Genotoxic biomarkers in patients on hemodialiasis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Современные международные рекомендации [1] определяют состояние хронической болезни почек (ХБП) как снижение их функции продолжительностью не менее 3 мес. до скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин на 1 · 73 м² [2, 3]. К факторам риска развития этой патологии относят курение, гиперлипидемию, метаболический синдром [4–6].

ХБП имеет прогрессирующий характер и при достижении терминальной стадии почечной недостаточности требует проведения заместительной терапии, такой как гемодиализ (ГД), гемодиафильтрация (ГДФ), перитонеальный диализ (ПД), или трансплантация почки [7, 8].

В 2018 г. диализ проводили 3,4 млн пациентов в мире. Число людей, страдающих ХБП и нуждающихся в процедуре диализа, растет с относительно постоянной скоростью, составляющей около 6 % в год. Росту числа пациентов способствуют социальные тенденции. Это, в частности, старение населения и рост заболеваемости диабетом и гипертонией — [9–11].

В России на конец 2018 г. заместительную почечную терапию получали 54 953 больных терминальной хронической почечной недостаточностью [12]. Это составляет 374,4 случая на 1 млн населения, при темпе прироста 6,4 % за 2018 г. Гемодиализ получают 77,6 % пациентов с ХБП, перитонеальный диализ — 4,7 % больных, что составляет 42 621 и 2585 человек соответственно.

У пациентов, страдающих ХБП и подвергающихся систематическому гемодиализу, сравнительно чаще диагностируются сердечно-сосудистые, онкологические, нейродегенеративные и некоторые другие заболевания [2, 13–15]. Одновременно, известны исследования, выявляющие у таких больных увеличение частоты маркеров генотоксичности, которая может быть важнейшей причиной возникновения и развития вышеперечисленных патологий [16–18].

Целью настоящей работы являлось обобщение и анализ результатов исследований по определению верифицированных генотоксических биомаркеров у пациентов с ХБП до и после процедур гемодиализа, перитонеального диализа и гемодиафильтрации, а также рассмотрение возможностей профилактики генотоксичности при диализе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поиск литературы проводили по февраль 2020 г. с использованием базы данных научной литературы MedLine/PubMed (Национальная медицинская библиотека, Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд, США — http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) и в научной электронной библиотеке РИНЦ (http://elibrary.ru). Ключевые термины поиска включали соответственно для англоязычных и русскоязычных источников “hemodialysis”, “predialysis”, “hemodiafiltration”, “peritoneal dialysis”, «гемодиализ», «предиализ», «гемодиафильтрация», «перитонеальный диализ» в сочетании с “micronuclei”, «микроядра» или “DNA comet”, метод «ДНК-комет». Рассматривались исследования, опубликованные на английском и русском языках, для которых были доступны полнотекстовые версии статей.

Из полнотекстовых статей была отобрана информация о субъектах исследования (количество в группах, пол, возраст, длительность диализной терапии, сопутствующие заболевания и принимаемые препараты, статус курения, потребление алкоголя и качество питания), интенсивности проведения терапии, исследуемых биомаркерах и используемых цитогенетических методах, а также собственно результаты исследования в формате «среднее ± стандартная ошибка среднего» для исследований уровня микроядер (МЯ) и качественная оценка для исследований методом ДНК-комет. Подробно рассматривались только публикации, содержащие четкое описание дизайна и результатов исследования.

Полученные данные сводили в таблицы, высчитывали средние значения по исследованной популяции с расчетом стандартного отклонения среднего, кратность превышения биомаркера у групп пациентов по сравнению с контрольными в каждом исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты литературного поиска

Электронный поиск в базе данных MedLine/PubMed выявил всего 123 записи, из которых на основании резюме было отобрано 38 оригинальных исследовательских статей. Поскольку исследований в данной области немного и все они представляют особый интерес, результаты всех этих исследований представлены в настоящем обзоре и будут упомянуты ниже в соответствующих подразделах. Собранная для обзора информация суммирована в таблицы и находится в приложениях 1 и 2 к данной статье. В тексте статьи данные представлены в виде (общее количество пациентов (мужчин/женщин); средний возраст ± стандартная ошибка среднего, лет; средняя длительность терапии ± стандартная ошибка среднего, лет; значимость. В случае, если какой-либо информации не было упомянуто в оригинальной статье, в соответствующей графе стоит прочерк.

Субъектами исследования являлись пациенты, страдающие ХБП, регулярно (3–4 раза в неделю в течение 3–4 ч) проходящие процедуры гемодиализа. Контрольные группы набирались среди здоровых добровольцев, проживающих в том же регионе, сбалансированных по возрасту и полу с группами пациентов, в некоторых случаях, отмеченных ниже особо — среди пациентов с заболеваниями почек, еще не проходившими ГД-терапию. У участников исследований собирали медицинский анамнез и информацию о недавно проведенных медицинских процедурах (в том числе рентгенологическом обследовании) и принимаемых лекарственных препаратах. В некоторых исследованиях с помощью опросников собирали также данные о статусе курения, потреблении алкоголя, качестве питания, образе жизни. Периферическую кровь для исследований отбирали путем венепункции. Протоколы всех упоминаемых исследований были одобрены Этическими комитетами.

При дальнейшем рассмотрении полнотекстовых версий для статистического анализа были отобраны 16 публикаций, отвечающих следующим критериям включения:

1) сбалансированность обследованных контингентов по полу и возрасту экспериментальной и контрольной (неэкспонированной) группах, каждая из которых превышала 10 человек;

2) средний возраст пациентов в группе превышал 45 лет;

3) средняя длительность диализной терапии — свыше 6 мес.;

4) применение цитогенетических методов исследования (учет МЯ и/или хромосомных аберраций) и/или метода ДНК-комет для учета повреждений ДНК. Перечисленные биомаркеры и методы в стандартных протоколах верифицированы ведущими руководствами по генотоксикологии [19–21];

5) наличие статистического анализа, применимого к задаче исследования и минимизирующего ошибку статистического заключения, рекомендованного соответствующими методическими документами [22–24], представление средних значений по группам со стандартными ошибками (SD);

6) cоблюдение этических норм при проведении исследования, одобрение Протокола исследования Этическим комитетом.

Из этих 16 публикаций в 7 исследованиях в качестве биомаркера выбраны МЯ в лимфоцитах периферической крови, а в 9 — повреждения ДНК, выявленные методом ДНК-комет. Среди этих работ не было обнаружено исследований без установленных генотоксических эффектов гемодиализа.

