ANTI-HYPERTENSIVE EFFECT OF RENAL ARTERIES RADIOFREQUENCY DENERVATION IN PATIENTS WITH RESISTANT ARTERIAL HYPERTENSION

Full Text

Введение. Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и одним из главных факторов риска развития жизнеугрожающих последствий [1]. По результатам большинства эпидемиологических иссле- дований у больных артериальной гипертонией между уровнем АД и риском развития сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ) выявлена силь- ная и непрерывная зависимость [2]. АГ приводит к неблагоприятному прогнозу, который обу- словлен поражением органов мишеней (ПОМ) и наличием ассоциированных клинических состо- яний (АКС), а также неэффективной антиги- пертензивной терапией (АГТ), что часто требует не только улучшения выявления и лечения лиц с АГ, но и интенсификации мероприятий по пер- вичной профилактике факторов риска (ФР) [2]. Несмотря на прогресс информационных техно- логий и повсеместное распространение инфор- мирующих бюллетеней, рекламных проектов, программ, направленных на первичную и вто- ричную профилактику ССЗ, по оценкам Всемир- ной организации здравоохранения 17,5 милли- она человек ежегодно умирает от ССЗ. Из этого числа 7,4 миллиона человек умирает в резуль- тате прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС) и 6,7 миллиона человек - в резуль- тате развития цереброваскулярных событий [3]. Хотя практическим врачам доступен широкий арсенал антигипертензивных препаратов с раз- нообразными механизмами воздействия, лишь у 1/3 пациентов (30% женщин и 14% мужчин) удается достигнуть целевых уровней АД [4]. В масштабном рандомизированном исследовании ALLHAT в течение 5 лет подбора АГТ целевых уровней АД не удалось достичь у 34% пациен- тов, при этом 8% принимали 4 препарата и более [5]. По результатам двойного слепого, рандоми- зированного исследования VALUE через 4 года достичь целевых уровней АД не удалось у 38 % пациентов [6]. Учитывая высокую распростра- ненность АГ, недостаточную эффективность медикаментозной терапии в достижении целе- вых уровней АД, невозможность использова- ния максимально высоких дозировок препара- тов вследствие развития побочных эффектов, а также гипотезу об увеличении смертности от ССЗ в два раза при повышении систолического АД (САД) на 20 мм рт.ст. или диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт.ст. [7], наиболее акту- альной становится проблема развития новых, более эффективных и безопасных способов лечения АГ, в том числе и истинно резистент- ной АГ (РАГ). Эксперты Всероссийского науч- ного общества кардиологов резистентной назы- вают артериальную гипертонию с цифрами АД, выше целевых на фоне длительного приема ком- бинированной терапии не менее трех препара- тов, один из которых диуретик [8]. По эпидеми- ологической оценке, распространенность РАГ составляет около 15% [9]. Для верификации диагноза резистентной АГ необходимо, прежде всего, 1) проведение амбулаторного суточного мониторирования АД (не пропустить гиперто- нию «белого халата», отметить приверженность пациента к лечению); 2) информировать паци- ента о необходимости соблюдения рекоменда- ций по изменению образа жизни: отказ от куре- ния, снижение потребление соли, исключение малоподвижного образа жизни, использование манжеты соответствующего размера при изме- рении АД; 3) исключить вторичные формы АГ, в том числе хронические заболевания почек раз- личной этиологии, вазоренальные гипертонии, гипертензии центрального генеза, эндокринные и гипертензии, индуцированные другими пре- паратами, повышающими АД [10]. После под- тверждения резистентной АГ необходимо при- держиваться специфических мер по ведению резистентного пациента: адаптация или увели- чение дозы АГТ (использование максимально переносимых терапевтических доз препаратов, замена тиазидного диуретика, в частности, на петлевой), добавление агониста минералокор- тикоидных рецепторов, например, спиронолак- тона в низких дозах (25-50 мг) в исследовании ASCOT привело к снижению АД в среднем на 21,9/21,5 мм рт.