CLINICAL EFFECTS AND RENOPROTECTIVE FACILITIES OF OLMESARTAN AND LERKANIDIPINEAS MONOTHERAPY AND WHEN COMBINED APPLICATION IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION

Full Text

Несмотря на усилия медицинского сообще- ства, артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему остается одной из главных проблем современ- ной медицины, самым распространенным забо- леванием сердечно-сосудистой системы и наибо- лее весомым модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), инва- лидизации и смертности [1, 2]. Прогноз и тяжесть клинических проявле- ний больных АГ определяются не только степе- нью повышения артериального давления (АД), но и в значительной мере поражением органов- мишеней, в частности возникновением микро- альбуминурии (МАУ)[3]. На сегодняшний день доказано, что наибо- лее ранним «субклиническим» маркером пора- жения почек как органа-мишени АГ является МАУ, представления о диагностическом значе- нии которой претерпели в последние годы зна- чительные изменения [4-8]. В многочисленных исследованиях убеди- тельно показано, что МАУ строго ассоцииро- вана с риском развития клинических проявле- ний ИБС, смертью и развитием сердечной недо- статочности [5, 7] и в настоящее время не вызы- вает сомнений, что у больных АГ МАУ, даже не превышающая обычные пороговые значения, обладает высокой прогностической значимо- стью в развитии сердечно-сосудистых событий [3]. Благодаря большому количеству РКИ полу- чены убедительные доказательства роли повы- шенной активности РААС в реализации повреж- дения органов-мишеней, в том числе в возник- новении МАУ [6, 9]. Первым и обязательным условием успешной антигипертензивной терапии (АГТ) по-преж- нему является достижение целевых уровней АД [10, 11]. В выполнении этой задачи не предпо- лагается какого-либо универсального ранжиро- вания антигипертензивных препаратов (АГП) в связи с отсутствием их предпочтительности [3, 12]. Тем не менее, необходимо учитывать осо- бенности действия различных классов АГП, поскольку представители одного класса могут иметь особые свойства, которые делают их назначение в каждой конкретной клиничес- кой ситуации более обоснованным [7]. Таким образом, при выборе рациональной фармако- терапии АГ практикующий врач должен ста- вить своей первостепенной задачей не только эффективное снижение АД, но и улучшение состояния органов-мишеней, тем самым нивелировать риск ССО и смерти от них [13, 14]. На сегодняшний день дискуссия об АД-независимых эффектах антигипертензив- ных препаратов продолжается. Такие эффекты обсуждаются в первую очередь у препара- тов, снижающих активность РААС в связи с их доминирующей ролью в развитии пораже- ния органов-мишеней и у антагонистов кальция (АК) в связи с их способностью тормозить про- цессы атерогенеза за счет коррекции эндотели- альной дисфункции и активации антиоксида- тивных механизмов [15]. Считается, что устранение МАУ при АГ это самостоятельная терапевтическая цель и признак эффективной АГТ в целом [7]. Учитывая доми- нирующую роль РААС в развитии поражения органов-мишеней при АГ, и, в частности, почек наиболее эффективные современные подходы, направленные на достижение регресса МАУ, ассоциированы с её фармакологической блока- дой [10, 16]. Долгое время лидирующие позиции в дости- жении этой цели занимали иАПФ, но в течение последнего десятилетия БРА прошли путь от их заведомо более дорогостоящей альтернативы, применение которой считали оправданным только при непереносимости последних, до АГП первого ряда, показания к назначению которых с каждым годом расширяются [3, 17, 11]. По мере изучения и накопления клиничес- кого опыта стало понятно, что, обладая мощным органопротективным действием, БРА улуч- шают выживаемость в первую очередь у боль- ных АГ с высоким риском развития осложнений [18]. Этот результат достигается не только бла- годаря собственно антигипертензивному дей- ствию БРА, но и за счет нейтрализации орга- ноповреждающего действия АТ II, т.