Микроядра в лимфоцитах периферической крови

В 7 исследованиях, посвященных анализу МЯ в лимфоцитах периферической крови (ЛПК), были проанализированы данные 242 пациентов (143 мужчины и 99 женщин; средний возраст составил 60,4 ± 4,3 года; средняя длительность терапии 6,0 ± 4,3 года) и 174 контрольных субъекта (90 мужчин и 84 женщины; средний возраст 53,0 ± 7,3 года). Сводные данные по возрасту, длительности терапии, частоте МЯ, а также кратность превышения частоты МЯ в группе пациентов по сравнению с контрольной группой представлены в табл. 1.

 

Таблица 1 Краткий обзор результатов исследований цитогенетического повреждения лимфоцитов, выявленных методом учета микроядер у пациентов с хронической почечной недостаточностью, проходящих процедуру гемодиализа, в сравнении с группами добровольцев без патологий почек
Первый автор, год публикации и страна	Источник	Размер групп		Средний возраст, лет		Длитель-ность терапии, лет	Частота МЯ на 1000 бинуклеарных клеток,‰, среднее ± SE		Кратность превышения
		П (М/Ж)	К (М/Ж)	П	К		П	К
Mamur et al., 2019, Турция	[25]	60 (43/17)	26 (17/9)	57 ± 23	40 ± 21	4,0 ± 3,1	4,6 ± 3,4 **	0,7 ± 1,5	6,6
Palazzo et al., 2012, Бразилия	[26]	22 (12/10)	22 (5/17)	63 ± 9	63 ± 8	1,5 ± 0,9	5,5 ± 4,0 *	3,5 ± 2,8	1,6
Schupp et al., 2011, Германия	[27]	14 (7/7)	14 (7/7)	69 ± 10	53 ± 13	7,7 ± 5,7	21,1 ± 2,9 **	12,5 ± 0,2	1,7
Sandoval et al., 2010, Испания	[28]	98 (60/38)	57 (33/24)	62 ± 2	52 ± 2	3,5 ± 0,3	11,4 ± 0,9 **	6,9 ± 0,6	1,7
Roth et al., 2008, Бразилия	[29]	20 (10/10)	20 (10/10)	50 ± 10	51 ± 11	7,6 ± 5,5	2,8 ± 2,7 *	0,9 ± 1,1	3,1
Fragedaki et al., 2005, Германия	[30]	12 (5/7)	12 (7/5)	58 ± 13	53 ± 11	3,6 ± 1,8	29,1 ± 5,9 *	13,2 ± 3,0	2,2
Stopper et al., 1999, Германия	[31]	16 (6/10)	23 (11/12)	64 ± 11	59 ± 16	14,3 ± 4,1	44,3 ± 13,7 **	15,3 ± 4,7	2,9
Всего		242 (143/99)	174 (90/84)	60 ± 6	53 ± 7	6,0 ± 4,3	–	–	–
Примечание. SE — standard error (среднеквадратическая ошибка), * p < 0,05; ** p < 0,001. П — пациенты; К — контроль.

 

Во всех исследованиях была показана значимость отличий (p < 0,05) в количестве МЯ в лимфоцитах пациентов по сравнению с контрольной группой, причем в 4 случаях значимость оказалась высокой (p < 0,001). Суммарный анализ данных также показал более чем 2,5-кратное превышение данного показателя (2,8 ± 0,7; p < 0,05) (рис. 1). Корреляции между средней длительностью проведения ГД-терапии и частотой МЯ в ЛПК обнаружено не было (R² = 0,0014).

 

Рис. 1. Частота микроядер в лимфоцитах пациентов, находящихся на гемодиализной терапии, и контрольных групп, среднее ± SEM (n = 7, p < 0,05)

 

Выявлена положительная корреляция (R = 0,88, p < 0,001) между данными для пациентов и контрольных субъектов (рис. 2), что указывает на в целом хорошую согласованность между результатами исследований различных групп авторов. Косвенно данная корреляция указывает на надлежащее составление групп контроля по переменным, которые влияют на частоту МЯ в лимфоцитах, то есть возраст, пол, питание, потребление алкоголя и статус курения, а также на приемлемость метода учета МЯ с цитокинетическим блоком в лимфоцитах субъектов исследования для аналогичных биомониторинговых исследований.

 

Рис. 2. Корреляция частоты микроядер (МЯ) в двуядерных лимфоцитах у пациентов, проходящих гемодиализ, и контрольных групп. Каждая точка на графике представляет среднее значение для одного исследования (n = 7)

 

Таким образом, можно считать доказанным значимое увеличение выхода МЯ у больных, подвергающихся процедуре гемодиализа.

Учет поврежденности ДНК методом ДНК-комет

Результаты биомониторинговых исследований, выполненных с помощью метода ДНК-комет, невозможно количественно сравнивать вследствие высокой межлабораторной вариабельности (табл. 2) [32]. Из 9 отобранных исследований в 4 исследователи обнаружили высокую значимость (p < 0,001) увеличения у пациентов повреждений ДНК по сравнению с контрольными группами, в остальных 5 значимость также оказалась существенной (p < 0,05).

Таким образом, установлено, что у пациентов, подвергающихся процедурам гемодиализа, отмечается увеличение поврежденности ДНК, регистрируемое методом ДНК-комет.

 

Таблица 2 Краткий обзор результатов исследований цитогенетического повреждения лимфоцитов, выявленных методом ДНК-комет, у пациентов с хронической почечной недостаточностью, проходящих процедуру гемодиализа, в сравнении с группами добровольцев без патологий почек
Первый автор, год публикации, страна	Источник	Размер групп		Возраст, лет		Длительность терапии, лет	Значимость отличий от контрольной группы а
		П (М/Ж)	К (М/Ж)	П (М/Ж)	К (М/Ж)
Mamur et al., 2016, Турция	[33]	60 (43/17)	26 (17/9)	57 ± 23	40 ± 21	4,0 ± 3,1	p < 0,001
Ersson et al., 2013, Швеция	[34]	31 (20/11)	10 (4/6)	69 ± 12	59 ± 7	3,5 ± 3,5	p < 0,001
Palazzo et al., 2012, Бразилия	[26]	22 (12/10)	22 (5/17)	63 ± 9	63 ± 8	1,5 ± 0,9	p < 0,05
Stoyanova et al., 2009, Испания	[35]	77 (49/28)	176 (111/65) б	62 ± 2	67 ± 1	4,3 ± 0,5	p < 0,05
Bagatini et al., 2008, Бразилия	[36]	25 (13/12)	20 (7/13)	63 ± 9	62 ± 9	2,13 ± 2,08	p < 0,05
Horoz et al., 2006, Турция	[37]	22 (11/11)	22 (10/12)	47 ± 9	42 ± 8	2,7 ± 3	p < 0,05
Domenici et al., 2005, Бразилия	[38]	51 (29/22)	9 (1/8)	52 ± 17	32 ± 6	4,34 ± 2,38	p < 0,05
Kan et al., 2002, Турция	[39]	36 (24/12)	36 (24/12)	49 ± 14	49 ± 14	3,5 ± 2,6	p < 0,001
Stopper et al., 2001, Германия	[40]	26 (16/10)	21 (9/12)	64 ± 13	48 ± 17	8,2 ± 7,5	p < 0,001
Всего		350 (217/133)	342 (188/154)	58 ± 8	51 ± 12	3,8 ± 1,9	–
Примечание. а Здесь и далее значимость указана в соответствии с информацией, представленной в тексте оригинальной статьи. б В данном исследовании в группу контроля включали пациентов, не находящихся на ГД, но имеющих почечную недостаточность разных степеней тяжести (2–5). П — пациенты, К — контроль.

