A New Era of Bioinformatics

Full Text

ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ БИОИНФОРМАТИКИ, ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ МЕДИЦИНЫ, ФУНДАМЕНТАЛЬНОЙ И ПРИКЛАДНОЙ БИОЛОГИИ

Биоинформатика — это междисциплинарная область, объединяющая биологические науки, математику, статистику и компьютерные технологии для сбора, хранения, анализа и интерпретации биологических и биомедицинских данных. Это интенсивно развивающаяся область, которая включает в себя разработку и применение алгоритмов и вычислительных инструментов для анализа биологической информации, особенно в таких областях, как геномика, транскритомика, протеомика, а также структурная и системная биология. Современная эра в биологии характеризуется лавинообразным накоплением огромного объема данных, генерируемых с помощью таких передовых методов, как секвенирование следующего поколения (NGS, Next Generation Sequencing) и секвенирование третьего поколения (TGS, Third Generation Sequencing), методов структурной биологии и масс-спектрометрии. Данные, получаемые с помощью таких методов, зачастую слишком объемны и сложны, чтобы ими можно было оперировать традиционными методами. Вместе с тем в огромных массивах таких данных кроется тайна организации жизни на молекулярном уровне: они дают ключ к пониманию сложных биологических процессов, определяющих организацию и функционирование живых систем, от регуляции экспрессии генов и взаимодействия белков, до организации сложных внутриклеточных структур и межклеточных взаимодействий. Развитие вычислительных методов играет ключевую роль в расшифровке таких сложных систем, а также в исследовании фундаментальных принципов, управляющих жизнью. Продвижение исследований в таких областях, как персонализированная медицина, разработка лекарств, системная биология и сельскохозяйственные науки, в настоящее время невозможно без активного развития и внедрения биоинформатических методов для анализа и интерпретации больших объемов данных [1–8].

Развитие биоинформатики в значительной степени было обусловлено развитием технологий высокопроизводительного секвенирования, которые становятся все более доступными и интегрируются в рутинную клиническую практику. Технологический прогресс в совокупности со снижением стоимости секвенирования и расширением сфер его применения в различных областях, привел к бурному росту использования этих технологий. Ожидается, что в ближайшем будущем технологии NGS и TGS начнут играть ключевую роль в формировании здравоохранения и станут стандартом для биомедицинских исследований.

В клинической диагностике и персонализированной медицине по всему миру наблюдается активный рост исследований, базирующихся на секвенировании полных геномов или целевых участков ДНК (включая экзомы и панели отдельных генов), а также секвенировании транскриптомов, причем эти методы становятся все более доступными для широкого круга исследователей и клинических лабораторий [9, 10]. Возможности NGS позволяют получить беспрецедентное представление о генетических вариациях в популяциях людей, исследовать механизмы наследственных заболеваний и механизмы развития рака [11, 12]. Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) с использованием данных NGS или данных, полученных с помощью гибридизации на микрочипах, позволяют выявлять корреляции между генетическими вариантами и признаками или заболеваниями [13, 14]. Все это в совокупности позволяет выявлять специфические молекулярные маркеры различных заболеваний и учитывать их совокупность, что дает возможность проводить лечение с учетом индивидуальных особенностей пациентов [15]. Кроме того, NGS способствует развитию неинвазивных диагностических подходов, таких как жидкостная биопсия, которая позволяет отслеживать прогрессирование заболевания и ответ на лечение, и неинвазивное пренатальное тестирование (NIPT) [16–18]. Помимо этого, NGS играет принципиальную роль в разработке персонализированной иммунотерапии онкологических заболеваний (вакцины от рака), базирующейся на выявлении неоантигенов, экспрессируемых в опухолях [19–21]. Такой подход не только обеспечивает максимальное терапевтическое воздействие на раковые клетки, но и минимизирует потенциальные побочные эффекты, связанные с более широкими иммунотерапевтическими методами, которые могут затрагивать здоровые клетки. В дополнение к этому, развитие таких технологий, как Chromium (10x Genomics), C1 (Fluidigm) и Seek One (Seek Gene Biotechnology), позволило параллельно получать данные секвенирования для тысяч одиночных клеток (scDNA-seq и scRNA-seq) [22]. Таким образом, этот подход повышает разрешение генетических тестов до уровня анализа отдельных клеток, что позволяет исследовать гетерогенность клеточных популяций и выявлять уникальные события, возникающие в отдельных клетках. Другие методы, такие как ChIP-seq, ATAC-seq и Methyl-seq, и их различные комбинации с другими омиксными технологиями, позволяют изучать регуляцию экспрессии генов, динамику хроматина и различные эпигенетические механизмы [23–27]. Специализированные методы NGS внедряются в клиническую практику по мере накопления данных и подтверждения клинической значимости тех или иных механизмов в развитии заболеваний [15, 28, 29]. Молекулярные механизмы развития заболеваний становятся намного понятней на генетическом и эпигенетическом уровне благодаря расширяющимся возможностям методов секвенирования генома и анализа данных, что открывает путь к новой эре точной медицины и продлению жизни человека. Новая сборка генома человека T2T-CHM13, представляющая собой непрерывную последовательность генома человека, без пробелов, включая ранее неизученные регионы, такие как центромеры и теломеры [30, 31], дала новый виток развитию методов анализа генома, включающих изучение функциональной роли повторяющихся последовательностей и поиска различных структурных вариантов. Благодаря интенсивному развитию этой области во всем мире наблюдается взрывной рост объемов собираемых омиксных данных. В частности, крупные центры анализа геномных данных генерируют десятки и сотни терабайт новых данных в сутки. Ожидается, что уже в 2025 году объем накопленных в мире геномных данных превысит масштабы таких гигантов ИТ-индустрии как Youtube и Twitter [32–34].  

