие как препараты, нейтрализующие VEGF, бевацизумаб (Genentech: Avastin) и ловушка VEGF (Регенерон: Афлиберцепт), а также низкомолекулярные ингибиторы рецепторов VEGF связаны с основными побочными эффектами симптомов, подобных преэклампсии, включая гипертензию, протеинурию и почечные клубочковые изменения. Вместе эти данные показывают, что высокие уровни циркулирующего sFLT1 и низкие уровни циркулирующих проангиогенных факторов (VEGF и PlGF) вызывают антиангиогенное состояние, которое способствует клиническим проявлениям преэклампсиогенного фактора [26, 27].

Плацентарный sFLT1 связан с матриксом, с помощью которого он получает доступ к системному кровообращению. Однако синцитиальные фрагменты, которые выделяются в материнский кровоток, теперь идентифицированы как важный источник циркулирующего sFLT1 при преэклампсии, а также играют роль в материнской эндотелиальной дисфункции. Дальнейшие исследования по характеристике молекулярного аппарата, который контролирует образованием синцития и обеспечивает высвобождение фрагментов синцитиотрофобластов, могут пролить новый свет на самые ранние механизмы преэклампсии [28, 29].

Роль антиангиогенного белка sENG в патогенезе преэклампсии

Антиангиогенный белок sENG, который ингибирует передачу сигналов трансформирующего фактора роста-β (TGFβ), также широко изучается при преэклампсии. sENG экспрессируется на высоком уровне при преэклампсии и эклампсии. Повышенные уровни как sENG, так и sFLT1 также связаны с более тяжелыми формами преэклампсии. Неизвестно, как именно sFLT1 взаимодействует с sENG, вызывая тяжелый фенотип, однако sENG может подавлять сигнальный путь TGFβ и дополнительно ослаблять активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), что приводит к снижению доступности NO и увеличению проницаемости сосудов [29–31].

Антиангиогенные факторы и агонистические аутоантитела

Гипертония, возникающая при преэклампсии, по-видимому, не опосредована ренин-ангиотензин-альдостероновой системой. Скорее эта гипертензия может быть опосредована антиангиогенными факторами и агонистическими аутоантителами, которые связываются с рецептором ангиотензина II типа (AT1-AAs). Эти аутоантитела вырабатываются у женщин с преэклампсией. Уровень AT1-AA не полностью регрессирует в послеродовом периоде и может способствовать увеличению риска ССЗ, которое наблюдается у женщин с преэклампсией в анамнезе. Было показано, что AT1-AA активируют sFLT1 у беременных и вызывают ограничение роста плода. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить временную взаимосвязь между AT1-AA и продукцией антиангиогенного фактора. Повышенная регуляция рецепторов брадикинина (B2) и гетеродимеризация рецепторов B2 с рецепторами ангиотензина II типа I (AT1s) также предположительно вносят вклад в повышенную чувствительность к ангиотензину II и гипертонию во время преэклампсии, но окончательных доказательств существования этого механизма у нас нет [31].

Сосудорасширяющий и антиоксидантный NO и эндотелин 1

Другим важным медиатором эндотелиальной дисфункции при преэклампсии является мощный сосудорасширяющий и антиоксидантный NO, который, как было показано, опосредует эффекты PlGF и VEGF in vitro. Уровни циркулирующего NO снижены у женщин с преэклампсией, тогда как восстановление биодоступного NO, по-видимому, снижает повышение sFLT1 и гипертонию. Полиморфизмы и изменения в экспрессии eNOS также участвуют в возникновении преэклампсии [30, 31].

Эндотелин 1 (ЕТ 1) является сильнодействующим сосудосуживающим средством, а гипертензия и повреждение почек, возникающие в результате блокады VEGF, опосредуются активацией системы ЕТ 124. Уровни ЕТ 1 повышены у женщин с преэклампсией. Было экспериментально показано, что продукция ЕТ 1 опосредует гипертензию, вызываемую sFLT1 и AT1-AAs. Поскольку блокаторы ЕТ 1 проникают через плаценту, передача сигналов ЕТ 1 остается менее привлекательной, чем другие потенциальные терапевтические мишени для преэклампсии [29, 30].

Нарушение функции эндотелия, о чем свидетельствует снижение вазодилатации, снижение циркулирующего NO и повышение уровня холестерина, может предшествовать беременности у женщин, у которых развивается преэклампсия. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что такая эндотелиальная дисфункция также присутствует у женщин с повторным невынашиванием беременности, которые имеют ССЗ или повышенный риск его возникновения в будущем, несмотря на отсутствие гипертонии и поражения органов-мишеней, которые наблюдаются при преэклампсии. Таким образом, эндотелиальная дисфункция, существовавшая до беременности, может быть связующей нитью между нарушенной плацентациеи и ССЗ [29, 31].

