TROMBOEMBOLIYa LEGOChNOY ARTERII U PATsIENTA S ZABOLEVANIEM SPEKTRA OPTIKOMIELITA (OBSUZhDENIE KLINIChESKOGO NABLYuDENIYa I OBNOVLENNYKh KLINIChESKIKh REKOMENDATsIY ESC, 2019)

详细

全文:

Введение. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) - это окклюзия одной или более легочных артерий тромбами любого происхождения, чаще всего образующихся в крупных венах ног или малого таза. Хорошо извес- тно, что данное заболевание не имеет патогномоничных симптомов и может проявляться весьма разнообразны- ми симптомами: одышкой, болью в груди, тахипноэ, тахикардией, синкопами, гипотензией, остановкой сердца и дыхания. Среди факторов, предрасполагающих к развитию ТЭЛА в первую очередь упоминаются онкологические заболевания и травмы конечностей с нарушением мобильности пациента, при этом неврологические заболевания не фигурируют в списках такого «рейтинга» [2]. Инсульт с развитием паралича/плегии рассматривается как вари- ант «умеренного» фактора риска ТЭЛА, однако, с учетом данных исследования Anderson F.A. Jr. и Spencer F.A., (2003), ряд осложнений инсульта или декомпенсация коморбиной патологии могут увеличить риск развития ТЭЛА (пароксизм трепетания/фибрилляции предсердий или инфекционные осложнения) [2]. На практике невролог может сталкиваться с развитием тромбоэмболических осложнений при различных заболеваниях нервной системы, сопро- вождающихся ограничением мобильности пациента. В этой связи мы приводим клиническое наблюдение пациента с заболеванием спектра оптикомиелита, у которого течение болезни осложнилось ТЭЛА. Клиническое наблюдение. У пациента Ч., 67 лет, в 2018 году было диагностировано заболевание спект- ра оптикомиелита, серопозитивная AQP 4-IgG форма (достоверный диагноз по Вингерчук, 2015), рецидивирующее течение. В связи с развитием очередного обострения пациент был госпитализирован в клинику неврологии им. М.И. Аствацатурова Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. При поступлении обращал на себя внима- ние грубый неврологический дефицит в виде тетрапареза, амавроз на левый глаз, нарушения функции тазовых органов по центральному типу, расстройств поверхностной и глубокой чувствительности по спинальному и про- водниковому типу (8 баллов по шкале EDSS). С учетом ограниченной мобильности пациент получал эноксапарин натрия 40 мг/сут подкожно. В период госпитализации решением консилиума врачей было принято решение о про- ведении пациенту иммуномодулирующей терапии ритуксимабом (1000 мг в 1-е и 15-е сутки). Спустя 7 дней после первого введения препарата у пациента резко развилось ощущение одышки, снижение сатурации кислорода до 84 %, дискомфорт за грудиной, снижение уровня артериального давления до 80/40 мм рт. ст. - заподозрено разви- тие ТЭЛА высокого риска, в этой связи оценка клинической вероятности ТЭЛА по шкале Wells не проводилась. По данным ЭКГ - появление AV-блокады I степени; D-димер - 8968 нг/мл. По неотложным показаниям выполнена КТ-ангиопульмонография: выявлены дефекты контрастирования за счет наличия тромботических масс справа в переднем стволе легочной артерии с распространением на ее сегментарные ветви А1, А2, А3, а также слева в сег- ментарных ветвях А1/2, А8, А9 (рис. 1А). Пациенту диагностирована ТЭЛА из неуточненного источника, с учетом развития гипотензии риск ранней внутригоспитальной 30-ти суточной летальности был оценен как высокий. Согласно имеющимся клиническим рекомендациям пациенту была показана реперфузионная терапия, однако формальным ограничением для проведения внутривенного тромболизиса являлось абсолютное противопо- казание «повреждение нервной системы». Решением консилиума врачей было принято решение, что в настоящий момент имеющееся у пациента заболевание спектра оптикомиелита необходимо рассматривать как патологичес- кий процесс в стадии ремиссии, который нельзя рассматривать как абсолютное противопоказание для проведения тромболитической терапии. Пациенту была проведена терапия препаратом альтеплаза (Актилизе®) в суммарной дозе 100 мг, продолжена терапия антикоагулянтами (эноксапарин натрия 160 мг/сут). Спустя 12 часов от нача- ла проведения тромболизиса при контрольной КТ-ангиопульмонографии отмечалась отчетливая положительная динамика (рис. 1Б), что соответствовало клиническому улучшению (стабильность гемодинамики без вазопрес- сивной поддержки, сатурация 96-97 %), положительной динамике по ЭКГ, а так же результатам Эхо-КГ (определя- лось незначительное увеличение продольных размеров обоих предсердий, лёгочная гипертензия I степени (42 мм рт.