 

Описание результатов исследований, не вошедших в основной обзор

Проведение исчерпывающего метаанализа невозможно в виду высокой вариабельности исследованных популяций пациентов, влияющей на цитогенетический статус. Среди основных «возмущающих» факторов следует отметить этнические особенности, образ жизни, сопутствующие заболевания, особенности лекарственной терапии и другие факторы (приложения 1 и 2 к статье). В свою очередь, уровень креатинина, пол, возраст, статус курения и потребление алкоголя не влияют на генотоксическое действие гемодиализного лечения [29].

Ниже приведены наиболее значимые результаты исследований, изложенные в работах, не охваченных предыдущим изложением, как не в полной мере отвечающие принципам систематического обзора.

Авторы работы [25] помимо уровня МЯ в ЛПК пациентов исследовали также общее количество хромосомных аберраций (60 (43/17); 57 ± 23; 4,0 ± 3,1) ^*. В сравнении с контролем (26 (17/9); 40 ± 21) обнаружили значимое (p < 0,001) повышение уровня хромосомных аберраций (0,06 ± 0,03 vs. 0,04 ± 0,02 ХрА/клетку), при этом наиболее распространенными структурными аберрациями у пациентов с ХБП являлись хроматидные разрывы. Аналогичные данные были получены в более ранней работе [41], где значительное повышение частоты ХрА (2,9 % vs. 0,3 %) было обнаружено в ЛПК пациентов, проходящих ГД-терапию (44 (25/19); 48 (18–74); 0,8–30), в сравнении с ЛПК здоровых добровольцев (24 (12/12); 32).

Особого упоминания заслуживает исследование цитогенетического статуса у детей на преддиализном этапе и гемодиализе [42–44]. Было обнаружено, что частота МЯ в ЛПК у пациентов, находящихся на предиализе (17 (9/8); 13 ± 5; 3,5 ± 3,2) и у пациентов, проходящих ГД-терапию (15 (7/8); 15 ± 3; 2,5 ± 2,3), более чем в 5,5 раз (9,2 ± 2,6 и 9,1 ± 4,9 vs. 1,6 ± 1,0 ‰ соответственно; p < 0,001), по сравнению с группой здоровых добровольцев (20 (11/9); 13 ± 4). В дополнение, в результате исследования частоты МЯ в буккальных эпителиоцитах обнаружено более чем 6-кратное превышение уровня биомаркера, по сравнению с контролем (9,6 ± 7,6 vs. 1,5 ± 1,3 ‰; p < 0,001), что оказалось немногим выше частоты МЯ у группы преддиализных пациентов (8,3 ± 8,5 vs. 1,5 ± 1,3; p < 0,001). У этих же групп пациентов было показано значимое отличие уровня повреждений ДНК по данным метода ДНК-комет (p < 0,001).

Помимо лимфоцитов периферической крови, все большую популярность в биомониторинговых исследованиях занимает неинвазивная оценка маркеров генотоксичности в клетках буккального эпителия. Так, авторы работы [45] показали значимое отличие уровня повреждений ДНК в буккальных эпителиоцитах у пациентов, проходящих гемодиализ (35 (13/22); 52 ± 1; 2,1 ± 0,6), по сравнению со здоровыми добровольцами (21 (8/13); 51 ± 2) и повышенный уровень частоты МЯ (6,3 ± 0,3 vs. 1,9 ± 0,2; p < 0,001).

Авторы статьи [46], поставившие целью изучение взаимосвязи между повреждением ДНК в ткани слюнных желез у пациентов, проходящих ГД, в сравнении с добровольцами того же возраста без патологий почек, продемонстрировали, что у пациентов с ХБП, еще не находящихся на диализе (10; 33–66), было значительно больше повреждений ДНК по сравнению с контролем (10; 36–69; p < 0,05), а у пациентов на диализе (69; 25–87) значительно меньше по сравнению с контролем (69; 35–89; p < 0,001). Это указывает на очевидную тканеспецифичность проявления генотоксичности у обследованной группы больных.

У пациентов на терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на ГД-терапии (40 (23/17); 45 ± 13; 3; p < 0,001), повышен уровень повреждений ДНК в ЛПК по сравнению с контролем (21 (11/10); 41 ± 11), и выявлено, что этот показатель значимо коррелирует с уровнем лептина в сыворотке (р < 0,05, бета = 0,508) [47].

Сравнительное исследование частоты МЯ в ретикулоцитах с МЯ в ЛПК у пациентов, проходящих стандартную (9 (4/5); 64 ± 8) и ежедневную (9 (7/2); 46 ± 4) процедуру ГД показало, что оба биомаркера были значимо ниже в группе ежедневного диализа (29,2 ± 6,4 vs. 15,8 ± 3,7 ‰; 0,92 ± 1,07 vs. 0,68 ± 0,53 ‰). Однако предиктивность ретикулоцитов при оценке геномного повреждения при хронических воздействиях была подвергнута сомнению вследствие невысокой продолжительности их жизни [48].