е. в связи с наличием дополнительных (АД-независимых) органопротективных эффектов. Эти эффекты реализуются в основном благодаря селективной блокаде рецепторов к АТ II [19, 20]. Немаловажным фактом является то, что фар- макологическое ингибирование АПФ (с помо- щью иАПФ) не обеспечивает полной блокады образования АТ II, это объясняет, почему в кли- нической практике именно БРА отводится веду- щая роль [21]. Нефропротективное действие БРА у паци- ентов с АГ показано в ряде крупных РКИ, таких как RENAAL (лозартан), MARVAL (валсартан), CALM (кандесартан), IDNT и IRMA-II (иpбесартан), AMADEO (телмисартан, лозар- тан), DETAIL (телмисартан), VIVALDI (телми- сартан, валсартан), ROADMAP (олмесартан), а также мета-анализов, охватывающих большой объем наблюдений. Все исследования демонстри- руют значительный нефропротективный эффект БРА, который заключается в предотвращении или уменьшении МАУ интегрального маркёра ССО и прогрессии ХБП [7, 22]. Наличие у БРА целого спектра органопро- тективных эффектов делает их препаратами выбора при АГ с поражением органов-мишеней, которые оценивают в том числе по влиянию на МАУ[11]. Особый интерес в этом отношении вызывает один из современных представителей класса БРА олмесартан, бифениловый тетразол, при- меняемый в клинической практике для лечения пациентов с АГ [21]. Он характеризуется высо- ким уровнем тканевой активности, липофиль- ностью, высоким объемом распределения в тка- нях, а также стойкой блокадой АТ1-рецепторов, медленной их диссоциацией, длительным пери- одом полужизни в плазме, что обусловливает продолжительный и надежный клинический эффект [17]. За период чуть более 10 лет, прошедших с момента появления олмесартана в широкой клинической практике, накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высо- кой антигипертензивной эффективности и бла- гоприятном профиле безопасности [22-24]. В ряде РКИ при сравнении антигипертензив- ного эффекта олмесартана с другими БРА были получены сведения о его определенных преиму- ществах в лечении больных АГ [14, 22]. По данным исследований, олмесартан обла- дает нефропротективными свойствами, которые изначально удалось обосновать с патогенетичес- ких позиций в экспериментальных исследова- ниях: применение олмесартана сопровожда- лось заметным уменьшением распространенно- сти гломерулосклероза и снижением экскреции белка с мочой [8, 25, 27]. После того, как была подтверждена спо- собность олмесартана уменьшать МАУ, воз- ник вопрос: удастся ли с помощью олмесартана предупредить появление МАУ у больных СД 2 типа? Ответ на этот вопрос был получен в ран- домизированном многоцентровом двойном сле- пом контролируемом исследовании ROADMAP [37], в котором было показано, что олмесартан способен не только уменьшать выраженность МАУ, но и предупреждать ее появление как у пациентов с наличием, так и без АГ [27, 28]. Олмесартан также продемонстрировал более эффективное уменьшение ранних призна- ков нефропатии по сравнению с другими БРА. Доказательная база в отношении нефропро- тективной активности существует у лозартана (RENAAL), ирбесартана (IDNT, IRMA), валсар- тана (MARVAL). Олмесартан не просто попол- нил этот перечень БРА он доказал, что обла- дает наиболее мощным антипротеинурическим действием. У больных АГ и СД 2 типа с МАУ, получавших какой-либо другой сартан (валсар- тан, лозартан, кандесартан, телмисартан), после перевода на олмесартан через 3 месяца отмечено уменьшение степени МАУ (отношение альбу- мин/креатинин мочи снижалось на 28,4%) [8, 20, 28, 29]. Роль АК при заболеваниях почек, по срав- нению с блокаторами РААС, менее обоснована. Длительные дискуссии вокруг блокаторов каль- циевых каналов (БКК) во многом