Ожирение и инсулинорезистентность

Обширные исследования были сосредоточены на ожирении и инсулинорезистентности при нормальной и осложненной преэклампсией беременностью. Преэклампсия связана с повышенной гиперинсулинемией, аномальным накоплением гликогена в плаценте и нарушением передачи сигналов инсулина через плаценту. Инсулинорезистентность, по-видимому, действует синергетически с ангиогенными факторами, вызывая повышенный риск преэклампсии [30, 31].

Дисбаланс ангиогенных маркеров

Ангиогенные факторы — важные биомаркеры преэклампсии. Дисбаланс этих ангиогенных маркеров является основным в патогенезе преэклампсии. В четырех независимых исследованиях было продемонстрировано, что большинство осложнений можно объяснить изменениями ангиогенных путей. Уровни PlGF, sFLT1 и sENG, а также отношения sFLT1 к PlGF и PlGF к sENG значительно различаются у женщин с преэклампсией и нормальной беременностью. Изменения уровней sENG и sFLT1 между первым и вторым триместрами были прогностическими для ранней преэклампсии, тогда как уровни в третьем триместре могли идентифицировать тех женщин, которые были в группе риска тяжелой поздней преэклампсии. Уровни ангиогенных факторов коррелируют с тяжестью заболевания. Исследования показали, что медианные уровни sFLT1 в плазме были выше у пациенток с ранним началом и тяжелым заболеванием, чем у пациенток с поздним началом и легкой формой заболевания. Изменения уровней PlGF и sFLT1 были обнаружены уже за 6–10 нед до начала клинических проявлений преэклампсии. Многие исследования подтвердили, что уровни sFLT1 и PlGF можно использовать в качестве надежного прогностического теста [31–33].

Знаковое многоцентровое клиническое исследование продемонстрировало, что соотношение sFLT1:PlGF можно использовать для исключения преэклампсии в течение недели у пациенток с подозрением на заболевание с отрицательной прогностической ценностью >99%. При ретроспективном анализе этих данных отрицательная прогностическая ценность для исключения преэклампсии, возникающей в течение 4 недель после обращения, составила ~95%. Улучшенные диагностические и прогностические возможности, обеспечиваемые уровнями ангиогенных маркеров, делают их полезными. В исследовании, в котором для диагностики и лечения использовались ангиогенные маркеры, в результате уменьшилось количество женщин, которые были ошибочно идентифицированы как группа риска по развитию преэклампсии, что привело к потенциальному снижению средних затрат на одну пациентку за счет отказа от ненужных тестов [34].

Другое исследование, в котором использовалась аналитическая модель принятия решений для моделирования 1000 беременных женщин, получающих стандартную акушерскую помощь в Великобритании, и оценки экономического эффекта от использования ангиогенных маркеров, а не стандартных диагностических тестов, показало предполагаемую экономию [35, 36].

Ангиогенные биомаркеры также полезны для дифференциации преэклампсии от других заболеваний, которые могут проявляться во время беременности схожими признаками и симптомами, такими как хроническая болезнь почек, гестационная тромбоцитопения и хроническая гипертензия, и, таким образом, могут заменить инвазивную биопсию почек в диагностических целях. Исследование, в котором приняли участие около 500 беременных женщин с синдромом волчанки и/или антифосфолипидных антител, показало, что циркулирующие уровни sENG, PlGF и особенно sFLT1 были значительно выше у тех пациенток, у которых развились тяжелые неблагоприятные исходы, включая преэклампсию с ранним началом, гибель плода и преждевременные роды [37–40].

Циркулирующие ангиогенные факторы были оценены как инструмент скрининга для прогнозирования начала преэклампсии. В крупном британском исследовании соотношение sFLT1: PlGF в плазме, измеренное в середине триместра (~28 нед), имело положительную прогностическую ценность для 32% преэклампсии в когорте неотобранных первородящих женщин (n=4099). Ангиогенные маркеры также были включены в несколько моделей прогнозирования первого триместра, в которых использовались материнские характеристики, а также биофизические и биохимические маркеры. У женщин с одноплодной беременностью был обнаружен алгоритм первого триместра, который объединил данные индекса пульсации матки, среднего артериального давления, связанного с беременностью белка плазмы A, свободного PlGF в сыворотке крови, индекса массы тела и наличия недоношенности или предыдущей преэклампсии. Частота преэклампсии с ранним началом составила 93,1% при частоте ложноположительных результатов 5%. В клиническом исследовании, в котором было отражено, что профилактика аспирином на ранних сроках беременности была высокоэффективной для предотвращения преэклампсии, использовался алгоритм, включающий биофизические и ангиогенные факторы риска для выявления пациенток с риском развития преэклампсии для включения в исследование [41–44].