У ГД-пациентов показано уменьшенное количество и нарушенная функция эндотелиальных клеток-предшественников (endothelial progenitor сells — EPCs), которые в физиологических условиях способствуют восстановлению сосудистого повреждения. Исследователи [49] проанализировали влияние одного сеанса ГД на количество CD34-меченных клеток, включая клетки подтипа EPC, методом ДНК-комет, результат которого показал более высокий базальный уровень геномного повреждения у пациентов с ГД (30 (16/14); 55 ± 11; 2,7 ± 1,6), чем у контрольных (30 (15/15); 60 ± 13); после сеанса гемодиализа он статистически значимо возрастал (p < 0,001), а в междиализном периоде возвращался к уровню интактных показателей.

В дополнение важно отметить, что у пациентов, находящихся на гемодиализе, часто наблюдается железодефицитная анемия. Для ее предупреждения часто используют препараты железа, инфузии которых увеличивают поврежденность ДНК [50, 51].

Таким образом, как в рамках систематического подхода, так и при анализе отдельных работ, очевидно, что пациенты, получающие ГД-терапию, характеризуются повышенными уровнями маркеров генотоксических поражений, которые являются причиной возникновения различных патологий [52]. Отсюда возникает необходимость рассмотрения возможных вариантов профилактики возникновения генотоксических повреждений.

Возможные пути профилактики генотоксичности

В одной из ранних работ на маленькой выборке пациентов было отмечено снижение уровня поврежденности ДНК в ЛПК при переходе от ГД (7 (2/5), 73 ± 7, 3,9 ± 4,0) к ГДФ (срок ГДФ-терапии в исследовании 0,6 ± 0,3; p < 0,05) [53].

Зависимость проявлений генотоксичности от протоколов и методов проведения гемодиализной терапии была подтверждена другими исследователями [54]. Было показано, что при смене ГД на процедуру онлайн-гемодиафильтрации (34 (25/10); 62 ± 2; 2,2 ± 0,4), при которой используют высокопоточные синтетические мембраны и ультрачистые диализирующие жидкости, уровень генетического повреждения в ЛПК значимо снизился (p = 0,048) по сравнению с контрольной группой, в которой пациентам не меняли подход к терапии (15 (9/5); 59 ± 4; 1,5 ± 0,6) [54].

Этой же группой исследователей были получены аналогичные результаты при оценке МЯ в ЛПК [55]: у 33 пациентов (25/8; 62 ± 2; 1,9 ± 0,4), находящихся на стабильном гемодиализе, после 6-месячного периода новой онлайн-гемодиафильтрационной терапии частота МЯ в ЛПК значимо снизилась (8,9 ± 1,3 vs. 5,9 ± 0,6 ‰; p < 0,05).

Возможность снижения генотоксичности за счет режима и/или изменения процедур была неоднократно подтверждена в дальнейшем. В частности, начало стандартной ГД-терапии (5, длительность терапии в исследовании ~0,5 года) не вызывало изменений геномного повреждения в лимфоцитах периферической крови. Смена ГД на ГДФ (7, длительность ГДФ-терапии ~0,6 года) снизило поврежденность ДНК (p < 0,05), но не оказало влияния на частоту МЯ. В перекрестном исследовании частота МЯ в ЛПК была значительно ниже в группе пациентов, проходивших ГД ежедневно, но более короткими сеансами, по сравнению с группой, проходившей стандартную ГД-терапию (3–4 раза в неделю, 3–4 ч) [56].

Авторы пилотной работы [57] показали, что тип мембраны диализатора и интрадиализная инфузия железа существенно влияют на уровень повреждений ДНК в ЛПК. Последовательная раз в 4 недели смена типа мембраны у группы ГД-пациентов (9; 54–87) позволила обнаружить, что общее повреждение ДНК оказалось одинаковым для целлюлозных мембран, покрытых полисульфоном, и витамином Е, тогда как для целлюлозно-диацетатной мембраны наблюдалось значимое увеличение уровня повреждений (р < 0,001). Кроме того, у пациентов, получавших в/в инфузию железа (5 мл комплекса глюконата натрия и железа в сахарозе, содержащего 62,5 мг Fe) во время ГД, дополнительно увеличилось общее повреждение ДНК (10; 55–87; p < 0,005), что согласуется с ранее цитированными данными [50, 51].

Среди уремических токсинов уровни гомоцистеина повышены у большинства пациентов и коррелируют со степенью генотоксических повреждений в лимфоцитах периферической крови. Накопление гомоцистеина снижается при добавлении в рацион фолиевой кислоты и витамина B₁₂. Влияние добавки фолиевой кислоты (по 15 мг 3 раза в нед.) и В₁₂ (в/в, по 1 мг 1 раз в нед.) на частоту МЯ в ЛПК пациентов на гемодиализе (27 (19/8); 64 ± 9; 9,0 ± 5,7) наблюдали в течение 17 недель. В результате было показано, что наибольший эффект по снижению частоты МЯ по сравнению с первоначальным уровнем достигался при совместном применении двух витаминов (31,4 ± 6,7 vs. 37,6 ± 16,9 ‰; p < 0,05) [58].

Известно, что ангиотензин II (ANG II) и конечные продукты гликирования генотоксичны in vitro, но эффект снижается при обработке блокатором рецепторов ANG II типа 1 (AT1) кандесартаном. Было проверено [27] влияет ли пероральное введение кандесартана (диапазон доз от 4 до 16 мг/день, в течение 4,5 мес.) на повреждения ДНК у пациентов с ХБП, проходящих ГД терапию (15 (10/5); 64 ± 15; 6,2 ± 4,1) в сравнении с аналогичной группой пациентов без добавления кандесартана (14 (7/7); 69 ± 10; 7,7 ± 5,8). В результате исследования обнаружено, что в группе кандесартана частота МЯ снизилась на 27,7 %.

Целью исследования [59] было оценить влияние нервно-мышечной электростимуляции (НМЭС) четырехглавой мышцы у пациентов с ХБП (10 (8/2); 65 ± 5; 2,3 ± 2,7) во время сеанса ГД 3 раза в неделю в течение 8 нед. на повреждение генома методом ДНК-комет. В результате было показано, что интрадиалитическая НМЭС приводит к значимому время-зависимому снижению уровня повреждения ДНК после 4 и 8 нед. по сравнению с исходным уровнем (p < 0,001). Однако удовлетворительного объяснения это наблюдение не получило.