ст.) при сохранности фракция выброса {60 %}). На 7-е сутки был осуществлен перевод пациента на оральные антикоагулянты (ривароксабан 30 мг/сут, с 21-го дня - 20 мг/сут). В течение последующих 30-ти суток рецидива тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. Обсуждение. Особенностями данного клинического случая явились развитием ТЭЛА у пациен- та с аутоиммунным заболеванием на фоне проводимой иммуномодулирующей терапии и адекватной терапии антикоагулянтами. Рис. 1. Результаты мультиспиральной компьютерной ангиопульмонографии. А - дефект контрастирования в правой нижней легочной артерии (указан стрелкой), который с учетом клинических и лабораторных дан- ных был расценен как наличие тромботических масс. Б - отсутствие дефекта спонтанного контрастиро- вания после проведенной системной внутривенной тромболитической терапии (указано стрелкой). Разница во времени между исследованиями - 12 часов. При анализе литературы нами не было найдено указаний на преобладание тромбоэмболических ослож- нений у пациентов с заболеваниями спектра оптикомиелита, а также клинических наблюдений развития ТЭЛА на фоне терапии ритуксимабом; в официальной инструкции к препарату Ацеллбия® также отсутствует указание на тромбоэмболические осложнения как побочный эффект данного препарата. Однако стоит указать, что веноз- ные тромбозы указаны среди возможных осложнений при применении оригинального ритуксимаба (Мабтера®). целым рядом авторов указывается, что в условиях применения моноклонального антитела CD20 ожидаемыми осложнениями являются цитопения, кардиотоксичность, а также существует возможный риск развития венозных тромбозов [3, 11]. Также имеются указания на то, при применении таргетных препаратов продуцируется огромное количество цитокинов, хемокинов и других цитотоксических медиаторов (синдром «высвобождения цитокинов»), что приводит к длительной воспалительной реакции [12]. Гипотетически данный факт может являться звеном патогенеза эндотелиальной дисфункции и, в итоге, тромбообразования [13]. Обсуждение тактики ведения пациента целесообразно провести на основе анализа обновленных реко- мендации европейского общества кардиологов (ESC) по диагностике и лечению ТЭЛА, опубликованных в 2019 году [1]. Данные клинические рекомендации содержат несколько новых положений, а также ряд уточненных реко- мендаций с измененным уровнем доказательности, касаемо как аспектов диагностики, так и лечения ТЭЛА. Сохраняющаяся важность оценки клинической вероятности ТЭЛА - одно из главных утверждений обновленного документа. С этой Целью предлагается использовать ранее повсеместно применявшиеся шкалы Wells и Genewa. Сохранена позиция по отсутствую необходимости проведения данной тестовой оценки у пациентов с нестабильной гемодинамикой. С организационной и практической точки зрения важным выглядит вопрос разра- ботки клинических критериев исключения ТЭЛА, как как выполнение необоснованно избыточного количества диагностических исследований и лабораторных анализов может нести большие затраты для стационара. В отдель- ных исследованиях применение сочетания ряда анамнестических и клинических параметров (возраст < 50 лет; ЧСС<100 ударов в минуту; SaO2 >94 %; отсутствие отека нижней конечности, кровохаркания, травмы и опера- тивного вмешательства в недавнем прошлом, приема оральных контрацептивов) на практике показало неплохие результаты по исключению ТЭЛА у стационарных пациентов [5]. К сожалению, по мнению экспертов, данные клинические критерии исключения ТЭЛА [6], которые предназначались бы для отделений интенсивной терапии или приемного отделения, в настоящий момент не могут быть приняты для повсеместного использования. В диагностическом алгоритме также произошло уточнение, это касается в частности применения лабо- раторных исследований и Эхо-КГ. Эхо-КГ обладает в целом относительно низкой чувствительностью и специфич- ностью, однако в обновленных клинических рекомендациях позиционируется, что оценка правого желудочка с помощью Эхо-КГ (или других методов визуализации, а также с помощью лабораторных маркеров) должна выпол- няться у пациентов с низким риском летальности по шкалам PESI и sPESI (класс IIa, уровень В). Между тем, прикроватное выполнение данного исследования может выходить на первый план у пациентов с нестабильной гемадинамикой (класс I, уровень С) : в этом случае отсутствие признаков перегрузки или дисфункции правого желудочка по результатам Эхо-КГ фактически исключает ТЭЛА как причину нарушения стабильности гемодина- мики. Более того, в последнем случае Эхо-КГ может помочь в диагностике других причин для шока - тампонада перикарда, острая клапанная дисфункция, острая локальная или глобальная дисфункция левого желудочка, дис- секция аорты и гиповолемия [4]. еще одним важным изменением в рекомендациях ESC (2019) явилась рекомендация определять уро- вень D-димера с установкой референсных значений с учетом возраста пациента (как альтернатива фиксированным референсным значения) (класс IIa; уровень В). Так для пациентов старше 50 лет верхний пороговый уровень D- димера рекомендовано рассчитывать по формуле «количество лет × 10 нг/мл». Данная рекомендация экспертов основана на результатах ряде исследований. Известно, D-димер может повышать при целом ряде патологических ситуаций, включая онкологическое заболевание, воспаление и т.