Comorbidity and differential diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus and Alzheimer disease

全文:

АКТУАЛЬНОСТЬ

Расстройства высших корковых функций становятся все более актуальной междисциплинарной проблемой в условиях старения населения и распространенности заболеваний, сопровождающихся когнитивными нарушениями [1, 2]. К основным нозологиям, проявляющимся интеллектуально-мнестическим дефицитом, относятся болезнь Альцгеймера (БА), смешанная и сосудистая деменции и идиопатическая нормотензивная гидроцефалия (иНТГ) [3, 4].

Идиопатическая нормотензивная гидроцефалия (синдром Хакима–Адамса) — это хроническое прогрессирующее заболевание, существенно снижающее качество жизни и приводящее к инвалидизации, особенно при поздней диагностике [5]. Важнейшей особенностью иНТГ является потенциальная обратимость когнитивных нарушений [6]. Несмотря на то что точная распространенность синдрома Хакима–Адамса остается неопределенной, его значение как медико-социальной проблемы не вызывает сомнений [7–9].

Основную диагностическую сложность представляет коморбидность иНТГ с нейродегенеративными заболеваниями, в частности с болезнью Альцгеймера (до 75% случаев) [3]. Обе нозологии встречаются в одной возрастной группе и имеют схожие клинические проявления [10, 11].

Многообразие клинической картины и трудности дифференциальной диагностики приводят к несвоевременному распознаванию как изолированной иНТГ, так и ее сочетания с болезнью Альцгеймера (синдром «БА-иНТГ») [4, 12]. Отсутствие четких диагностических критериев коморбидности иНТГ и БА определило необходимость проведения настоящего исследования. Отметим, что развитие обеих патологий может быть ассоциировано с перенесенными ранее черепно-мозговыми травмами [13, 14].

Цель

Повышение качества диагностики идиопатической нормотензивной гидроцефалии, болезни Альцгеймера и их сочетания при помощи комплексного клинико-нейропсихологического, лабораторного и инструментального методов обследования.

МЕТОДЫ

В исследование включен 171 пациент, из них 79 человек с БА, 49 — с иНТГ, 11 — с синдромом «БА-иНТГ», 32 — контрольная группа.

Критериями установления диагноза иНТГ: клинические проявления (наличие полной или неполной триады Хакима–Адамса), нейропсихологический профиль (дизрегуляторный тип когнитивных расстройств), данные МР-визуализации (расширение желудочковой системы без признаков обструкции и/или заместительного характера), положительный результат ТАР-теста [15]. Диагноз «болезнь Альцгеймера» устанавливали в соответствии с международными диагностическими стандартами: критериями NINCDS-ADRDA и NIA-AA [16]. Когорта пациентов с синдромом «БА-иНТГ» сформирована из людей с клиническими признаками гидроцефалии и положительным ТАР-тестом, но с доминированием амнестического типа когнитивных нарушений и данными нейровизуализации, свидетельствующими об атрофии медиальных отделов височных и теменных долей. Критерии невключения пациентов в исследование: нежелание участвовать в каких-либо диагностических процедурах; наличие других форм деменции и паркинсонизма; перенесенная ранее травма головного мозга, которая могла бы объяснить выраженность когнитивного дефицита; перенесенный инсульт (ишемический или геморрагический) с формированием постинсультных когнитивных и двигательных нарушений, затрудняющих оценку функции ходьбы; психические расстройства, способные симулировать клинику когнитивной дисфункции; терапия препаратами с неблагоприятным влиянием на высшие корковые функции.

Всем пациентам проводилось комплексное нейропсихологическое тестирование с применением следующих шкал: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), батарея тестов лобной дисфункции (FAB), тест рисования часов (ТРЧ), вербальные ассоциации (литеральные — ЛИТ, категориальные — КАТ), тест слежения (ТМТ, часть А, часть В), тест «5 слов», тест свободного и ассоциированного селективного распознавания (FCSRT). Оценка ходьбы осуществлялась с использованием специализированных методик, таких как тест на прохождение 10 метров и тест «Встань и иди» (TUG). Анализ концентрации белков-биомаркеров амилоидогенеза проводили при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Интерпретация нейровизуализационных изображений происходила с использованием следующих нейрорадиологических шкал: шкала атрофии медиобазальных отделов височной доли (МТА), шкала атрофии теменных долей (Koedam), шкала глобальной кортикальной атрофии (GCA), шкала идиопатической нормотензивной гидроцефалии (iNPHRadScale).