Помимо попыток снижения генотоксических повреждений путем варьирования диализной терапии, предпринимаются попытки их фармакологической и нутрициологической профилактики. К примеру, исследователи [39] оценивали влияние приема витамина Е (по 600 мг/день, ежедневно в течение 14 нед.) у пациентов на гемодиализе (36 (24/12); 49 ± 14; 3,5 ± 2,6) методом ДНК-комет. В результате исследования было показано, что уровень разрывов ДНК, наблюдаемых в лимфоцитах пациентов до приема витамина Е, был значительно выше, чем в группе здоровых добровольцев (36 (24/12); 49 ± 14; p < 0,001), но после 14 нед. приема витамина Е наблюдалось снижение уровня повреждений по отношению к уровню до приема витамина (p < 0,001), однако все же значимо отличался от контроля (p < 0,001). Авторы связывают данный генопротекторный эффект с антиоксидантным потенциалом витамина Е.

Несколько иначе к данной проблеме подошла другая группа исследователей [60], целью которой было оценить влияние использования полисульфоновых мембран, покрытых витамином Е, во время сеансов ГД, на уровни генетического повреждения пациентов (29 (13/16); 69 ± 2; 1,7 ± 0,4) с помощью методов учета МЯ и метода ДНК-комет. В результате исследователи обнаружили слабое, но значимое снижение уровня окислительного повреждения ДНК относительно начального уровня (p < 0,05), аналогичного эффекта на частоту МЯ обнаружено не было.

Предпринималась попытка коррекции геномного повреждения путем добавления в рацион пациентов на ГД (21 (14/7)) богатого полифенолами и антоцианами фруктового сока (красного винограда (40 %), ежевики (20 %), вишни (15 %), черной смородины (15 %) и бузины (10 %)). После 4-недельного ежедневного приема 200 мл сока повреждения ДНК значимо снижались по данным метода ДНК-комет (p < 0,001), однако после отмены и 3-недельного периода отмывки показатели вернулись к прежнему состоянию [61].

Другая группа исследователей [62] показала, что добавление в рацион ГД-пациентов (25 (15/10); 66 ± 3; 3 ± 0,5) неферментированного виноградного сока (100 мл в конце каждого сеанса гемодиализа на протяжении 6 мес.) значимо (p < 0,05) снижало уровень окислительного повреждения ДНК (метод ДНК-комет) в отличие от аналогичной группы пациентов без изменений в рационе питания (14 (9/5); 60 ± 5; 2 ± 0,6).

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты настоящего обзора однозначно указывают, что у пациентов с прогрессирующей ХБП наблюдается повышенный уровень повреждений ДНК и хромосом в лимфоцитах периферической крови, измеренное с помощью методов учета МЯ и регистрации повреждений ДНК (ДНК-комет). Так, частота МЯ в лимфоцитах периферической крови пациентов, проходящих гемодиализную терапию, почти в 3 раза превышает аналогичный уровень у нефрологически здоровых добровольцев контрольных групп, сбалансированных по полу и возрасту. Кроме того, по результатам всех исследований повреждений ДНК, регистрируемых методом ДНК-комет, авторами был сделан вывод о значимом отличии уровня повреждений ДНК групп ГД-пациентов.

Упомянутые биомаркеры свидетельствуют о повышенном риске возникновения соответствующих заболеваний, в частности, онкологических, нейродегенеративных и др. [20, 63, 64]. В процессе диализа одним из возможных последствий является окислительный стресс, который может привести к разнообразным повреждениям ДНК [65], являющимся источником генных мутаций, класто- и анеугенных эффектов [31]. Общепризнано, что генотоксические изменения лежат в основе канцерогенеза, возникновения наследственных заболеваний, а также могут быть вовлечены в процесс старения, патогенез нейродегенеративных заболеваний и диабета.

Уникальное в своем роде на сегодняшний день исследование 4-летнего наблюдения 123 пациентов, находящихся на ГД, показало связь высокого уровня генетического повреждения в начале исследования, выявленного с помощью метода ДНК-комет, и повышенного риска смертности от любых медицинских причин (76/47; 62 ± 15; 3,1 ± 3,8; p < 0,05) [66]. У пациентов, находящихся на диализе, повышен риск развития гепатоцеллюлярных заболеваний, рака почек, мочевого пузыря, мочеполовых путей и рака щитовидной железы [67–69]. Показана связь продолжительности проведения гемодиализной терапии с рецидивом уротелиальной карциномы мочевого пузыря и общей выживаемости у пациентов, проходящих поддерживающий гемодиализ [70].

Направления исследований в области профилактики генотоксичности при гемодиализе очевидны. Это две взаимодополняющие стратегии предупреждения отдаленных генотоксически-обусловленных патологий при ХБП. Первая опирается на знания о существующей корреляции между степенью повреждения ДНК и/или частотой хромосомных нарушений и тяжестью ХБП, с одной стороны, и продолжительностью диализного лечения — с другой [28, 40], и направлена на совершенствование методов гемодиализной терапии. В пользу ее осуществления свидетельствуют результаты цитированных выше работ, которые указывают, что выраженность генотоксичности зависит от длительности и интенсивности лечения, использования более или менее щадящих методов диализной терапии. ГД-фильтрация или ежедневный гемодиализ выглядят более щадящими видами почечной поддерживающей терапии с точки зрения сохранения и профилактики онкологических осложнений. Исследование [30] показывает, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ежедневный ГД ассоциируется с меньшим повреждением генома, чем стандартный (3 раза в неделю), что может быть результатом более быстрого удаления токсичных веществ, в том числе конечных продуктов гликирования. Примечательно, что, исходя из других оснований, специалисты в области гемодиализа также указывают на необходимость менее продолжительных, но ежедневных процедур диализа [71].

Вторая стратегия опирается на известные достижения в области поиска и изучения средств с антимутагенной активностью [72, 73]. Отметим, что фармакологическая и нутрициологическая коррекция генотоксичности особенно важна в свете постоянной соматогенной витальной угрозы, сопряженной с лечением пациентов на терминальной стадии ХБП. Описанные выше сведения, указывающие на снижение уровней генотоксичности у гемодиализных больных под влиянием известных пищевых антимутагенов (витамина Е, фолиевой кислоты и витамина В₁₂, антоцианов и полифенолов в составе соков), иллюстрируют возможности данного подхода. Еще более заманчиво выглядит использование для профилактики фармакологических средств, которые сочетают антигенотоксическую активность с основным видом фармакологической активности и могут быть назначены пациенту по прямым показаниям. Например, для купирования тревожных расстройств, неизбежно возникающих у хронических больных, в том числе при ХБП и регулярном диализе [1, 74]. Это могут быть известные психотропные соединения (Афобазол, Мексидол), отдельные иммуномодуляторы и лекарства других фармакологических групп с установленной антимутагенной активностью [72].

