ENDOTHELIUM-DEPENDENT VASCULAR REACTIVITY IN DIABETES MELLITUS TYPE 2

Full Text

Введение В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он является органом-мишенью [1]. И в России и в мире у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа сосудистые заболевания занимают одно из ведущих мест в структуре смертности и сопутствующих осложнений [2, 3]. Микроангиопатия при СД приводит к развитию ретинопатии, нефропатии, а ма-кроангиопатия - к ускоренному развитию атеросклероза с поражением сосудов сердца, головного мозга и периферических сосудов [4, 5]. В результате длительно существующей гипергликемии формируются связанные с ней патологические процессы - неферментное гликозилиро-вание белков, полиоловый путь обмена глюкозы, прямая глюкозотоксичность, нарушенный синтез гликозаминогликанов [6]. Это приводит к тяжелым нарушениям со стороны эндотелий-зависимых сосудистых реакций как на микро-так и на макроциркуляторном уровне и возникновению сердечно-сосудистых событий [7]. В настоящее время одной из главных задач управления СД является замедление или прекращение развития микро- и макрососудистых осложнений, а также связанных с ними кардиоваскулярных катастроф [8]. Клиническая практика № 4, 2017 http://clinpractice.ru 61 Обзоры Взаимоотношения прессорных и депрессор-ных механизмов регуляции сосудистого тонуса, как крупных сосудов, так и на микроцир-куляторном уровне, отражает сосудистая реактивность (СР). СР к вазоактивным веществам (ВАВ) - это способность сосудов изменять сопротивление кровотоку в ответ на гуморальный стимул. [9]. Метаболические нарушения, связанные с СД, такие как гипергликемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, окислительный стресс, вызывают молекулярные изменения, которые приводят к нарушениям эндотелий-зависимой сосудистой реактивности и системы гемостаза и, как следствие, к развитию и прогрессированию атеросклероза и сердечно-сосудистым осложнениям [10]. Согласно современным представлениям, нарушения эндотелий-зависимой сосудистой реактивности, ассоциированной с окислительным стрессом, рассматриваются как ранний предиктор кардио-васкулярных заболеваний [11, 12]. Изменения эндотелий-зависимой вазорелаксации происходят в результате множества причин: снижения продукции оксида азота, усиленной инактивации вазодилататоров, ослабленной диффузии NO к нижележащим гладкомышечным клеткам, снижения доступности запасов L-аргинина - предшественника оксида азота, усиленного разрушения оксида азота свободными радикалами кислорода, повышенного образования вазоконстрикторов [13]. Факторами, влияющими на развитие эндотелиальной дисфункции, являются: гипоксия тканей, возраст, свободнорадикальное повреждение, дислипиде-мии, действие цитокинов, гипергомоцистеине-мия, гипергликемия, артериальная гипертензия, экзогенные и эндогенные интоксикации [14]. В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при СД. Сторонники первой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся инсулинорезистентности (ИР) и является следствием тех факторов, которые характеризуют это состояние - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия [15, 16]. При ар териальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов и выраженному преобладанию прессорных эндотелий-зависимых механизмов регуляции сосудистого тонуса над депрессорными [17, 18]. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижают эндотелий-зависимую релаксацию сосудов и способствуют увеличению сосудистой реактивности к пре-ссорным ВАВ [19]. Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития инсули-норезистентности и связанных с ней состояний. Действительно, для того, чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается и, следовательно, может развиться ИР. В таком случае ИР будет вторична по отношению к дисфункции эндотелия [20, 21]. Гипергликемия при СД является пусковым механизмом активации различных механизмов, которые приводят к окислительному стрессу и усилению прессорной, а также к снижению де-прессорной эндотелий-зависимой СР [22]. Механизмы повреждающего действия гипергликемии на сосудистое русло многообразны. Первое, на что следует обратить внимание, - это образование конечных продуктов гликирования белков (КПГ). Накапливаясь в тканях, КПГ приводят к образованию свободных радикалов кислорода и увеличивают окислительный стресс и модулируют эндотелий-зависимую СР. Взаимодействие КПГ со своими рецепторами ведет к увеличению тромбомодулина и также активирует рецепторы для интерлейкина-1, фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) и ростовых факторов, что приводит к миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и усилению пре-ссорной эндотелий-зависимой СР [23-25]. Еще одним механизмом формирования нарушений эндотелий-зависимой СР на фоне гипергликемии является активация полиолового пути окисления глюкозы под воздействием фермента альдозоредуктазы. У пациентов без СД