Биоинформатика играет важнейшую роль в изучении структурно-функциональных свойств белков и пептидов. Достижения в области масс-спектрометрии и других протеомных методов позволяют генерировать сложные массивы данных о взаимодействиях и модификациях белков, изучать их структуру [35–37]. Интерпретация этих данных помогает исследователям изучать различные белковые комплексы и понять сложные сети взаимодействий между белками, а также белками и нуклеиновыми кислотами внутри клеток [38–42]. Эта информация является ключевой для разработки новых лекарств, изучения механизмов заболеваний и выявления биомаркеров [43–48]. Cистемная биология, работающая на более высоком уровне, объединяет различные слои биологических данных (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) для создания комплексных моделей биологических систем. Инструменты биоинформатики незаменимы для моделирования этих сложных систем и предсказания их поведения в различных условиях.

По мере накопления данных были созданы обширные и многофункциональные биологические базы данных, такие как сервисы NCBI, который содержит различные базы и инструменты анализа данных (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/), ресурс UCSC genome browser, позволяющий как визуализировать геномы, так и содержит различные инструменты анализа (https://genome.ucsc.edu/) [49], Ensembl [50], EMBL-EBI (https://www.ebi.ac.uk/) [51], UniProt [52], Protein Data Bank [53], KEGG [54], Enzyme Database (BRENDA) [55],  Эти и многие другие ресурсы биоинформатики используют для аннотирования геномов, изучения функций генов и их регуляции, отслеживания функций белков, метаболических путях и генетических взаимодействиях, а также позволяет проводить перекрестное сопоставление биологической информации из различных источников и выявлять новые закономерности.

В последнее время наблюдается активный рост использования методов машинного обучения (ML) для обнаружения закономерностей в сложных данных NGS для решения различных проблем фармакогеномики и онкогенетики [56]. На переднем крае науки находятся технологии искусственного интеллекта (ИИ), который является мощным инструментом для повышения точности и скорости интерпретации данных. Интеграция методов машинного обучения и ИИ облегчает извлечение значимой информации и, таким образом, революционизирует анализ омиксных данных, позволяя выявлять новые генетические варианты, значимые для течения болезни, прогнозировать риск развития заболеваний и обнаруживать новые биомаркеры, что способствует развитию персонализированной медицины и ускоряет разработку подходов для целевой терапии. Например, алгоритмы на основе ИИ в настоящее время незаменимы для масштабного поиска новых лекарственных мишеней и диагностических инструментов. Соответственно, многие фармацевтические компании переходят на повсеместное использование методов ИИ в обработке и анализе биомедицинских данных.

ЗНАЧЕНИЕ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ МАТЕМАТИЧЕСКИХ ЗНАНИЙ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ ВЫСОКОКВАЛИФИЦИРОВАННЫХ БИОИНФОРМАТИКОВ

По мере роста значимости биоинформатики растет и спрос на квалифицированных специалистов, способных преодолеть разрыв между биологией и наукой о данных. Фармацевтическая и биотехнологическая отрасли нуждаются в специалистах, способных интерпретировать геномные, транскриптомные и протеомные данные, а также изучать структуры биомолекул для разработки лекарств и точной медицины. Академическим институтам и исследовательским лабораториям также требуются биоинформатики для реализации научных проектов и управления все более сложными массивами данных. Большинство биологических исследований сегодня опираются на биоинформатические инструменты для выявления биомаркеров, анализа данных высокопроизводительного секвенирования и моделирования механизмов заболеваний.