В дополнение необходимо указать, что внедрение антимутагенов в практику гемодиализной терапии требует соответствующих клинических исследований, поскольку приведенные в данном обзоре исследования носят «пилотный» характер, проведены на недостаточно больших выборках пациентов и не могут быть основой для прямых рекомендаций. Необоснованное применение антимутагенов с антиоксидантным механизмом действия может принести прямой вред из-за свойственной этим соединениям дозозависимой инверсии защитного эффекта в прооксидантное действие. Прямым подтверждением этого является исследование [75], авторы которого продемонстрировали, что Карникор, действующий как антиоксидант и нейропротектор, значимо увеличивал частоту повреждения ДНК и МЯ в ЛПК у гемодиализных больных. Примечательно, что вышеупомянутый Афобазол является по существу единственным антимутагеном, не демонстрирующим инверсию эффектов в широком диапазоне доз при разных режимах применения [76].

ВЫВОДЫ

Таким образом, с одной стороны, процедура гемодиализа жизненно необходима существенному контингенту больных ХБП. С другой стороны, ГД сопровождается генотоксическими эффектами, которые в среднесрочной и отдаленной перспективе вызывают возникновение жизнеугрожающих заболеваний. Отсюда очевидна необходимость усилий по оптимизации ГД-терапии, направленной на снижение или полное купирование генотоксических эффектов. Они могут быть реализованы как через совершенствование инструментального обеспечения и/или режимов применения, так и путем использования пищевых и фармакологических антимутагенных соединений.

Примечание:

^* Здесь и далее: в скобках указаны общее количество пациентов (мужчин/женщин); средний возраст ± стандартная ошибка среднего, лет; средняя длительность терапии ± стандартная ошибка среднего, лет. Упоминание о таком формате представления данных находится в разделе «Результаты литературного поиска».

Приложения:

Приложение 1

Краткий обзор результатов исследований цитогенетического повреждения лимфоцитов у пациентов с хронической почечной недостаточностью, выявленных методом учета микроядер

Первый автор, год публикации, страна	Источник	Размер групп		Средний возраст, лет		Длительность терапии, лет	Особенности исследованной популяции пациентов (сопутствующие заболевания, принимаемые препараты)	Частота МЯ на 1000 бинуклеарных клеток, ‰, среднее ± SE а
		П (М/Ж)	К (М/Ж)	П	К			П	К
Предиализ
Aykanat et al., 2016, Турция	[42–44]	17 (9/8)	20 (11/9)	13 ± 5	13 ± 4	3,5 ± 3,2	Включали пациентов с ХБП. Препараты: циклоспорин, такролимус или рапамицин в сочетании со стероидом микофенолята мофетилом или по отдельности, витаминные добавки, гипотензивные средства, эритропоэтин, препараты против остеопороза, препараты железа, ацетат и цитрат кальция, антибиотики, анальгетики	9,2 ± 2,6 **	1,6 ± 1,0
Stopper et al., 1999, Германия	[31]	19 (14/5)	23 (11/12)	56 ± 15	59 ± 16	Информация не представлена	Включали пациентов с хронической почечной недостаточностью, у двоих — диабет 2-го типа. Пациенты с острой или хронической инфекцией, больные раком и пациенты, получающие противовирусные, цитостатические или иммунодепрессивные препараты, а также пациенты с предшествующей лучевой терапией исключались из исследования	28,2 ± 9,4 *	15,3 ± 4,7
Rangel-López et al., 2013, Мексика	[77]	23 (12/11)	61 (27/33)	49 ± 18	39 ± 9	Информация не представлена	Включали пациентов с ХБП, примерно у половины — диабет 2-го типа. Пациенты, страдающие онкологическими заболеваниями, бактериальными инфекциями, гепатитами С или В, ВИЧ, печеночной недостаточностью или иммуносупрессивной терапией исключались из исследования	46,2 ± 4,3 **	24,4 ± 9,5
Гемодиализ
Mamur et al., 2019, Турция	[25]	60 (43/17)	26 (17/9)	57 ± 23	40 ± 21	4,0 ± 3,1	Включали пациентов с хронической почечной недостаточностью, у 43 % — диабет 2-го типа. В анамнезе также гипертензия, гепатиты В и С. Информация о принимаемых препаратах не представлена	4,6 ± 3,4 **	0,7 ± 1,5
Pastor et al., 2018, Испания	[75]	214 (135/79)	–	65 ± 15	—	2,6 ± 3,1	Включали пациентов конечных стадий почечных заболеваний. Среди сопутствующих заболеваний — гипертензия, диабет, сердечно-сосудистые патологии, трансплантация почек; прием эритропоэтин-стимулирующих препаратов	8,6 ± 6,0	–
Aykanat et al., 2016, Турция	[42–44]	15 (7/8)	20 (11/9)	15 ± 3	13 ± 4	2,5 ± 2,3	Включали пациентов с ХБП. Препараты: циклоспорин, такролимус или рапамицин в сочетании со стероидом микофенолята мофетилом или по отдельности, витаминные добавки, гипотензивные средства, эритропоэтин, препараты против остеопороза, препараты железа, ацетат и цитрат кальция, антибиотики, анальгетики	9,1 ± 4,9	1,6 ± 1,0