Статистический анализ выполнялся при помощи программы Statisticа for Windows v. 8.0. В ходе исследования применялись следующие процедуры и методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценка соответствия эмпирического закона распределения количественных переменных теоретическому закону нормального распределения по критерию Шапиро–Уилка или Колмогорова–Смирнова; критерий Краскела–Уоллиса с дальнейшим попарным расчетом критерия Манна–Уитни (для оценки значимости различий количественных показателей); коэффициент корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ

С целью объективизации выраженности и уточнения модальности когнитивных нарушений всем пациентам проведено развернутое нейропсихологическое обследование (табл. 1).

 

Таблица 1. Результаты нейропсихологического обследования пациентов с иНТГ, БА и синдромом «БА-иНТГ» (Mе, [Q25; Q75])

Методики	Группы больных				Оценка значимости различий
	1	2	3	4
	БА	иНТГ	БА-иНТГ	Контроль
MMSE*	21 [16; 24]	25 [23; 28]	23 [19; 24]	30 [30; 30]	р1,2 < 0,001 р2,3 < 0,05
FAB*	14 [11; 15]	14 [12; 15]	12 [6; 15]	18 [18; 18]	–
ТРЧ*	6 [4; 8]	9 [5; 10]	9 [5; 9]	10 [10; 10]	р1,2 < 0,001 р1,3 < 0,05
ЛИТ*	7 [6; 9]	10 [8; 13]	8 [3; 14]	18 [16; 20]	р1,2 < 0,001
КАТ**	8 [6; 9]	11 [9; 14]	7 [4; 9]	17 [15; 20]	р1,2 < 0,001 р2,3 < 0,05
5 слов: 1 сам***	3 [2; 4]	4 [3; 5]	3 [1; 4]	5 [4; 5]	р1,2 < 0,05
5 слов: 1 сумм	4 [3; 5]	5 [5; 5]	5 [3; 5]	5 [5; 5]	р1,2 < 0,05 р1,4 < 0,001
5 слов: 2 сам**	1 [0; 2]	3 [2; 3]	1 [0; 2]	5 [5; 5]	р1,2 < 0,05
5 слов: 2 сумм**	3 [1; 4]	4 [4; 5]	3 [2; 3]	5 [5; 5]	р1,2 < 0,05 р2,3 < 0,05
TMT (A)*	93 [58; 143]	85 [66; 145]	125 [85; 136]	34 [28; 38]	–
TMT(B)*	290 [123; 300]	250 [185; 300]	300 [240; 300]	65 [50; 71]	–
FCSRT своб. воспр.*	7 [4; 12]	24 [18; 27]	11 [8; 13]	42 [30; 45]	р1,2 < 0,001 р2,3 < 0,001
FCSRT суммарное воспр.*	17 [11; 28]	42 [35; 46]	30 [16; 32]	48 [46; 48]	р1,2 < 0,001 р2,3 < 0,001
ИЭП*	0,44 [0, 32; 0, 5]	0,57 [0, 45; 0, 63]	0,44 [0, 42; 0, 47]	0,88 [0, 64; 0, 94]	р1,2 < 0,001 р2,3 < 0,05

Примечание. ^*р_1,4 < 0,001, р_2,4 < 0,001, р_3,4 < 0,001; ^**р_1,4 < 0,001, р_2,4 < 0,001, р_3,4 < 0,05; ^***р_1,4 < 0,001, р_2,4 < 0,05, р_3,4 < 0,05; ИЭП — индекс эффективности подсказок.