обусловлены отличным влиянием дигидро- и недигидро- пиридиновых представителей на структурно- функциональное состояние почек. Благодаря противоречивым данным опубликованных работ, некоторые исследователи придержива- ются точки зрения об отсутствии нефропротек- тивных свойств у всех дигидропиридиновых АК, что связано с их преимущественным воз- действием на приносящую артериолу почечных клубочков. Это создает условия для повышения внутриклубочкового давления и прогрессирова- ния нефроангиосклероза [30]. Учитывая различные фармакологические характеристики АК и их различное влияние на функцию почек (в эксперименте и клинических исследованиях), на сегодняшний день не пред- ставляется возможным говорить о нефропротек- тивном действии АК как класс-эффекте [31]. В этом отношении интерес представляет лер- канидипин один из современных представите- лей класса БКК III поколения, который зани- мает особую нишу в своей группе. Несмотря на короткий период полужизни в плазме крови (2-5 ч), он медленно проникает в липидный биослой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях и взаимодействует с кальциевыми каналами [33]. Высокое содержа- ние лерканидипина в клеточных мембранах (в 10-15 раз выше, чем у амлодипина) и медлен- ное вымывание их из липидного слоя определяют его длительное действие [31]. Эти положи- тельные эффекты обусловлены наличием липо- фильной «якорной группы», что позволяет лер- канидипину формировать концентрационное «депо», эффективно связываться с рецепторами сосудистой стенки и обеспечивать более дли- тельное гипотензивное действие за счет tissue compartment controlled - «мембранная» фарма- кокинетика [30, 32]. Высокая тканевая селективность лерка- нидипина также обеспечивается наличием в его составе двух типов изомеров - это R- и S-энантиомеры, которые имеют разные уровни аффинности к кальциевым каналам: S-изомер лерканидипина в 100-200 раз активнее блоки- рует L-тип кальциевого канала, чем R-изомер. Наличие изомеров определяет более высокую тканевую селективность лерканидипина в сосу- дистом русле и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с амлоди- пином и лацидипином, у которых аналогичных изомеров нет [28, 32-34]. Сегодня появляется все больше публикаций о нефропротективном влиянии лерканидипина. Механизмы нефропротективного действия лер- канидипина достаточно хорошо изучены в экс- перименте. По данным M. Sabbatini и соавт. (2000), в отличие от большинства АК, леркани- дипин расширяет не только приносящие, но и выносящие артериолы, предупреждая повреж- дение клубочков и собирательных трубочек у крыс со спонтанной гипертензией. По мнению авторов, именно этим эффектом объясняется наличие у лерканидипина нефропротективного действия, которое было убедительно доказано в клинических исследованиях DIAL и ZAFRA [20, 31]. В слепом контролируемом исследова- нии DIAL [35] на примере 180 больных АГ, име- ющих сахарный диабет 2 типа и персистирую- щую микроальбуминурию, было показано, что лерканидипин (10 мг/сутки) и рамиприл (5 мг/ сутки) сопоставимы по способности снижать уровень экскреции альбумина. Лерканидипин вызывал значительное снижение уровня экскре- ции альбумина по сравнению с исходным уров- нем, причем статистически значимых различий по сравнению с рамиприлом не отмечалось [20, 28, 30]. В исследовании ZAFRA продемонстриро- вано, что у больных с нефропатией различ- ной этиологии (протеинурия более 500 мг/сут) добавление лерканидипина в дозе 10 мг/сутки поверх продолжающейся терапии эналаприлом позволяет дополнительно уменьшить протеи- нурию на 23% в течение 1-го месяца, на 37% - в течение 3 месяца, и на 33% - через 6 мес [28, 36]. Таким образом, в РКИ демонстрируется выраженный нефропротективный эффект лер- канидипина, который исследователи связывают со снижением внутриклубочкового давления и устойчивой