Междисциплинарный характер биоинформатики создает уникальные образовательные проблемы, что подчеркивает необходимость развития специализированных программ обучения. В частности, в подготовке биоинформатика решающее значение играет не только знание основ молекулярной биологии, но и хорошее математическое образование. Это обусловлено тем, что для анализа биологических данных используются различные статистические и вычислительные методы. Достоверность анализа, равно как и количество значимой информации, извлекаемой из сложных биологических данных, зависит от умения и правильности применения тех или иных математических алгоритмов и программых инструментов. Глубокое понимание математики, особенно в таких областях, как статистика, теория вероятностей, линейная алгебра, комбинаторика и теория графов, необходимо для моделирования биологических систем, управления большими массивами данных и разработки прогностических моделей.

Сложность биологических данных также требует знаний в области машинного обучения, визуализации данных и программирования. Программирование решений научно-исследовательских задач обычно осуществляется на таких языках, как Python, R и SQL, в то время как для более масштабных проектов (в том числе в области коммерческого биоинформатического программного обеспечения) могут требоваться, к примеру, C/С++, Java, или даже специализированные языки программирования. Биоинформатическая подготовка также стандартно включает в себя знакомство с облачными вычислительными платформами для хранения и обработки данных. Образование в области биоинформатики должно учитывать все это, сочетая теоретическую подготовку с практическими занятиями по анализу данных, изучению передовых алгоритмов для интерпретации омиксных данных и разработке программного обеспечения. Это обусловлено тем, что одной из важнейших задач биоинформатики является разработка новых алгоритмических решений для обработки и анализа биологических данных, а также оптимизация этих процессов.

Быстрый темп технологических изменений в биоинформатике требует постоянного обучения и подготовки. Это означает, что специалисты в этой области должны учиться всю жизнь, чтобы успевать овладевать новыми инструментами, методами и методиками, такими как подходы глубокого обучения для анализа омиксных данных или достижения в области квантовых вычислений. Образовательные программы в области биоинформатики должны развиваться вместе с этими тенденциями, чтобы выпускники обладали самыми современными навыками. Интеграция искусственного интеллекта и машинного обучения в биоинформатику ускоряется. Технологии ИИ особенно успешно используются для анализа больших и сложных массивов данных в таких приложениях как геномный анализ, секвенирование транскриптомов одиночных клеток, пространственная транскриптомика и мультиомиксные технологии [57–61]. Глубокое машинное обучение в настоящее время незаменимо для поиска новых лекарств, протеомного анализа и изучения структуры белков [62, 63]. AlphaFold2 (и новая версия AlphaFold3, ставшая доступной для академических институтов в ноябре 2024 года), разработанный компанией DeepMind, произвел революцию в предсказании структуры белков, достигнув поразительной точности в определении 3D-структур по аминокислотным последовательностям. Для предсказания структуры белков AlphaFold2 и AlphaFold3 используют методы глубокого обучения, в частности нейронные сети, обучаясь на больших массивах данных об известных белковых структурах [64–68].  Признание инновационности и значимости такого подхода подчеркивается тем, что за разработку алгоритмов AlphaFold2 Демису Хассабису и Джону Джамперу присуждена Нобелевская премия по химии в 2024 г. Дэвид Бейкер, внесший значительный вклад в компьютерный дизайн белковых молекул, разделил с ними награду [69, 70].

Нейронные сети также показали определенную эффективность в разработке экспериментов по редактированию генома с использованием CRISPR/Cas9 [71–73]. По мере того, как подобные инструменты будут все шире использоваться в медицине, сельском хозяйстве и экологии, биоинформатики будут играть решающую роль в обеспечении безопасного и эффективного применения этих технологий.

Увеличение объема и усложнение массивов данных неизбежно повышает спрос на специалистов, владеющих методами машинного обучения и глубокого обучения. Эта тенденция четко прослеживается в области персонализированной медицины, где модели машинного обучения могут помочь подобрать лечение на основе уникального геномного профиля пациента [74–79]. Несомненно, что мультиомиксные подходы, плотно интегрирующие данные геномики, транскриптомики, протеомики и метаболомики, потребуют разработки новых вычислительных инструментов и методов биоинформатики для интерпретации этих сложных наборов данных и поиска значимых биологических связей. Инструментарий биоинформатики становится все более продвинутым и математически сложным и глубокое понимание математических концепций и статистических методов начинает играть первостепенную роль в подготовке новых кадров. Программы биоинформатической подготовки в ВУЗах должны уделять все больше внимания математике и статистике, чтобы вооружить студентов основополагающими навыками, необходимыми для работы в условиях растущей сложности этой области.