 

Проведенное нейропсихологическое тестирование выявило существенные различия в структуре и тяжести когнитивного дефицита между группами. При оценке по шкале MMSE наиболее выраженные интеллектуально-мнестические нарушения определены в группе пациентов с БА, однако в контексте проводимого исследования это не имело существенного значения, поскольку в работу были включены пациенты с БА разной тяжести деменции. Более высокие результаты по шкале MMSE показали пациенты с иНТГ в сравнении с БА (р < 0,001) и синдромом «БА-иНТГ» (р < 0,05). Нарушение зрительно-пространственных функций по результатам ТРЧ также было более характерно для пациентов с БА относительно иНТГ (p < 0,001) и синдрома «БА-иНТГ» (p < 0,05). При этом в случае коморбидных больных отмечался достаточно специфичный тип выполнения задания: пациенты испытывали выраженные трудности при первоначальном расположении цифр на циферблате, после чего указывали неверное время. Группа с БА показала значимое снижение продуктивности речи как в литеральном, так и в категориальном задании по сравнению с группой иНТГ (p < 0,001). По результатам наиболее чувствительного к альцгеймеровскому типу нарушений памяти тесту FCSRT группы с БА и синдромом «БА-иНТГ» демонстрировали существенно худшие результаты относительно иНТГ (p < 0,001). Ключевым признаком, подтверждающим альцгеймеровский характер нарушения памяти, явилась неэффективность категориальных подсказок (низкий индекс эффективности подсказок — ИЭП) в группах с БА и синдромом «БА-иНТГ» по сравнению с группой с иНТГ (р_1,2 < 0,001 и р_2,3 < 0,05 соответственно). Это указывает на то, что даже при напоминании категории слов в задании пациентам не удавалось вспомнить слово, что патогномонично для поражения гиппокампальных структур. При выполнении теста «5 слов» статистически значимые различия (p < 0,05) получены при непосредственном и отсроченном воспроизведении только между группами с БА и с иНТГ. Анализ результатов теста слежения (части А и В) среди групп различий не выявил.

На следующем этапе нашего исследования проводилась оценка качества ходьбы с применением специализированных шкал, таких как тест «10 метров» и тест «Встань и иди» (TUG) (рис. 1).

 

Рис. 1. Сравнительная характеристика времени, затраченного на выполнение тестов «10 метров» и TUG у исследуемых групп больных.

 

Анализ результатов теста «10 метров» показал, что наибольшая продолжительность выполнения методики выявлена в группе с иНТГ и составила 50,0 [40, 0; 54, 0] с, в то время как при БА общее время было меньше в 2 раза — 25,0 [21, 0; 30, 0] с, p < 0,001, а среди лиц с синдромом «БА-иНТГ» прохождение теста заняло 35,5 [28, 0; 38, 0] с, p < 0,01. Пациенты с БА продемонстрировали более высокую скорость выполнения задания по сравнению с пациентами с синдромом «БА-иНТГ» (p < 0,01). Схожая динамика была отмечена и при выполнении теста TUG. Наибольшее время также потребовалось больным с иНТГ (30,0 [23, 0; 32, 0] с) относительно групп больных с БА (14,0 [10, 0; 15, 0] с, p < 0,001) и с синдромом «БА-иНТГ» (17,0 [15, 0; 25, 0] с, p < 0,05).

Следующим этапом исследования было определение концентрации белков-маркеров амилоидогенеза и нейродегенерации в цереброспинальной жидкости (рис. 2). Методом иммуноферментного анализа 139 пациентам (57 — с БА, 43 — с иНТГ, 10 — с синдромом «БА-иНТГ» и 29 — группы контроля) выполнено исследование концентраций в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) Аβ-42-амилоидного белка (Аβ-42), общего тау- (тау) и фосфорилированного тау-протеинов (фтау), а также рассчитаны коэффициенты нейродегенерации (тау/Аβ-42 и фтау/Аβ-42). Концентрация Aβ-42 существенно снижена при БА (226,0 [190, 0; 386, 0] пг/мл) и не изменена при иНТГ (540,0 [411, 0; 691, 0] пг/мл; p < 0,001). В группе «БА-иНТГ» данный показатель занял промежуточное значение (417,5 [170, 0; 520, 0] пг/мл), также значимо отличаясь от группы иНТГ (p < 0,05). Наибольшая концентрация тау была выявлена при БА (534,0 [292, 0; 814, 0] пг/мл) в сравнении с иНТГ (p < 0,001). При синдроме «БА-иНТГ» уровень тау также был высоким и составил 587,5 [135, 0; 635, 0] пг/мл. Максимальные значения фтау зафиксированы при БА (34,5 [22, 0; 55, 0] пг/мл), минимальные — при иНТГ (6,4 [5, 0; 10, 1] пг/мл; p < 0,001). Группа с синдромом «БА-иНТГ» показала промежуточный результат (21,0 [4, 0; 47, 0] пг/мл). При сравнительном анализе коэффициентов нейродегенерации наибольшие значения, указывающие на высокий риск трансформации легких когнитивных нарушений в БА, выявлены у пациентов с БА (тау/Аβ-42 — 2,137 [1, 13; 4, 02] и фтау/Аβ-42 — 0,136 [0, 08; 0, 25]). При иНТГ данные коэффициенты были значительно ниже (0,397 [0, 28; 0, 547] и 0,013 [0, 01; 0, 028] соответственно) по сравнению с БА (p < 0,001). Группа «БА-иНТГ» вновь заняла промежуточное положение по значению коэффициентов нейродегенерации (1,73 [0, 29; 3, 77] и 0,04 [0, 01; 0, 28] соответственно).