вазодилатацией не только аффе- рентных (как у «классических» АК), но и эффе- рентных (как у иАПФ и БРА) артериол клубочков почек [30-32]. При прочих равных условиях и возможно- стях в степени снижения АД наличие макси- мального органопротективного эффекта пре- парата является предпочтительным в старто- вой терапии. Кроме того, согласно современ- ным рекомендациям, при наличии признаков поражения органов-мишеней чаще всего приме- няется комбинированная антигипертензивная терапия, причем наиболее заметного кардиопро- тективного эффекта следует ожидать от комби- нации АК с блокаторами РААС. На сегодняшний день в распоряжении кли- нициста имеется два современных лекарствен- ных вещества с органопротективными свой- ствами: БКК - лерканидипин и БРА - олме- сартан. В многочисленных работах подчерки- вается, что каждый из них имеет преимуще- ства в нефропротекции среди препаратов своего класса. С учётом вышеизложенного представля- ется особенно актуальным изучить гипотензив- ную активность и нефропротективное действие олмесартана, лерканидипина и их комбинаций у пациентов с АГ 1-2 степени с наличием МАУ, что и явилось целью нашей работы. Материалы и методы. В открытое сравни- тельное проспективное исследование были вклю- чены 90 пациентов, среднего возраста 50,3±4,3 лет, из них 42 мужчины (46,7 %) и 48 женщин (53,3 %), с АГ 2 степени - 50 (55,6 %) человек, с АГ 1 сте- пени - 44 (44,4 %) человека. Средняя длитель- ность АГ составила 6,8±1,5 лет. Отбор больных для включения в исследо- вание проводился по результатам жалоб, дан- ных анамнеза, полного клинического осмотра и показателей лабораторно-инструментальных методов обследования. Наличие доброволь- ного письменного информированного согласия на участие пациента в исследовании являлось обязательным условием для включения в него. Дизайн исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет с АГ 1-2 степени (АД более 139/89 мм рт.ст. и менее 180/110 мм рт.ст.) и наличием МАУ (>20 мг/л по данным экспресс-метода). Диагноз АГ был предварительно установлен на основании анамнеза и результатов клиничес- кого и лабораторно-инструментального обсле- дования, в том числе, согласно данным предше- ствующей медицинской документации. Таким образом, в исследование были включены паци- енты с гипертонической болезнью II стадии, АГ 1-2 степени. Критериями невключения являлись: несо- ответствие возрастным характеристикам крите- риев включения; симптоматические артериаль- ные гипертензии; наличие противопоказаний к приему лекарственных препаратов, используе- мых в работе или известная гиперчувствитель- ность к ним; протеинурия >300 мг/л, гиперкали- емия >5,6 ммоль/л; двусторонний стеноз почеч- ных артерий или стеноз артерии единственной почки; хронические заболевания, требующие постоянной медикаментозной терапии; бере- менность, лактация, женщины детородного воз- раста, не пользующиеся надежной контрацеп- цией; психические заболевания или недееспо- собность; отсутствие мотивации и готовности к сотрудничеству; одновременное участие паци- ента в исследовании других препаратов; наличие вредных привычек (употребление психоактив- ных веществ, злоупотребление алкоголем). Критерии исключения: развитие аллерги- ческих реакций или значимых побочных эффек- тов при приеме используемых в работе препа- ратов; наступление беременности; нежелание пациента продолжать участие в исследовании; обострение сопутствующих заболеваний, требу- ющих назначения дополнительных медикамен- тозных средств; несоблюдение протокола иссле- дования. Вошедшие в исследование пациенты ранее не получали постоянную антигипертензивную терапию, либо целевые уровни АД на фоне про- водимого лечения не достигались. Больные с АГ 1-2 степени, ранее не получавшие постоян- ной гипотензивной терапии, при соответствии критериям включения, сразу же рандомизиро- вались