Протеомные исследования

Текущие исследования изучают возможность использования протеомных исследований с использованием масс-спектрометрии и микрочипов белков, протеомики мочи и метаболомики для обнаружения и прогнозирования преэклампсии. Было обнаружено, что уровни РНК плода в десять раз выше у женщин с преэклампсией, чем у женщин с нормальной беременностью, и исследуются вместе с плацентарной РНК как полезные биомаркеры для ранней диагностики преэклампсии [45–47].

Отдаленные последствия перенесенной преэклампсии

Все больше данных указывают на повышенный риск отдаленных последствий у женщин, перенесших преэклампсию на фоне ССЗ. Американская кардиологическая ассоциация в настоящее время рекомендует регистрировать беременность как часть оценки риска ССЗ у женщин. Метаанализ, который включал почти 200 000 случаев преэклампсии, показал относительный риск гипертонии и ишемической болезни сердца. Последующий метаанализ показал трехкратное увеличение риска хронической гипертонии и двукратное увеличение риска ССЗ и инсульта у матерей, страдающих преэклампсией. В настоящее время рабочая группа ACOG рекомендует периодическую оценку артериального давления, липидов, уровня глюкозы в крови натощак и индекса массы тела у женщин с преждевременной или рецидивирующей преэклампсией в анамнезе [48–52]. Преэклампсия также связана с перинатальной кардиомиопатией. Изучение эхокардиографических данных и ангиогенных маркеров у женщин с преэклампсией показало, что дисфункция миокарда во время преэклампсии коррелирует с уровнями ангиогенных маркеров, таких как sFLT1 и sENG232 [53, 54].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хотя наши знания, касающиеся патогенеза преэклампсии, значительны, все еще не существует единого мнения относительно ее истинной этиологии. Как следствие, преэклампсию называют «болезнью теорий», вероятнее всего, это связано с тем, что основные биологические механизмы, связывающие клинические и эпидемиологические данные с дисфункцией органов при преэклампсии, пока недостаточно ясны. Несмотря на отсутствие последовательных доказательств, эксперты склоняются к принятию гипотезы о том, что преэклампсия является первичным плацентарным расстройством.

Преэклампсия и ССЗ имеют одни и те же факторы риска, уже существующее ССЗ является самым сильным фактором риска (хроническая гипертензия, врожденный порок сердца) для развития преэклампсии, и в настоящее время имеются многочисленные эхокардиографические данные и исследования ангиогенных маркеров, свидетельствующие о том, что сердечно-сосудистая дисфункция предшествует развитию преэклампсии на несколько недель или месяцев.

Несмотря на серьезность материнских и перинатальных последствий преэклампсии, все еще разрабатываются эффективные стратегии скрининга, диагностики, терапии и улучшения послеродового сердечно-сосудистого исхода у матери. Они станут ясны только с принятием и пониманием сердечно-сосудистой этиологии преэклампсии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: Е.В. Рудаева — поисково-аналитическая работа, написание текста, редактирование; В.Г. Мозес — концепция и дизайн исследования, редактирование, чтение и одобрение финальной версии; В.В. Кашталап — концепция и дизайн исследования; С.И. Елгина — редактирование, чтение и одобрение финальной версии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Этическая экспертиза. Этическая экспертиза не проводилась, так как статья носит обзорный характер.

ADDITIONAL INFO

Author contributions: All authors made substantial contributions to the conceptualization, investigation and manuscript preparation, and reviewed and approved the final version prior to publication. Personal contribution of each author: E.V. Rudaeva: investigation, writing—original draft, writing—review & editing; V.G. Mozes: conceptualization and methodology, writing—review & editing; V.V. Kashtalap: conceptualization and methodology; S.I. Elgina: writing—review & editing.

Conflict of interests: The authors have no conflicts of interest to declare.

Ethics approval: No ethics approval was required as the article represents a review.

Об авторах

Елена Владимировна Рудаева

Кемеровский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: rudaevaeg1951@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6599-9906
SPIN-код: 8450-3464

кандидат медицинских наук, доцент

Россия, 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а

Вадим Гельевич Мозес

Кемеровский государственный университет

Email: vadimmozes@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3269-9018
SPIN-код: 5854-6890
Scopus Author ID: 12771464800
ResearcherId: KLZ-7645-2024

доктор медицинских наук, профессор

Россия, 650000, Кемерово, улица Красная 6

Василий Васильевич Кашталап

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний

Email: v_kash@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3729-616X
SPIN-код: 8816-7409
Scopus Author ID: 23970502000

медицинских наук, профессор

Россия, 650002, Кемерово, Сосновый бульвар 6

Светлана Ивановна Елгина

Кемеровский государственный медицинский университет

Email: elginas.i@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6966-2681
SPIN-код: 7696-6446

доктор медицинских наук, профессор

Россия, 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а

Список литературы

Дополнительные файлы