Rodríguez-Ribera et al., 2016, Испания	[55]	33 (25/8)	–	62 ± 2	–	1,9 ± 0,4	Включали пациентов с ХБП. Среди сопутствующих заболеваний — гипертензия, сердечно-сосудистая патология, онкологические заболевания, диабет, дислипидемия; прием препаратов: фолиевая кислота, витамины В и С, L-карнитин, ингибиторы АПФ, статины, витамин D, севеламера гидрохлорид, кальций, венофер, эритропоэтин	8,9 ± 1,3	–
Rangel-López et al., 2013, Мексика	[77]	35 (15/20)	61 (27/33)	47 ± 17	39 ± 9	–	Включали пациентов с ХБП, примерно у половины — диабет 2-го типа. Пациенты, страдающие онкологическими заболеваниями, бактериальными инфекциями, гепатитами С или В, ВИЧ, печеночной недостаточностью или иммуносупрессивной терапией исключались из исследования	29,7 ± 15,6 *	24,4 ± 9,5
Palazzo et al., 2012, Бразилия	[26]	22 (12/10)	22 (5/17)	63 ± 9	63 ± 8	1,5 ± 0,9	Включали пациентов, страдающих диабетом 2-го типа; прием ингибиторов АПФ, агентов, снижающих уровень сахара в крови, диуретиков, у некоторых — рекомбинантного эритропоэтина и гидроксида железа	5,5 ± 4,0 *	3,5 ± 2,8
Schupp et al., 2011, Германия	[27]	14 (7/7)	14 (7/7)	69 ± 10	53 ± 13	7,7 ± 5,7	Включали пациентов конечных стадий почечных заболеваний. Среди препаратов — различные антигипертензивные препараты (бета-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, петлевые диуретики и др.). Пациенты с острыми или хроническими инфекциями, а также карциномами или застойной сердечной недостаточностью исключались из исследования	21,1 ± 2,9 **	12,5 ± 0,2
Sandoval et al., 2010, Испания	[28]	98 (60/38)	57 (33/24)	62 ± 2	52 ± 2	3,5 ± 0,3	Включали пациентов с хронической почечной недостаточностью. В анамнезе также патологии сердечно-сосудистой системы, онкологические заболевания, дислипидемия, диабет	11,4 ± 0,9 **	6,9 ± 0,6
Roth et al., 2008, Бразилия	[29]	20 (10/10)	20 (10/10)	50 ± 10	51 ± 11	7,6 ± 5,5	Включали пациентов с хронической почечной недостаточностью. Информация о сопутствующих заболеваниях и принимаемых препаратах не представлена	2,8 ± 2,7 *	0,9 ± 1,1
Stopper et al., 2008, Германия	[58]	27 (19/8)	–	64 ± 9	–	9,0 ± 5,7	Включали пациентов с показаниями к ГД на фоне различных почечных патологий. Критериями исключения были бактериальные или вирусные инфекции и злокачественные новообразования. Среди препаратов ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов, петлевые диуретики, статины, эритропоэтин, витаминные комплексы	31,4 ± 6,7	–
Fragedaki et al., 2005, Германия, Словакия	[30]	12 (5/7)	12 (7/5)	58 ± 13	53 ± 11	3,6 ± 1,8	Включали пациентов терминальной стадии почечной недостаточности. Исключались из исследования пациенты, страдающие диабетом, бактериальными или вирусными инфекциями (HCV, HBV, HIV), злокачественными новообразованиями, печеночной недостаточностью, и проходящие лечение противовоспалительными, цитостатическими или иммуносупрессивными препаратами	29,1 ± 5,9 *	13,2 ± 3,0
Stopper et al., 1999, Германия	[31]	16 (6/10)	23 (11/12)	64 ± 11	59 ± 16	14,3 ± 4,1	Включали пациентов с хронической почечной недостаточностью. Пациенты с острой или хронической инфекцией, больные раком и пациенты, получающие противовирусные, цитостатические или иммунодепрессивные препараты, а также пациенты с предшествующей лучевой терапией исключались из исследования	44,3 ± 13,7 **	15,3 ± 4,7
Гемодиафильтрация
Rodríguez-Ribera et al., 2016, Испания	[55]	33 (25/8)	–	62 ± 2	–	0,5	Включали пациентов с ХБП. Среди сопутствующих заболеваний — гипертензия, сердечно-сосудистая патология, онкологические заболевания, диабет, дислипидемия; прием препаратов: фолиевая кислота, витамины В и С, L-карнитин, ингибиторы АПФ, статины, витамин D, севеламера гидрохлорид, кальций, венофер, препараты, стимулирующие эритропоэз	5,9 ± 0,6	–
Перитонеальный диализ
Roth et al., 2008, Бразилия	[29]	20 (11/9)	20 (11/9)	49 ± 13	49 ± 13	1,8 ± 1,6	Включали пациентов с хронической почечной недостаточностью. Информация о сопутствующих заболеваниях и принимаемых препаратах не представлена	1,4 ± 1,5	1,6 ± 1,9
Rangel-López et al., 2013, Мексика	[77]	33 (13/20)	61 (27/33)	51 ± 16	39 ± 9	Информация не представлена	Включали пациентов с ХБП, примерно у половины — диабет 2-го типа. Пациенты, страдающие онкологическими заболеваниями, бактериальными инфекциями, гепатитами С или В, ВИЧ, печеночной недостаточностью или иммуносупрессивной терапией исключались из исследования	41,9 ± 14,0 **	24,4 ± 9,5
Примечание. а SE — standard error (среднеквадратическая ошибка). * p < 0,05; ** p < 0,001. П — пациенты, К — контрольные группы, МЯ — микроядра; ГД — гемодиализ; ХБП — хроническая болезнь почек; ингибиторы АПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; серым цветом выделено исследование у детской популяции пациентов.