метаболизм глюкозы по этому пути минимальный, но при повышении содержания глюкозы в 62 Клиническая практика № 4, 2017 http://clinpractice.ru Обзоры крови происходит активация этого пути. В результате этого глюкоза под воздействием альдо-зоредуктазы превращается в сорбитол, что приводит к истощению NADPH [23, 24, 26]. Сор-битол, в свою очередь, медленно метаболизиру-ется, накапливается в клетке и приводит к дисбалансу в клеточном гомеостазе и модулирует эндотелий-зависимую СР [27]. Все вышеуказанные процессы обуславливают нарушения СР к эндотелий-зависимым ВАВ при СД 2 типа. В настоящее время окислительный стресс рассматривается как основа универсальной теории развития всех осложнений при СД, в том числе в результате нарушения эндотелиальной функции [28]. Повышенное количество активных форм кислорода (особенно супероксида аниона) вызывает нарушение синтеза и активности оксида азота - главного антиатерогенного вещества эндотелия. Супероксид анион соединяется с NO, образуя сильный оксидант - перок-синитрит (ONOO-), в результате чего оксид азота теряет свои биологическую активность и ан-типролиферативные свойства. Пероксинитрит повреждает клетки путем нитрирования белков. Нитрирование подавляет работу калиевых каналов, которые ответственны за вазорелаксацию, также пероксинитрит способен повреждать ДНК. Повреждение ДНК - обязательный стимул для активации нуклеарного фермента поли(АДФ-рибозы)-полимеразы (PARP). Эта полимераза истощает внутриклеточную концентрацию NAD+, понижая уровень гликолиза, замедляя транспорт электронов и образование АТФ, блокирует активность глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы GAPDH, что модифицирует эндотелий-зависимую СР и способствует развитию диабетических осложнений [29, 30]. Следует отметить, что не только постоянная гипергликемия способствует формированию окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции - более губительными являются высокие колебания уровня глюкозы, отмечаемые у пациентов с СД 2 типа [31]. В последнее время в литературе обсуждается новый механизм, который может объяснить ряд аспектов нарушений эндотелий-зависимой СР. Это касается митохондриальной дисфункции, которая является одной из причин повышения окислительного стресса и активации РКС в условиях СД [32]. Активные формы кислорода принимают участие в передаче межклеточных сигналов, однако повышенное количество свободных кислородных радикалов при СД приводит к вазоконстрикции [33]. При СД 2 типа происходит нарушение биогенеза митохондрий, идет снижение их массы и увеличение дисфункциональных митохондрий, нарушается аутофагоцитоз, все это приводит к нарушению функции митохондрий. Повышение концентрации глюкозы приводит к увеличению митохондриального мембранного потенциала и усилению продукции свободных радикалов. Свободные радикалы, продуцируемые митохондрией, повреждают митохондриальную ДНК, что усиливает митохондриальную дисфункцию. В последних научных исследованиях была продемонстрирована связь между эндотелиальной дисфункцией, нарушенным митохондриальным биогенезом и усилением продукции свободных радикалов в артериолах пациентов с диабетом в сравнении со здоровыми [32]. При этом, в доступной нам литературе мы не обнаружили сведений об ассоциациях митохондриальной дисфункции с эндотелий-зависимой СР при СД 2 типа. При СД 2 типа в многочисленных исследованиях продемонстрировано значительное снижение СР к эндотелий-зависимым вазодилатато-рам, и, в частности, к ацетилхолину, брадикинину и аденозину [34]. Дислипидемии и артериальная гипертензия усугубляют это снижение [35]. Продемонстрировано, что еще до развития СД у пациентов с метаболическим синдромом, имеющих абдоминальное ожирение, дислипидемию и артериальную гипертонию, СР к гистамину снижена более чем в четыре раза, а СР к ацетилхолину - в два раза по сравнению с контролем [36-38]. При этом, по экспериментальным данным сосудистая реактивность к вазопрессору норадреналину при сахарном диабете существенно не меняется по сравнению с нормогликемическим контролем [39]. Прессорная (парадоксальная) сосудистая реактивность на эндотелий-зависимые вазодила-таторы (ацетилхолин, гистамин и т.д.) при сахарном диабете, как и при сердечно-сосудистых заболеваниях, обусловлена влиянием циклоокси-геназы-1 и является прогностически неблагоприятным маркером развития сердечно-сосудистых событий [40-43]. Таким образом, при СД 2 типа отмечаются ассоциированные с гипергликемией и окислительным стрессом нарушения эндотелий-зависимой сосудистой реактивности, проявляющиеся сниженным сосудистым ответом на вазодилататоры и прессорными (парадоксальными) сосудистыми реакциями на них , прямо ассоциированными с сердечно-сосудистыми событиями.

About the authors

K Yu Nikolaev

Email: nikolaevky@yandex.ru

S S Bairamova

Email: sabina0412@mail.ru

O V Tsygankova

Email: oksana_c.nsk@mail.ru

G I Lyfshits

Email: g162@mail.ru

References

Supplementary files