ст. [11], добавления других пре- паратов (α- и β-адреноблокаторов, антигипер- тензивных средств центрального действия, пря- мых вазодилататоров), использование фиксиро- ванных комбинаций антигипертензивных пре- паратов. С внедрением высоких технологий в клини- ческую практику врача широко применяются инновационные малоинвазивные рентгенэн- доваскулярные методы профилактики и лече- ния ССЗ. Среди инвазивных методов лечения резистентной гипертонии все более интенсивно внедряется процедура двусторонней симпати- ческой радиочастотной денервации почечных нервов, расположенных в адвентиции почечных артерий. Вегетативная нервная система (ВНС) воз- действует на механизм повышения АД путем активации симпатической системы (СНС) посредством возбуждающих и ингибиторных рефлексов (баро-, хемо- или механорефлексы) или различных нейрогормонов. Эфферент- ные волокна СНС почек непосредственно ока- зывают влияение на регуляцию тонуса сосуди- стой системы, почечных канальцев и юкстагло- мерулярного аппарата. Среди механизмов, вли- яющих на сокращение сосудов посредством сти- муляции симпатической системы, выделяют: 1) стимуляцию β-адренорецепторов юкстагломе- рулярного аппарата, в результате которой воз- растает высвобождение ренина, повышается концентрация в плазме и тканях вазоконстрик- торного пептида - ангиотензина II, 2) стиму- ляцию сосудистых α-адренорецепторов, кото- рые непосредственно индуцируют сокращение сосудов. Более того, при активации СНС про- исходит реабсорбция натрия в канальцах, что приводит к увеличению общего объема внекле- точной жидкости. В итоге, снижение воздей- ствия эфферентного почечного симпатического тонуса в экспериментальной модели денерва- ции почек ассоциируется с постепенным сни- жением АД. Таким образом, при повышении активности СНС в почке происходит вазокон- стрикция, усиливается секреция ренина, уве- личивается реабсорбция натрия и воды, сни- жаются кровоток и фильтрация [12]. В связи с чем внедрение в практику клиничес-кого врача нового интервенционного метода лечения, такого как катетерная радиочастотная денерва- ция почек для пациентов с резистентной арте- риальной гипертонией, представляет большой интерес тем, что воздействует на звенья патоге- неза путем прерывания эфферентных и аффе- рентных симпатических нервных волокон, рас- положенных в толще адвентиции почечных артерий. Это, в свою очередь, приводит к сни- жению симпатического тонуса в почках и, сле- довательно, снижается уровень АД. Под рентгенконтролем через бедренный доступ денервационный катетер, подключенный к генератору радиочастотных импульсов низкой энергии, подводят в дистальный отдел почечной артерии и, двигаясь, как по спирали, в прокси- мальном направлении, наносят серию апплика- ций, нагревая стенку артерии до 50-70°С [13]. Тем самым, афферентные и эфферентные нерв- ные волокна, расположенные вдоль адвентиции почечных артерий, прерываются термальным воздействием, индуцированным радиочастот- ной энергией [14]. Клиническую эффективность и безопас- ность метода радиочастотной денервации почек у пациентов с РАГ изучали в клинических исследованиях SIMPLICITY [15, 16]. В пилот- ном исследовании SIMPLICITY HTN-1 при- няли участие 50 пациентов, оценивалась воз- можность применения и безопасность метода; в нем было зафиксировано достоверное снижение АД без существенных осложнений после проце- дуры. В открытом рандомизированном исследовании SIMPLICITY HTN-2 приняли уча- стие 106 из 190 предварительно обследованных и отобранных пациентов с диагнозом резистент- ной АГ; целью исследования была оценка кли- нической эффективности денервации почек по данным офисного АД через 6 месяцев, по срав- нению с контрольной группой медикаментоз- ной терапии. Терапия оставалась неизменной в течение первых 6 месяцев. Критерии включения были подобными в обоих исследованиях. Рези- стентную АГ в этих двух исследованиях диа- гностировали по следующим признакам: офис- ный уровень САД (среднее из трех измерений) больше 160 мм рт. ст. или 150 мм рт.