в одну из групп, и им назначалась тера- пия исследуемыми препаратами. Пациенты, ранее получавшие постоянную терапию, но без достижения целевых значений АД, в течение 5-7 дней от момента первого контакта проходили «отмывочный» период, гипотензивные препараты не назначались. В случае субъективно зна- чимого повышения АД использовался капто- прил 25-50 мг сублингвально. По истечению срока «отмывочного» периода они также рандо- мизировались в одну из групп, согласно дизайну исследования. Перед включением в исследование прово- дили сбор жалоб и анамнеза, полный клиничес- кий осмотр и общеклинические анализы крови и мочи, измеряли офисное АД, регистрировали ЭКГ, ОАК, ОАМ, определяли МАУ качественно (с помощью тест-полосок). В дальнейшем, после включения в исследование, проводили количе- ственное определение МАУ по отношению Ал/ Кр в утренней порции мочи, выполняли биохи- мический анализ крови (креатинин с подсчетом СКФ), проводили СМАД, оценивали качество жизни пациентов с использованием визуально- аналоговой шкалы (ВАШ) опросника EuroQol. При получении результатов первичного обсле- дования пациенты распределялись в 3 группы лечения в зависимости от степени АГ по данным суточного мониторирования АД и показателей офисных измерений АД. Пациенты с 1 степенью АГ рандомизировались в группы монотерапии олмесартаном или лерканидипином. Пациенты с 2 степенью АГ включались в группу комбини- рованной терапии двумя изучаемыми препара- тами: олмесартан + лерканидипин. В нашей работе использовались препараты фармацевтической компании «Берлин-Хеми/ MenariniPharma», Германия: олмесартан медок- сомил - «Кардосал» в таблетках по 10, 20 и 40 мг и лерканидипин гидрохлорид - «Леркамен» в таблетках по 10 и 20 мг. Таким образом, на начальном этапе лечения были сформированы 3 стартовые терапевтичес- кие группы: -монотерапия олмесартаном 10 мг в сутки; -монотерапия лерканидипином 10 мг в сутки; -группа комбинированной терапии: олмесар- тан 20 мг + лерканидипин 10 мг. Эффективность антигипертензивной тера- пии оценивалась при каждом визите с помощью офисных измерений АД, а также путем оценки показаний дневников АД, регистрируемого пациентами самостоятельно на дому, результа- там СМАД до и после 6 месяцев лечения. В слу- чае недостижения целевых уровней АД на кон- трольных визитах, проводилась титрация доз исследуемых препаратов до клинически эффек- тивных (по достижению целевых уровней АД). В группах монотерапии увеличивались суточные дозы изучаемых препаратов до макси- мально допустимых: 40 мг для олмесартана и 20 мг для лерканидипина. В группе комбини- рованной терапии дозы препаратов также еже- недельно титровались до достижения целевых уровней АД. Таким образом, обязательная регистрация всех изучаемых в работе показателей произво- дилась в двух временных точках: до начала лече- ния и через 6 месяцев терапии. Для статистической обработки и анализа полученных результатов был применен пакет статистических программ STATISTICA 7.0, Statsoft (США). Использовали метод вариаци- онной статистики путём вычисления среднего арифметического значения (М) и стандартного отклонения (SD). Качественные признаки опи- саны абсолютными (n) и относительными зна- чениями (%). Парные групповые сравнения про- водились параметрическими методами с помо- щью гипотезы о равенстве средних. Достовер- ность различий определяли при p<0,05. Результаты и обсуждение. Основные кли- нико-демографические характеристики боль- ных при включении в исследование по группам представлены в таблице 1. Значимых различий по демографическим показателям, жалобам, анамнестическим данным, сопутствующей патологии, данным лабораторно-инструментальных методов иссле- дования между группами монотерапии олмесар- таном и лерканидипином выявлено не было, что дало возможность их сравнительной оценки в дальнейшем. В