 

Рис. 2. Концентрации белков-биомаркеров амилоидоза у исследуемых групп пациентов.

 

Наряду с нейропсихологическим тестированием, интерпретация нейровизуализационных данных играет ключевую роль в диагностике иНТГ и ее дифференциации (рис. 3). Для оценки выявленных изменений применялись специализированные нейрорадиологические шкалы, результаты которых систематизированы в табл. 2.

 

Рис. 3. a–c: оценка выраженности атрофии медиобазальных отделов височных долей (гиппокампов) головного мозга (МТА-шкала): а — болезнь Альцгеймера, МТА = 4 балла; b — идиопатическая нормотензивная гидроцефалия, МТА = 2 балла; c — сочетание болезни Альцгеймера и идиопатической нормотензивной гидроцефалии, МТА = 3 балла; d–f: шкала оценки атрофии теменной доли Koedаm: d — болезнь Альцгеймера, Koedаm = 3; e — идиопатическая нормотензивная гидроцефалия, Koedаm = 1; f — сочетание болезни Альцгеймера и идиопатической нормотензивной гидроцефалии, Koedаm = 2; g–i: шкала iNPHRadScale: g — болезнь Альцгеймера, iNPHRadScale = 5 баллов; h — идиопатическая нормотензивная гидроцефалия, iNPHRadScale = 10 баллов; i — сочетание болезни Альцгеймера и идиопатической нормотензивной гидроцефалии; iNPHRadScale = 7 баллов.

 

Таблица 2. Результаты нейрорадиологических шкал и отдельных признаков у пациентов исследуемых групп (Mе [Q25; Q75])

Методика	Группы больных			Оценка значимости различий
	1	2	3
	БА	иНТГ	БА-иНТГ
Шкала iNPHRadScale	5,0 [4, 0; 6, 0]	10,0 [7, 5; 11, 0]	8,0 [5, 0; 10, 0]	р1,2 < 0,001 р1,3 < 0,001
Шкала МТА	3,0 [2, 0; 3, 0]	2,0 [2, 0; 3, 0]	3,0 [2, 0; 4, 0]	р1,2 < 0,001 р2,3 < 0,01
Шкала Koedam	2,0 [1, 0; 3, 0]	1,0 [1, 0; 2, 0]	2,0 [2, 0; 3, 0]	р1,2 < 0,001 р2,3 < 0,001
Шкала GCA	23,0 [15, 0; 29, 0]	24,0 [23, 0; 27, 0]	32,0 [30, 0; 35, 0]	р1,3 < 0,001 р2,3 < 0,001
Ширина III желудочка	10,1 [8, 5; 12, 0]	13,3 [11, 9; 15, 1]	13,0 [10, 3; 14, 9]	р1,2 < 0,001 р1,3 < 0,01
Ширина височных рогов, см	6,1 [5, 2; 7, 2]	6,35 [5, 25; 8, 15]	7,6 [5, 6; 8, 4]	–
BVR	1,3 [1, 07; 1, 75]	0,96 [0, 77; 1, 26]	1,45 [1, 03; 1, 94]	р1,2 < 0,001 р2,3 < 0,01
УМТ-ЗС, градусы	111,0 [100, 0; 129, 0]	67,5 [54, 0; 89, 0]	98 [74, 0; 105, 0]	р1,2 < 0,001 р1,3 < 0,01 р2,3 < 0,05
ИЭ	30,1 [26, 4; 32, 0]	31,85 [29, 5; 35, 2]	32,6 [32, 0; 33, 2]	р1,2 < 0,001 р1,3 < 0,01
z-ИЭ	0,298 [0, 27; 0, 38]	0,36 [0, 32; 0, 39]	0,34 [0, 27; 0, 39]	р1,2 < 0,01

Примечание. BVR — brain-to-ventricle ratio.