д. Нет никаких сомнений, что чувствительность данного лабораторного анализа очень высокая во всех возрастных группах, однако специфичность уровня D-диме- ра для диагностики ТЭЛА снижается с возрастом: в исследовании Righini M. et al. (2000) в группе пациентов моло- же 40 лет она составила 67 %, а в группе пациентов старше 80 лет всего 10 % [10]. По всей видимости, ключевым моментом для формирования экспертами новой рекомендации по определению референсных границ D-димера стала публикация результатов исследования ADJUST-PE, в котором использование возраст-зависимой верхней границы «нормального» значения D-димера позволяло исключить ТЭЛА у 200 из 673 пациентов (29.7 %, 95 %ДИ, 26.4 %-33.3 %) в сравнении с использование стандартной (500 нг/мл) верхней границы D-димера (43 из 673 пациен- тов; 6.4 %, 95 %ДИ, 4.8 %-8.5 %) [9]. Одно из основных изменений в лечебной алгоритме - изменение класса и уровня доказательности прове- дения системной тромболитической терапии у пациентов с промежуточным риском 30-ти суточной летальности (класс IIa изменен на класс I) который стал соответствовать таковому при реализации данного лечебной тактики у пациентов с высоким риском (класс I; уровень В). Повышение класса данной рекомендации оказалось возможно благодаря результатам исследования PEITHO [8] и проведенному системному анализу Marti C. et al. (2015) [7]. В обоих исследованиях был показана достоверная польза от применения системной тромболитической терапии у пациентов промежуточного риска в виде снижения общей летальности и декомпенсации системной гемодинамики с достоверным повышением риска внечерепных и внутричерепных кровотечений. Несмотря на увеличение риска геморрагических осложнений, рекомендация была принята экспертами, прежде всего, с учетом впечатляющих цифр снижения летальности на 50-60 % у данной группы больных [7]. Изменения коснулись и противопоказаний для системного тромболизиса при ТЭЛА. Ранее имевшийся пункт «central nervous system damage» по мнению глав- ного автора новых рекомендаций Ставроса Константинидиса (Майнц, Германия) было слишком общим и удалено из обновленной версии документа. В настоящее время противопоказаниями со стороны цНС для проведения сис- темной тромболитической терапии остаются: геморрагический инсульт или инсульт неуточненный как ишемия или кровоизлияние, ишемический инсульт в течение предшествующих 6-ти месяцев, а также новообразование центральной нервной системы [1]. С практической точки зрения обращает на себя внимание появление возможности применения оральных антикоагулянтов (ривораксабан и эдоксабан) у пациентов с онкологической патологией (за исключением онкологии желудочно-кишечного тракта) (класс IIa, уровень С). Данная рекомендация экспертов базировалась на результатах ряда исследований, в частности SELECT-D, в котором исследовалась эффективность лечения ривароксабаном (30 мг/сут первые три недели и затем 15 мг/сут в течение 6-ти месяцев) в сравнении с дельтапарином (суточная доза не более 18000 Ме) у пациентов онкологического профиля с развившейся ТЭЛА: 6-ти месячный кумулятивный риск тромбоэмболических осложнений составил 11 % в группе дельтапарина и 4 % в группе ривароксобана, а 6-ти месячный кумулятивный риск больших кровотечений оказался 4 % в группе дельтапарина и 6 % в группе рива- роксабана [14]. Заключение. ТЭЛА может являться весьма грозным осложнением у пациентов неврологического профиля, притом не только при инсультах, но и ряде других заболеваний, которые сопровождаются ограниче- нием мобильности пациента или инфекционными осложнениями. Являясь мультидисциплинарной проблемой, реализация протокола диагностики и лечения ТЭЛА должна быть начата незамедлительно вне зависимости от профильности отделения или стационара, в котором у пациента развилось данное событие. Отечественная науч- ная общественность и регуляторные органы в ближайшее время могли бы дать критическую оценку обновлен- ным рекомендациям ESC (2019) и рассмотреть возможность внесения изменений в национальные стандарты и руководства.