ст у пациен- тов с сахарным диабетом; лечение тремя антиги- пертензивными средствами, в том числе диуре- тиком; сохранение неконтролируемой АГ после начального 15-дневного периода; достаточная приверженность к лечению, отсутствие тяже- лой почечной недостаточности (СКФ более 45 мл • мин-1 • 1,73 м-2). Анатомия почечных артерий должна была соответствовать требо- ваниям выполнения эндоваскулярной денер- вации: основная почечная артерия с обеих сто- рон длиной минимум 20 мм и диаметром 4 мм, отсутствие стеноза почечной артерии или про- цедур реваскуляризации почек в анамнезе. 10-20% предварительно отобранных пациентов были исключены из исследования из-за невоз- можности выполнения процедуры вследствие анатомических причин. Первичной конечной точкой в обоих испытаниях считалось сниже- ние офисного АД через 6 месяцев после проце- дуры денервации почек. У 86 из 153 пациентов (когорты исследования SIMPLICITY HTN-1 с удлиненным наблюдением) среднее сниже- ние офисного АД составляло 25/11 мм рт.ст. В исследовании SIMPLICITY HTN-2 среднее снижение офисного АД составляло 32/12 мм рт. ст. Одновременно у 51 пациента контрольной группы (медикаментозное лечение), уровень САД повысился на 1 мм рт. ст., а ДАД осталось без изменений (р <0,0001). Результаты проспективного слепого ран- домизированного клинического испытания Symplicity HTN-3 не показали значимого раз- личия в снижении АД и выявили ряд факторов, возможно влияющих на клиническую эффек- тивность процедуры у больных группы кон- троля и группы денервации, хотя подтвердили безопасность метода. Существует Международный Регистр Symplicity, в котором приняли участие пациенты из 250 стран мира. По полугодовым результатам анализа 1000 пациентов было зафиксировано снижение САД (исходное САД ≥160 мм рт.ст.) у пациентов в реальной клини- ческой практике на 20,2 мм рт.ст. при отличных показателях безопасности (только у 0,8% паци- ентов за полгода произошли большие нежела- тельные явления), что согласуется с эффектив- ностью и безопасностью, доказанными в пред- ыдущих исследованиях (Symplicity HTN-1, Symplicity HTN-2 и т.д.). В 2013 году методика ренальной денерва- ции была включена в Европейские рекоменда- ции по лечению АГ (ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension). В Евро- пейских рекомендациях приведены некоторые данные о дополнительной пользе метода в виде, например, уменьшения артериальной жестко- сти, обратного развития ГЛЖ и диастолической дисфункции, ренопротекции и положительном влиянии на углеводный обмен. Позиции Евро- пейского общества кардиологов в отношении РДН можно рассмотреть в нескольких обзо- рах [17, 18], в которых подчеркивается необхо- димость понимания механизмов эффективно- сти или неэффективности почечной денерва- ции (особенности больного или неэффективная почечная симпатэктомия как таковая), чтобы не выполнять эту процедуру больным с низкой вероятностью ответа. Проведенные исследования использова- ния ренальной денервации в России показали эффективность и безопасность метода [19, 20]. Существующие разносторонние результаты требуют более детального изучения. Учитывая существующие данные о механиз- мах влияния гиперактивации симпатической