 

Суммарный балл по шкале iNPHRadScale значимо выше у пациентов с иНТГ в сравнении с группой БА (p < 0,001). Пациенты с синдромом «БА-иНТГ» также продемонстрировали существенно более высокий балл относительно пациентов группы БА (p < 0,001). Наибольшая степень атрофии медиобазальных отделов височных долей (шкала МТА) зафиксирована в группе с синдромом «БА-иНТГ», что значимо отличалось от группы иНТГ (p < 0,01). При оценке атрофии вещества теменных долей минимальные баллы набрали пациенты с иНТГ, что также отличалось от коморбидных пациентов и пациентов с БА (p < 0,001). Наибольший балл по шкале глобальной кортикальной атрофии (GCA) отмечался у группы с синдромом «БА-иНТГ» по сравнению с БА и с иНТГ (p < 0,001), что объясняется сочетанием нейродегенеративного процесса и дилатации желудочков. Максимальные размеры третьего желудочка зарегистрированы у групп пациентов с иНТГ и с синдромом «БА-иНТГ», что значимо превышало показатели с БА (p_1,2 < 0,001 и p_1,3 < 0,01 соответственно). При оценке ширины височных рогов боковых желудочков значимых межгрупповых различий не выявлено (p > 0,05). Анализ отношения BVR (досл. «мозг»/«желудочек»), измеренный на уровне передней спайки, показал, что статистически значимо ниже результат отмечался у пациентов с иНТГ относительно пациентов с синдромом «БА-иНТГ» (p < 0,01) и БА (p < 0,001). При сравнительном анализе угла мозолистого тела на уровне задней спайки (УМТ-ЗС) наиболее «острое» значение зафиксировано у пациентов с иНТГ, в то время как у больных с БА и синдромом «БА-иНТГ» характерно наличие «тупого» УМТ-ЗС (р_1,2 < 0,001 и р_2,3 < 0,05). При изменении индекса Эванса наименьшее значение выявлено в группе с БА, что существенно отличалось от групп с иНТГ (р < 0,001) и синдромом «БА-иНТГ» (р < 0,01). Наибольшее значение z-ИЭ обнаружено при иНТГ, что значимо выше, чем при БА (p < 0,01).

С учетом ограниченной доступности анализа ЦСЖ на биомаркеры амилоидоза мы провели анализ корреляционных взаимосвязей между концентрациями Aβ-42, тау-протеинов и коэффициентов нейродегенерации с показателями корковой атрофии и дилатации желудочков, оцененных с помощью стандартизированных нейровизуализационных шкал.

Уменьшение объема гиппокампа, определяемое по шкале МТА, коррелировало со снижением уровня Aβ-42 (r = –0,55; p < 0,05) и повышением концентрации тау и фтау (r = 0,45 и r = 0,36 соответственно; p < 0,05). Параллельно отмечался рост коэффициентов нейродегенерации: тау/Aβ-42 (r = 0,57) и фтау/Aβ-42 (r = 0,35) при p < 0,05. Атрофические изменения теменных долей по шкале Koedam отрицательно коррелировали с Aβ-42 (r = –0,48) и положительно — с уровнем тау (r = 0,49) и фтау (r = 0,41) при p < 0,05. Нейровизуализационные признаки, характеризующие вентрикуломегалию (УМТ-ЗС и расширение височных рогов боковых желудочков), демонстрировали обратную корреляцию с уровнем Aβ-42 (r = –0,48 и r = –0,46 соответственно; p < 0,05). Шкала GCA также отрицательно коррелировала с концентрацией Aβ-42 (r = –0,40; p < 0,05).