группе комбинированной тера- пии исходные анамнестические и лабораторно- инструментальные показатели несколько ста- тистически недостоверно отличались от групп монотерапии, что обусловлено включением в эту группу пациентов преимущественно с АГ 2 степени и её более длительным «стажем». Изначально включенные в исследование пациенты наиболее часто предъявляли жалобы на эпизодическую головную боль преимуще- ственно затылочной локализации (34%), голово- кружение при повышении АД (18%), у 48% боль- ных жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы отсутствовали. У всех пациентов наблюдалась отличная переносимость назначенной антигипертензив- ной терапии исследуемыми препаратами, как в монотерапии, так и в виде комбинаций. Через 6 месяцев терапии во всех группах у больных, ранее предъявлявших жалобы (52%), отме- чено улучшение самочувствия. Субъективно, Таблица 1 Общая характеристика больных с АГ 1-2 степени при включении в исследование Показатель Олмесартан 10-40 мг Лерканидипин 10-20 мг Олмесартан 20-40 мг + лерканидипин 10-20 мг 1 группа 2 группа 3 группа Число включенных больных, n 20 20 50 Мужчины, n (%) 12 (60%) 9 (45%) 21 (42%) Женщины, n (%) 8 (40%) 11 (55%) 29 ( 58%) Возраст, годы 47,5±4,7 47,8±4,8 52,5±5,2 ИМТ, кг/м2 26,8±3,6 27,1±3,8 27,8±4,1 Длительность АГ, годы 5,8±1,4 6,1±1,2 7,4±1,6 Степень АГ, n 1 степень 20 (100%) 20 (100%) 4 (8%) 2 степень - - 46 (92%) Среднесуточное САД, мм рт. ст. 147,2±9,6 147,4±9,7 162,1±10,6 Среднесуточное ДАД, мм рт. ст. 86,2±8,2 86,4±8,3 94,6±9,2 ЧСС, уд. в мин 74,2±5,3 74,8±5,6 76,0±6,1 Отношение Ал/Кр, мг/ммоль 6,8±1,3 6,6±1,7 7,5±1,6 Креати- нин плазмы, мкмоль/л мужчины 86,2±7,7 85,9±7,3 92,1±9,8 женщины 72,5±7,1 72,8±7,4 74,2±7,7 СКФ по CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2 мужчины 93,1±10,4 92,9±10,1 88,2±9,8 женщины 91,8±10,2 92,0±10,6 87,9±8,6 Примечание: * p12 >0,05 при сравнении групп монотерапии между собой. как правило, при достижении целевых уровней АД, купировались головные боли и головокру- жение, возникавшие ранее на фоне повышения АД. Пациенты, ранее получавшие гипотензив- ную терапию с плохой переносимостью отме- тили исчезновение прежних симптомов: сухого кашля и першения в горле, возникавших ранее на фоне приема эналаприла; учащенного сердце- биения, гиперемии лица на фоне приема ретард- ных форм нифедипина. За шестимесячный период наблюдения не было зарегистрировано сердечно-сосудистых осложнений АГ (острого коронарного синдрома, инсульта, острой сердечной недостаточности, осложненного гипертонического криза) и обо- стрения сопутствующих заболеваний. Кроме того, оценивалась динамика качества жизни пациентов до и после шестимесячной гипотензивной терапии с помощью второй части наиболее популярного многоаспектного меж- дународного опросника EuroQol визуально- аналоговой шкалы (ВАШ) «Термометр здоро- вья». ВАШ «Термометр здоровья», как часть опро- сника EuroQoI, чрезвычайна проста в примене- нии и позволяет пациенту легко и быстро оце- нить свое самочувствие. ВАШ представляет собой вертикальный градуированный отрезок, напоминающий термометр, на котором началь- ная точка отрезка соответствует отсутствию симптомов, а конечная - наибольшим проявле- ниям. Наблюдаемым пациентам предлагали оце- нить свое самочувствие в момент анкетирования, поставив отметку на градуированном отрезке, внешне напоминающем термометр, на шкале которого «0» соответствовал самому плохому, а «100» - самому хорошему состоянию здоровья. Наглядность графического варианта «термоме- тра здоровья» позволяет пациенту объективно, доступно и просто оценить свое качество жизни. Результаты количественной оценки пациен- тами своего состояния через 6 месяцев антиги- пертензивной терапии суммированы в табл. № 2. Как видно из таблицы, согласно ВАШ «Тер- мометр здоровья» опросника EuroQoI, по окон- чании