 

Приложение 2

Краткий обзор результатов исследований цитогенетического повреждения лимфоцитов у пациентов с хронической почечной недостаточностью, выявленных с помощью метода ДНК-комет

Первый автор, год публикации, страна	Источник	Размер групп		Возраст, лет		Длительность терапии, лет	Особенности исследованной популяции пациентов (сопутствующие заболевания, принимаемые препараты)	Значимость отличий от контрольной группы
		П (М/Ж)	К (М/Ж)	П (М/Ж)	К (М/Ж)
Предиализ
Aykanat et al., 2016, Турция	[42–44]	17 (9/8)	20 (11/9)	13 ± 5	13 ± 4	3,45 ± 3,24	Включали пациентов с ХБП. Препараты: циклоспорин, такролимус или рапамицин в сочетании со стероидом микофенолята мофетилом или по отдельности, витаминные добавки, гипотензивные средства, эритропоэтин, препараты против остеопороза, препараты железа, ацетат и цитрат кальция, антибиотики, анальгетики	p < 0,001
Corredor et al., 2015, Испания	[64]	101 (57/44)	187 (119/68)	67 ± 1	56 ± 1	Информация не представлена	Включали пациентов с 4–5-й стадиями ХБП, примерно у 1/3 — диабет, также в анамнезе гиперлипидемия, сердечно-сосудистые патологии, гипертензия, онкологические заболевания	p < 0,001
Rangel-Lopez et al., 2013, Мексика	[77]	33 (13/20)	61 (27/33)	51 ± 16	39 ± 9	Информация не представлена	Включали пациентов с ХБП, примерно у половины — диабет 2-го типа. Пациенты, страдающие онкологическими заболеваниями, бактериальными инфекциями, гепатитами С или В, ВИЧ, печеночной недостаточностью или иммуносупрессивной терапией исключались из исследования	p < 0,05
Stopper et al., 2001, Германия	[40]	23 (12/11)	21 (9/12)	65 ± 11	48 ± 17	Информация не представлена	Включали пациентов с показаниями к ГД на фоне различных почечных патологий, также в анамнезе диабет, амилоидоз. Информация о препаратах не представлена	p < 0,001
Гемодиализ
Schardong et al., 2018, Бразилия	[59]	10 (8/2)	–	65 ± 5	–	2,33 ± 2,7	Включали пациентов с ХБП. Также в анамнезе гипертензия, диабет, аутоиммунные нарушения, онкологические и сердечно-сосудистые заболевания	–
Aykanat et al., 2016, Турция	[42–44]	15 (7/8)	20 (11/9)	15 ± 3	13 ± 4	2,48 ± 2,3	Включали пациентов с ХБП. Препараты: циклоспорин, такролимус или рапамицин в сочетании со стероидом микофенолята мофетилом или по отдельности, витаминные добавки, гипотензивные средства, эритропоэтин, препараты против остеопороза, препараты железа, ацетат и цитрат кальция, антибиотики, анальгетики	p < 0,001
Mamur et al., 2016, Турция	[33]	60 (43/17)	26 (17/9)	57 ± 23	40 ± 21	4,0 ± 3,1	Включали пациентов с хронической почечной недостаточностью, у 43 % — диабет 2-го типа. В анамнезе также гипертензия, гепатиты В и С. Информация о принимаемых препаратах не представлена	p < 0,001
Corredor et al., 2015, Испания	[64]	209 (129/90)	187 (119/68)	65 ± 1	56 ± 1	2–8	Включали пациентов с 4–5-й стадиями ХБП, примерно у 1/3 — диабет, также в анамнезе гиперлипидемия, сердечно-сосудистые патологии, гипертензия, онкологические заболевания	p < 0,001
Ersson et al., 2013, Швеция	[34]	31 (20/11)	10 (4/6)	69 ± 12	59 ± 7	3,5 ± 3,5	Включали пациентов с хронической почечной недостаточностью. Пациенты с острой инфекцией исключались из исследования. У 26 % — диабет	p < 0,001
Rangel-Lopez et al., 2013, Мексика	[77]	33 (13/20)	61 (27/33)	51 ± 16	39 ± 9	Информация не представлена	Включали пациентов с ХБП, примерно у половины — диабет 2-го типа. Пациенты, страдающие онкологическими заболеваниями, бактериальными инфекциями, гепатитами С или В, ВИЧ, печеночной недостаточностью или иммуносупрессивной терапией исключались из исследования	p < 0,001
Palazzo et al., 2012, Бразилия	[26]	22 (12/10)	22 (5/17)	63 ± 9	63 ± 8	1,5 ± 0,9	Включали пациентов, страдающих диабетом 2 типа; прием ингибиторов АПФ, агентов, снижающих уровень сахара в крови, диуретиков, у некоторых — рекомбинантный эритропоэтин и гидроксид железа	p < 0,05
Stoyanova et al., 2015, Испания	[35]	77 (49/28)	176 (111/65)а	62 ± 2	67 ± 1	4,3 ± 0,5	Включали пациентов с ХБП, примерно у 1/3 — диабет 2-го типа, также в анамнезе встречались сердечно-сосудистые патологии. Препараты — витамины В, С, D, фолаты	p < 0,05
Bagatini et al., 2008, Бразилия	[36]	25 (13/12)	20 (7/13)	63 ± 9	62 ± 9	2,13 ± 2,08	Включали пациентов с диабетом, проходящих гемодиализ. Препараты: гипотензивные средства (ингибиторы АПФ), гипогликемические агенты и диуретики; человеческий рекомбинантный эритропоэтин и гидроксид железа. Пациенты с вирусным заболеванием (гепатит, ВИЧ) исключались из исследования	p < 0,05
Horoz et al., 2006, Турция	[37]	22 (11/11)	22 (10/12)	47 ± 9	42 ± 8	2,7 ± 3	Включали пациентов с ХБП. Препараты: антигипертензивные препараты (бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина-II типа 1), связующие фосфаты и инъекции эритропоэтина. Пациенты с гепатитом В, метаболическими или аутоиммунными патологиями исключались из исследования	p < 0,05
Domenici et al., 2005, Бразилия	[38]	51 (29/22)	9 (1/8)	52 ± 17	32 ± 6	4,34 ± 2,38	Включали пациентов с ХБП. Информация о сопутствующих заболеваниях и принимаемых препаратах не представлена	p < 0,05
Kan et al., 2002, Турция	[39]	36 (24/12)	36 (24/12)	49 ± 14	49 ± 14	3,5 ± 2,6	Включали пациентов с ХБП. Пациенты с диабетом, хронической дыхательной недостаточностью, интеркуррентной инфекцией и злокачественными опухолями исключались из исследования	p < 0,001
Stopper et al., 2001, Германия	[40]	26 (16/10)	21 (9/12)	64 ± 13	48 ± 17	8,2 ± 7,5	Включали пациентов с показаниями к ГД на фоне различных почечных патологий, также в анамнезе диабет, амилоидоз. Информация о препаратах не представлена	p < 0,001
Перитонеальный диализ
Domenici et al., 2005, Бразилия	[38]	22 (10/12)	9 (1/8)	58 ± 16	32 ± 6	2,7 ± 1,3	Включали пациентов с ХБП. Информация о сопутствующих заболеваниях и принимаемых препаратах не представлена	p < 0,05
Гемодиафильтрация
Stopper et al., 2001, Германия	[40]	15 (5/10)	21 (9/12)	65 ± 8	48 ± 17	5,2 ± 3,0	Включали пациентов с показаниями к ГД на фоне различных почечных патологий, также в анамнезе диабет, амилоидоз. Информация о препаратах не представлена	p < 0,001
Примечание. а В данном исследовании в группу контроля включали пациентов, находящихся не на ГД, но имеющих почечную недостаточность разных степеней тяжести (2–5). П — пациенты; К — контрольные группы; ГД — гемодиализ; ингибиторы АПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; ХБП — хроническая болезнь почек; серым цветом выделено исследование у детской популяции пациентов.

About the authors

Natalia V. Eremina

Zakusov Research Institute of Pharmacology

Author for correspondence.
Email: neremina@panacelalabs.com
ORCID iD: 0000-0002-7226-5505
SPIN-code: 5224-1968

Cand. Sci. (Biol.) Senior Research Associate of Laboratory of Drug Toxicology

Russian Federation, Moscow

Andrey D. Durnev

Zakusov Research Institute of Pharmacology

Email: addurnev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0218-8580
SPIN-code: 8426-0380
Scopus Author ID: 7006060753
ResearcherId: S-7428-2016

Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files