Таким образом, в ходе работы были определены характерные МР-признаки иНТГ и синдрома «БА-иНТГ» с использованием стандартизированных методик. Полученные результаты подчеркивают необходимость комплексного подхода в клинической практике, объединяющего оценку как атрофии коры, так и дилатации желудочков. Выявленные закономерности важны тем, что дают возможность предположить изменения биомаркеров в ликворе по нейровизуализационной картине, что служит альтернативой при недоступности сложного лабораторного анализа ЦСЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного исследования подчеркивают важность дифференциальной диагностики между идиопатической нормотензивной гидроцефалией, болезнью Альцгеймера и их сочетанием. Данный процесс требует комплексного подхода, включающего прежде всего нейропсихологическое тестирование, анализ походки, использование специализированных шкал для трактовки нейровизуализационных данных и исследование ликворологических биомаркеров.

Нейропсихологическое тестирование — один из основных методов диагностики когнитивных нарушений, позволяющий не только выявить расстройства высших корковых функций, но и определить их характер и выраженность. Выполненный анализ показал четкие различия в профилях интеллектуально-мнестического дефицита исследуемых групп. При иНТГ преобладал дизрегуляторный тип когнитивных нарушений, проявляющийся брадифренией, аспонтанностью и апатией вследствие лобно-подкоркового разобщения, в то время как нарушения памяти были вторичными. Следует отметить, что в группе пациентов с иНТГ категориальные подсказки при выполнении теста FCSRT оставались эффективными, что отличало эту группу от пациентов с БА. При синдроме «БА-иНТГ» наблюдалось сочетание амнестического и дизрегуляторного типов когнитивных нарушений.

Нарушение ходьбы представляет собой один из наиболее характерных и часто встречающихся симптомов триады Хакима–Адамса, который в некоторых случаях может выступать единственным клиническим признаком заболевания. Пациенты с иНТГ затрачивали существенно больше времени на выполнение тестов «10 метров» и TUG по сравнению с больными с БА (p < 0,001), а в тесте TUG — также по сравнению с группой «БА-иНТГ» (p < 0,05). Характерные особенности походки при иНТГ: шаркающая ходьба с широкой базой опоры, неустойчивость при поворотах, уменьшение длины и высоты шага, снижение ритмичности и скорости движения, ограничение движений туловища.

Для оценки выраженности нейродегенеративного процесса и изучения общих патогенетических механизмов у пациентов с коморбидной патологией и болезнью Альцгеймера мы проанализировали концентрации специфических белков-биомаркеров амилоидоза в ликворе и рассчитали коэффициенты нейродегенерации. Результаты исследования подтвердили характерный для БА ликворологический профиль: значимое снижение уровня Aβ-42 при повышении концентраций тау и фтау [3, 13]. В группе иНТГ выявлен противоположный паттерн: нормальный уровень Aβ-42 при снижении содержания тау и фтау и низких значениях коэффициентов нейродегенерации по сравнению с группой БА. У пациентов с сочетанной патологией профиль биомаркеров амилоидоза имел тенденцию к изменениям по альцгеймеровскому типу, что подтверждает общность патогенетических механизмов с БА.

Ключевым нейровизуализационным признаком болезни Альцгеймера является атрофия медиобазальных отделов височных долей, оцениваемая по шкале MTA [2]. Полученные нами результаты также это подтверждают: у пациентов с БА наблюдались выраженные атрофические изменения гиппокампа по сравнению с пациентами с иНТГ (р < 0,001). Характерно, что у пациентов с синдромом «БА-иНТГ» выявлено значимое уменьшение объема гиппокампа, нетипичное для изолированной иНТГ (р < 0,01). Полученные результаты подчеркивают важность использования шкалы MTA в качестве стандартного инструмента оценки МР-томограмм для определения выраженности нейродегенеративных изменений.

Оценка атрофии теменных долей по шкале Koedam выявила значимые различия между группами. Наименее выраженные изменения характерны для пациентов с иНТГ, тогда как при болезни Альцгеймера и синдроме «БА-иНТГ» атрофия была значительной (p < 0,001). При этом между группами БА и «БА-иНТГ» статистически значимых различий не выявлено. Оценка выраженности глобальной кортикальной атрофии показала, что наибольшие изменения характерны для пациентов с синдромом «БА-иНТГ» относительно групп с БА и с иНТГ (р < 0,001). Данный феномен можно объяснить сочетанием двух патологических процессов у этой категории больных: нейродегенеративных изменений, приводящих к атрофии мозгового вещества, и гидроцефалии, вызывающей расширение желудочковой системы.