периода наблюдения во всех группах лечения отмечалось достоверное улучшение общего самочувствия (p<0,05). Переносимость терапии оценивалась на каж- дом визите путем опроса и осмотра пациента. За весь период исследования больных, получа- ющих олмесартан и лерканидипин как в моно- терапии, так и в составе разнодозовых комби- Таблица 2 Динамика качества жизни у пациентов в группах лечения, согласно ВАШ «Термометр здоровья» опросника EuroQoI Группы Общее самочувствие, ВАШ, мм Исходно Через 26 недель Монотерапия олмесартаном10-40 мг/сут (n=20) 65,3±17,4 78,3±19,2* Монотерапия лерканидипином10-20 мг/сут (n=20) 64,5±17,3 77,8±18,9* Комбинированная терапия олмесартаном 10-40 мг/сути лерканидипином 10-20 мг/сут (n=50) 63,2±16,8 76,3±17,2* Примечание: * p<0,05 по сравнению с данными до лечения. наций, выбывших по причине непереносимости препаратов, не было. Клиническая эффективность изучаемых пре- паратов оценивалась по достижению целевых уровней АД (ниже 140/90 мм рт.ст.) по данным СМАД (до и через 6 месяцев терапии) и пока- зателям офисных измерений АД при каждом визите. В табл. 3 представлены данные о дина- мике основных параметров СМАД по группам через 6 месяцев терапии исследуемыми препа- ратами. На фоне шестимесячной терапии во всех трех группах лечения произошла достоверная нор- мализация суточного профиля АД, снижение среднесуточных, среднедневных и средненоч- ных показателей САД и ДАД, ночной и дневной вариабельности САД и ДАД, ВГИ САД и ДАД (днем и ночью). Степень выраженности достигнутых поло- жительных сдвигов различна. В группах моно- терапии олмесартаном и лерканидипином дина- мика была сопоставимой: к завершению иссле- дования на фоне терапии обоими препаратами среднесуточные показатели САД и ДАД досто- верно снизились и между собой достоверно не различались: -14,7% на фоне лечения олмесарта- ном и -14,0% - лерканидипином. Наибольшего снижения среднесуточных показателей САД (на 20,7%) по данным СМАД удалось достичь в 3-й группе (группа комбини- рованной терапии) (p<0,05). ВГИ САД и ДАД днём и ночью между тремя группами достоверно не различался (p<0,05). Таблица 3 Сравнительная оценка динамики показателей СМАД в группах монотерапии олмесартаном и лерканидипином и их комбинации в процессе лечения (Δ, %) Группы Олмесартан в монотерапии Лерканидипин в монотерапии Олмесартан+ Лерканидипин Показатели СМАД Исходно/ Через 6 мес Δ, % Исходно/ Через 6 мес Δ, % Исходно/ Через 6 мес Δ, % Среднее САД Сутки 147,2±9,6/125,6±5,6* -14,7 147,4±9,7/126,8±5,7* -14,0 162,1±10,6/128,5±5,3* -20,7 День 152,2±8,4/130,8±3,8* -14,1 152,6±8,5/131,0±3,6* -14,2 171,8±9,8/135,9±6,1* -20,9 Ночь 137,1±7,8/118,4±4,2* -13,6 136,8±7,4/118,6±4,5* -13,3 145,6±8,3/121,1±7,6* -16,8 Среднее ДАД Сутки 86,2±8,2/69,8±6,4* -19,0 86,4±8,3/70,0±4,8* -19,0 92,6±9,2/72,4±6,3* -21,8 День 90,1±8,5/72,6±6,9* -19,4 89,8±8,1/72,1±6,7* -19,7 93,8±9,4/76,6±8,1* -18,3 Ночь 80,2±7,6/63,4±5,4* -20,9 80,1±7,4/62,9±5,3* -21,5 85,4±7,8/68,2±6,8* -20,1 Среднесуточная ЧСС 74,2±8,3/72,2±8,1 -2,7 74,8±7,9/73,5±7,8 -1,7 76,0±7,8/74,1±7,6* -2,5 ВГИ САД День 71,2±19,2/11,4±3,9** -84,0 70,3±21,4/12,3±3,1** -82,5 74,8±22,1/12,1±4,5* -83,8 Ночь 65,5±21,6/9,1±3,2** -86,1 64,7±20,3/10,1±3,9** -84,4 66,8±20,8/11,1±4,6* -83,4 ВГИ ДАД День 64,6±22,0/13,1±4,1** -79,7 64,9±21,4/12,2±3,0** -81,2 65,1±24,2/12,2±5,1* -81,3 Ночь 52,9±23,5/10,2±4,5** -80,7 51,3±22,9/11,3±3,9** -78,0 55,2±27,6/10,6±5,1* -80,8 Вариабельность САД днем 17,1±3,1/11,8±2,6* -31,0 17,4±3,6/12,1±2,4* -30,5 18,4±5,1/12,1±4,0* -34,2 ночью 15,3±3,4/11,2±2,1* -26,8 15,1±4,2/11,3±1,9* -25,2 16,1±5,4/11,5±3,2* -28,6 Вариабельность ДАД днем 14,9±4,6/10,8±1,9* -27,5 14,6±3,9/11,0±2,4* -24,7 15,2±6,2/10,6±2,1* -30,3 ночью 13,7±3,9/11,2±2,1* -18,2 14,1±3,5/11,5±2,7* -18,4 14,3±5,8/10,4±2,3* -27,3 Суточный индекс САД 8,4±1,7/14,8±3,1** 76,2 