Нельзя не упомянуть также и тот факт, что два наиболее популярных метода машинного обучения последних 30-ти лет, а именно глубокие нейросети и SVM (Support Vector Machines, метод опорных векторов), были изначально предложены и разработаны в 1960-е годы советскими специалистами по прикладной математике и математической статистике. Упомянем здесь только основополагающие работы по первым обучающимся нейросетям [80], первым глубоким нейросетям [81], и распознаванию образов [82]. Классические, строго обоснованные, математические методы решения задач, долго сохраняют свою актуальность. К примеру, в основе обучения современных больших нейросетей и больших языковых моделей, лежат принципы теории оптимального управления, разработанные в 1950-е годы группой Л.С. Понтрягина [83], и метод обратного распространения ошибки А.И. Галушкина [84]. Применяя и развивая эти методы, Джеффри Хинтон получил свои результаты в области обучения глубоких нейросетей, за которые был удостоен Нобелевской премии по физике 2024 года.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение следует отметить, что образование в области биоинформатики открывает путь к полноценной карьере с разнообразными возможностями в области академических и прикладных исследований, биотехнологической промышленности, здравоохранения и предпринимательства. Будущее биоинформатики невероятно перспективно, и, по мере накопления данных и появления новых задач, биоинформатики будут продолжать вносить ключевой вклад в научный прогресс. Исключительно важно, чтобы образовательная система адекватно реагировала на изменяющиеся потребности в высококвалифицированных специалистах в этой области. Вслед за новой эрой биоинформатики, характеризующейся ростом применения методов машинного и глубокого машинного обучения в различных областях биологии и медицины, новая эра должна наступить и в образовательной сфере. Мы рекомендуем студентам нематематических специальностей, планирующим специализацию в области биоинформатики, систематически повышать свою квалификацию и уровень владения классическими математическими инструментами, в особенности в таких дисциплинах как линейная алгебра, дискретная математика, теория вероятностей и статистика. Университетам следует акцентировать внимание на математической составляющей учебных программ по биоинформатике, привлекая соответствующих экспертов к процессу преподавания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А. Ю. Аксенова — концепция и дизайн манускрипта, сбор и обработка литературных данных, написание текста, внесение окончательной правки; А.С. Жук — анализ литературных данных, написание текста, внесение окончательной правки; Е.И. Степченкова — анализ литературных данных, написание текста, внесение окончательной правки; В.А. Семенихин — анализ литературных данных, написание текста, внесение промежуточных правок; М.А. Ланговой — сбор и обработка литературных данных, написание текста, внесение окончательной правки.

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке Санкт-Петербургского государственного университета (проект № 125021902561-6).

Благодарности. Авторы благодарят РЦ РМиКТ и РЦ «Биобанк» СПбГУ. Авторы благодарны Кириллу Владимировичу Волкову за критические замечания, высказанные при подготовке рукописи.

Раскрытие потенциального конфликта интересов авторов. Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

About the authors

Anna Yu. Aksenova

Author for correspondence.
Email: a.aksenova@spbu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1601-1615
SPIN-code: 4914-7675
Scopus Author ID: 7004702797
ResearcherId: O-8309-2015

PhD

Russian Federation

Anna Zhuk

Email: ania.zhuk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8683-9533
SPIN-code: 2223-5306
Scopus Author ID: 54953157500
ResearcherId: N-5270-2015

PhD

Russian Federation

Elena Stepchenkova

Email: stepchenkova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5854-8701
SPIN-code: 9121-7483
Scopus Author ID: 8862552900
ResearcherId: F-9931-2014
https://www.researchgate.net/profile/Elena_Stepchenkova

PhD

Russian Federation

Viacheslav A. Semenikhin

Email: vasemenikhin@hse.ru
ORCID iD: 0000-0001-6923-0363
SPIN-code: 2251-5652
Scopus Author ID: 58845267200
ResearcherId: GYU-8712-2022
Russian Federation

Mikhail А. Langovoy

Email: mikhail@langovoy.com
ORCID iD: 0000-0002-7593-0830

Dr. rer. nat.

Russian Federation

References

Supplementary files