Для нейровизуализационной оценки дилатации ликворосодержащих пространств применялась специализированная шкала iNPHRadScale [17]. Первоначально валидизированная для КТ-диагностики, в нашей работе данная шкала использовалась преимущественно с МР-визуализацией, за исключением случаев с противопоказаниями к исследованию. Дополнительно анализировались следующие параметры: ширина третьего желудочка, z-индекс Эванса и BVR. Выявлено, что наибольшие значения по шкале iNPHRadScale зарегистрированы в группе пациентов с иНТГ, тогда как минимальные показатели наблюдались при БА (p < 0,001). Полученные данные свидетельствуют о диагностической ценности шкалы iNPHRadScale для дифференциации гидроцефалии от нейродегенеративных заболеваний, в частности от болезни Альцгеймера.

Индекс Эванса, хотя и не считается патогномоничным маркером иНТГ, тем не менее позволяет выявить наличие вентрикуломегалии. Модифицированный z-индекс Эванса, измеряемый в коронарной плоскости, показал схожую дифференциальную способность: его значения были выше при иНТГ по сравнению с БА (p < 0,01), но не отличались между группами с иНТГ и с сочетанной патологией. Анализ размеров третьего желудочка выявил значительную вариабельность значений во всех исследуемых группах. Значимо меньшие значения ширины третьего желудочка были у пациентов с БА по сравнению с группами иНТГ (р < 0,001) и синдромом «БА-иНТГ» (р < 0,01). Расширение височных рогов боковых желудочков, хотя и считается одним из ранних МР-признаков иНТГ, не обладает достаточной специфичностью, поскольку может наблюдаться и при нейродегенеративных заболеваниях. В нашем исследовании не выявлено статистически значимых различий в размерах височных рогов между исследуемыми группами (р > 0,05).

Наиболее чувствительным маркером для дифференциальной диагностики оказался показатель BVR [15, 18]. Значения BVR ниже 1,0, характерные для DESH-синдрома [15, 18], чаще выявлены в группе иНТГ по сравнению с группами БА (р < 0,001) и синдромом «БА-иНТГ» (р < 0,01). Полученные результаты подтверждают диагностическую ценность данного показателя для разграничения иНТГ и нейродегенеративных заболеваний.

Согласно литературным данным, для иНТГ характерно уменьшение угла мозолистого тела до значений менее 90 градусов [3, 5]. Наши результаты согласуются с этими наблюдениями: у пациентов с иНТГ УМТ-ЗС был более острым по сравнению с пациентами с БА (р < 0,001) и коморбидной патологией (р < 0,05).

Кроме того, нами проведено исследование взаимосвязей между нейровизуализационными изменениями и уровнями белков в ЦСЖ. Анализ выявил устойчивые корреляции между показателями атрофии вещества головного мозга и концентрациями патологических белков. Установлено, что снижение уровня Aβ-42 в ликворе ассоциировано с прогрессированием атрофии медиобазальных отделов височных и теменных долей. Вместе с тем повышение концентрации тау-протеинов показывало положительную корреляцию со шкалой Koedam. Все корреляции были статистически значимыми (p < 0,05), что подтверждает тесную взаимосвязь между нейровизуализационными маркерами структурных изменений мозга и биохимическими показателями нейродегенеративного процесса.