8,5±1,9/14,9±3,5** 75,3 5,8±6,7/12,4±13,1 113,8 Суточный индекс ДАД 8,2±1,6/15,1±3,4** 84,1 8,2±1,8/15,0±3,3** 82,9 5,6±7,3/12,1±15,1* 116,0 ВУП САД 42,4±5,7/40,1±7,4 -5,4 44,3±4,9/42,1±6,1 -5,0 47,6±8,2/45,1±7,9* -5,3 ВУП ДАД 31,2±6,1/29,6±2,3* -5,1 32,4±5,2/30,7±5,4* -5,2 36,1±7,7/33,8±7,4* -6,4 СУП САД 11,9±7,2/9,4±6,1* -21,0 12,1±7,8/9,6±5,4* -20,7 15,7±9,3/10,4±6,1* -33,8 СУП ДАД 7,5±6,7/5,4±5,4* -28,0 8,1±6,2/5,9±4,1* -27,2 10,4±8,1/6,6±5,1* -36,5 Примечание: * p <0,05; ** p <0,01. При включении в исследование проводился скрининг пациентов на наличие микроальбу- минурии с помощью тест-полосок Micral-Test, компании «Roche», Германия. В дальнейшем нефропротективные свойства изучаемых пре- паратов оценивались путем определения степени МАУ, определенной по отношению Ал/Кр в утренней порции мочи. Кроме того, до и после шестимесячной тера- пии изучаемыми препаратами оценивалась рСКФ по формуле CKD-EPI, модификации 2011 года. Динамики показателей Ал/Кр и СКФ в группах наблюдения(Δ, %) Таблица 4 Группы Олмесартан в монотерапии Лерканидипин в монотерапии Олмесартан+ лерканидипин Структурно-функциональные показатели почек Исходно/ Через 6 мес Δ, % Исходно/ Через 6 мес Δ, % Исходно/ Через 6 мес Δ, % Ал/Кр, мг/ммоль 6,8±1,3/5,0±1,4** -26,5 6,6±1,7/4,9±1,5** -25,8 7,5±1,6/4,9±1,8** -34,7 Креатинин крови, мкмоль/л муж 86,2±7,7/82,6 ±7,1 -4,1 85,9±7,3/81,4±7,0 -4,5 92,1±9,8/87,6±7,5 -4,9 жен 72,5±7,1/69,2±6,5 -4,6 72,8±7,4/69,2±6,8 -4,9 74,2±7,7/70,7±6,9 -4,7 СКФ по CKD-EPI,мл/мин/1,73 м2 жен 93,1±10,4/96,4±10,1 3,5 92,9±10,1/96,1±10,7 3,4 88,2±9,8/91,8±11,2/ 4,0 муж 91,8±10,2/94,9±10,4 3,4 92,0±10,6/95,0±10,6 3,3 87,9±8,6/91,4±10,4 3,9 Примечание:** р<0,01 по сравнению с исходными данными. Динамика изучаемых в работе показателей под влиянием антигипертензивной терапии в трех группах наблюдения отражена в табл. 4. Как видно из таблицы, во всех группах лече- ния через 6 месяцев антигипертензивной тера- пии изучаемыми препаратами произошло досто- верное уменьшение альбуминурии, определен- ной по отношению Ал/Кр мочи. Максимальный нефропротективный эффект, оцениваемый по динамике снижения отноше- ния Ал/Кр, получен в группе комбинированной терапии - 34,7%. При сравнении динамики МАУ в группах монотерапии олмесартаном и лерка- нидипином выявлено, что оба исследуемых пре- парата достоверно привели к снижению дан- ного показателя в практически равной степени: -26,5% и -25,8% соответственно (р<0,01). Несмотря на то, что средние значения СКФ в группах монотерапии не выходили за пределы референсных значений, была отмечена тенден- ция к ее увеличению во всех группах. В группе комбинированной терапии исходные значения СКФ были незначительно снижены. Через 6 месяцев терапии СКФ в этой группе увеличилась на 4,0% и 3,9% у мужчин и женщин соот- ветственно, но не достигла статистической зна- чимости. Вероятно, для получения достоверных результатов требуется больший период наблю- дения. Заключение. Проведенное исследование показало, что олмесартан и лерканидипин в монотерапии и при совместном применении у больных артериальной гипертензией 1-2 сте- пени и наличием МАУ оказывают достоверное корригирующее влияние на суточной профиль АД и позволяют достичь целевых уровней АД в большом проценте случаев. При этом отме- чается их отличная переносимость, уменьше- ние субъективных симптомов и положитель- ное влияние на качество жизни. Выявлено, что олмесартан и лерканидипин в монотерапии и при совместном применении у больных арте- риальной гипертензией 1-2 степени и нали- чием МАУ оказывают достоверное нефро- протективное воздействие, проявляющееся уменьшением отношения Ал/Кр мочи, макси- мально выраженное при их комбинированном использовании.

About the authors

A G Evdokimova

Email: aevdokimova@ramler.ru

Yu V Ryzhova

L V Gukolenko

References

Supplementary files