нервной системы при РАГ, изучение эффектов радиочастотной денервации почечных артерий открывает новые перспективы воздействия на РАГ, что и определяет актуальность настоящего исследования. Материалы и методы. В исследова- ние, одобренное Этическим Комитетом и утвержденное ученым советом Тюменского кардиологичес-кого научного центра, вклю- чались пациенты, подписавшие добровольное информированное согласие для участия в про- спективном исследовании. В исследовании приняли участие 40 пациентов с установлен- ным ранее диагнозом РАГ, возраст пациентов от 27 до 70 лет (средний возраст 54,30±10,19 лет), в процентном соотношении мужчины составили 50% испытуемых (20/40), также как и женщины 50%, (20/40). Длительность арте- риальной гипертонии в среднем 18,63±8,96 лет. Индекс массы тела (ИМТ) пациентов соста- вил в среднем 35,00±6,19 кг/м2. Клиническое и лабораторное обследование проводилось в специализированном отделении артериальной гипертонии во время визитов: исходно, через 1, 3, 6 и 12 месяцев после проведения проце- дуры РДН ПА. Исключались пациенты с диа- метром почечных артерий менее 4 мм и дли- ной менее 20 мм, с ранее проведенными мани- пуляциями на почечных артериях (ангиопла- стика, стентирование) в анамнезе, со стенозом почечных артерий более 50%, со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 45 мл/мин/1,73 м2, сосудистые события (инфаркт миокарда, эпизод нестабильной сте- нокардии, транзиторная ишемическая атака, инсульт) в течение 6 месяцев до операции, любые вторичные формы гипертонии, тяже- лая сопутствующая патология в стадии обо- стрения, беременные и несовершеннолетние пациенты [21]. На начальном этапе проводи- лось УЗДГ почечных артерий (с целью уточ- нения диаметра почечных артерий, выявления аномалий расположения сосудов, исключения гемодинамически значимых атеросклеротиче- ских поражений артерий) и непосредственно перед самой процедурой - селективная рент- генконтрастная аорто- и ангиография почеч- ных артерий; контроль офисного АД и 24-часо- вое СМАД выполнялись исходно и через 1, 3, 6 и 12 месяцев после РДН. При этом, обязатель- ным условием являлась неизменная в течение всего периода исследования антигипертензив- ная терапия, которую составляли либо инги- биторы АПФ (у 25% пациентов), либо бло- каторы рецепторов ангиотензина (75%), диу- ретики (97,5%), блокаторы кальциевых кана- лов (92,5%), антагонисты альдостерона (90%), бета-адреноблокаторы (87,5%), препараты центрального действия (85%). Для проведения катетерной денервации почечных артерий в условиях рентгенопераци- онной трансфеморальным доступом исполь- зовался низкопрофильный катетер с электро- дом на кончике и патентованный ВЧ-генератор Symplicity RDN System (Medtronic, США). В среднем число аппликаций на обе артерии составило 12,85±2,27, мощностью 8 ватт, темпе- ратурой 60°С, длительность процедуры в сред- нем 68,00±10,93 минут. Динамика артериального давления до и после проведения РДН по показателям офисного и суточного мониторирования АД Таблица показатель САД офисное мм рт. ст. ДАД офисное мм рт. ст. САД среднее общее, мм рт. ст. ДАД среднее общее, мм рт. ст. САД среднее дневное, мм рт. ст. ДАД среднее дневное, мм рт. ст. САД среднее ночное, мм рт. ст. ДАД среднее ночное, мм рт. ст. исходно 180,23 ±26,13 107,38 ±13,94 159,55 ±18,79 94,75 ±12,57 163,28 ±19,51 100,13 ±13,69 148,45 ±22,29 86,98 ±12,87 через 3 месяца 150,21 ±16,63 92,64 ±9,68 155, 97 ±16,32 90,03 ±9,48 159,37 ±15,37 92,87 ±9,76 148,08 ±19,99 83,84 ±10,79 через 6 месяцев 151,67 ±16,33 89,70 ±9,70 155,16 ±15,08 91,29 ±10,87 160,05 ±16,34 95,58 ±11,81 144,71 ±16,23 82,76 ±12,16 через 1 год 145,20 ±16,29 87,20 ±9,25 148,29 ±17,56 88,79 ±11,64 152,21 ±16,83 92,21 ±11,00 135,61 ±22,04 80,14 ±14,75 Δ АД -32,56 ±19,53 -18,96 ±10,89 -12,64 ±12,57 -6,54 ±9,60 -12,00 ±14,05 -6,36 ±10,13 -13,43 ±14,00 -7,93 ±12,35 р 0,001 0,001 0,001 0,01 0,001 0,01 0,001 0,01 Анализ данных исследования проводился с использованием статистического пакета про- граммы «STATISTIСA» (версия 21.0). Дан- ные были представлены в виде M±SD (сред- нее ± среднее квадратичное отклонение). Для определения статистической значимости раз- личий непрерывных величин использовался непарный двухвыборочный t-критерий Стью- дента. Для оценки динамических изменений внутри групп для количественных призна- ков применяли непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. Для всех проведенных анализов различия считались статистически значимы при двустороннем уровне значимости р<0,05 (р<0,01; р<0,001), тем самым минимальная достоверность разли- чий составила 95%. Результаты. После проведения ренальной денервации ни у одного из 40 пациентов не было получено послеоперационных осложнений от вмешательства. Гипотензивный эффект РДН ПА по офисному САД и ДАД был отмечен через месяц после проведения РДН и сохранялся в течение всего периода наблюдения. Получен- ные результаты влияния РДН ПА на показатели офисного АД и СМАД исходно и через год пред- ставлены в таблице. По результатам проведенного исследо- вания установлено статистически значимое (р=0,01-0,001) снижение уровня АД через 12 месяцев после проведения РДН ПА. При этом наиболее существенное снижение уровня АД зафиксировано для показателей офисного АД: САД - Δ -32,56±19,53 мм рт.ст. (р=0,001), ДАД - Δ -18,96±10,89 мм рт.ст. (р=0,001). Данные СМАД также подтвердили снижение как дневного, так и ночного уровня АД, хотя изме- нения оказались более выраженными среди показателей САД: Δ САД дневного общего -12,64±12,57 мм рт.ст. (р=0,001), Δ САД среднего дневного 12,00±14,05 мм рт.ст. (р=0,001), Δ САД среднего ночного -13,43±14,00 мм рт.ст. (р=0,001). Данные одногодичного наблюдения пока- зали, что с течением времени после прове- дения денервации по данным СМ АД про- исходит снижение артериального давле- ния даже у тех пациентов, которые в первой конечной точке (3 месяца) не реагировали на вмешательство. Из 40 пациентов к тре- тьему месяцу наблюдения удалось достиг- нуть снижение АД у 47,5 % пациентов, к шестому месяцу ответили на вмешательство 62,5% пациентов, через 1 год у 78,5% паци- ентов отмечалась прогнозируемая динамика снижения АД. По динамике АД наблюдалось достоверное снижение средне-суточного АД со второй конечной точки (6 месяцев): Δ АД -5,32±15,97/-3,55±11,04 (р<0,05), Δ АД -12,64±12,57/-6,54±9,60 мм рт. ст. (р=0,01). Одногодичные результаты представлены на рисунке. Примечание: САД - систолическое артери- альное давление; ДАД - диастолическое арте- риальное давление. Цифрами представлены абсолютные значения разности средних значе- ний артериального давления после вмешатель- ства, в мм рт. ст. Степень снижения АД по данным СМАД Заключение. РДН ПА является эффективным методом лечения больных резистентной артери- альной гипертонией, суммарный гипотензивный эффект которого имеет тенденцию к увеличению проявления эффекта от процедуры ближе к концу первого года наблюдения. Полученные резуль- таты безопасности и гипотензивной эффектив- ности процедуры совместно с медикаментозной терапией требуют более длительного и деталь- ного наблюдения с целью дальнейшего внедрения в клиническую практику врача. Конфликт интересов / Conflict of interest Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов / The authors declare no conflict of interests.

About the authors

L I Gapon

Email: gapon@cardio.tmn.ru

E V Mikova

Email: cat1303@list.ru

N Yu Savel`eva

Email: nkard@rambler.ru

L N Kopylova

E L Aleksandrovich

References

Supplementary files