Сочетание идиопатической нормотензивной гидроцефалии и болезни Альцгеймера представляет собой сложную и недостаточно изученную клиническую проблему. Нами выявлены ключевые признаки, при обнаружении которых можно заподозрить у пациента синдром «БА-иНТГ»: нейропсихологический профиль характеризуется сочетанными нарушениями по дизрегуляторному и амнестическому типу с преобладанием последнего; снижение темпа ходьбы на фоне мнестических нарушений альцгеймеровского типа; при анализе ЦСЖ отмечается снижение Aβ-42 и повышение концентраций тау и фтау; при оценке нейровизуализационных изображений характерно наличие высоких баллов по шкале iNPHRadScale на фоне атрофии гиппокампа и теменных долей головного мозга, присутствие тупого угла мозолистого тела, измеренного на уровне задней спайки, значения BVR в большинстве случаев больше 1,0 и высокие цифры z-индекса Эванса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нарушения когнитивных функций представляют собой серьезную медико-социальную проблему, приводящую к значительному росту инвалидизации и смертности в современном обществе. Идиопатическая нормотензивная гидроцефалия, хотя и встречается реже других заболеваний, заслуживает особого внимания ввиду частых затруднений в диагностике. При этом именно синдром Хакима–Адамса является уникальной возможностью для обратимости симптоматики при условии своевременного вмешательства. Особую сложность для диагностики представляет коморбидность идиопатической нормотензивной гидроцефалии с болезнью Альцгеймера. Такое сочетание патологий существенно затрудняет как своевременное выявление, так и выбор оптимальной тактики ведения пациентов. Предложенный комплексный диагностический алгоритм позволяет на ранних стадиях точно дифференцировать эти патологии и разработать оптимальную тактику ведения пациентов. Раннее распознавание сочетанной патологии особенно важно для определения прогноза и оценки потенциальной эффективности оперативного лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.В. Смольянникова — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; В.Ю. Лобзин — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, внесение окончательной правки, утверждение рукописи для публикации, контроль выполнения всех этапов исследовательской работы, утверждение окончательного варианта статьи; А.Ю. Емелин — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, внесение окончательной правки, утверждение рукописи для публикации консультативная помощь на всех этапах выполнения работы, итоговый вариант редактирования текста работы; Г.В. Гаврилов — консультативная помощь на всех этапах выполнения работы, итоговый вариант редактирования текста работы; К.А. Колмакова — консультативная помощь на всех этапах выполнения работы, итоговый вариант редактирования текста работы; И.В. Литвиненко — консультативная помощь на всех этапах выполнения работы, итоговый вариант редактирования текста работы. Все авторы прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.

Раскрытие интересов авторов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» в 2018 г.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Направлена в редакцию журнала в инициативном порядке.

ADDITIONAL INFO

Author contributions: A.V. Smolyannikova: conceptualization, methodology, investigation, formal analysis, writing — original draft; V.Yu. Lobzin: conceptualization, methodology, formal analysis, supervision, writing — review & editing; A.Yu. Emelin: conceptualization, methodology, formal analysis, supervision, writing — review & editing; G.V. Gavrilov: supervision, writing — review & editing; K.A. Kolmakova: supervision, writing — review & editing; I.V. Litvinenko: supervision, writing — review & editing. All authors read and approved the final version before publication. They also agreed to be accountable for all aspects of this work and to ensure that any questions related to the accuracy or integrity of any part of it will be properly considered and resolved.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or nterests over the past three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Ethics approval: The conducted study was approved by the local ethics committee of the S.M. Kirov Military Medical Academy in 2018.

Funding sources: The study was not supported by any external sources of funding.

Statement of originality: The authors did not use previously published information (text, illustrations, data).

Data availability statement: All the data obtained in this study is available in the article.

Generative AI: Generative artificial intelligence technologies were not used in the creation of this article.

Review and peer review: Submitted to the journal’s editorial board on its own initiative.

作者简介

Anna Smolyannikova

Medical Detachment (Special Purpose, Yekaterinburg) of the 354th Military Clinical Hospital of the Ministry of Defense of Russia

编辑信件的主要联系方式.
Email: anna_smolyannikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7144-259X
SPIN 代码: 3389-5969
俄罗斯联邦, Yekaterinburg

Vladimir Lobzin

Military Medical Academy; Saint Petersburg University

Email: anna_smolyannikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3109-8795
SPIN 代码: 7779-3569

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

俄罗斯联邦, Saint Peterburg; Saint Peterburg

Andrey Emelin

Military Medical Academy; Saint Petersburg University

Email: anna_smolyannikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4723-802X
SPIN 代码: 9650-1368

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Gaspar Gavrilov

Military Medical Academy

Email: anna_smolyannikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8594-1533
SPIN 代码: 9931-3861

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Kristina Kolmakova

Military Medical Academy

Email: anna_smolyannikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8657-1901
SPIN 代码: 3058-8088

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Igor Litvinenko

Military Medical Academy

Email: anna_smolyannikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8988-3011
SPIN 代码: 6112-2792

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

补充文件