Генотоксические маркеры у больных сахарным диабетом (обзор литературы)

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

В 2017 г. в мире насчитывалось 463 млн больных сахарным диабетом (СД). Согласно прогнозам, количество лиц с данной патологией в среднесрочной перспективе будет неуклонно возрастать и к 2045 г. достигнет 693 млн [1–3].

В Российской Федерации на начало 2019 г. численность пациентов с СД составила 4 584 575 (3,12 % населения РФ). В том числе больных СД 1-го типа (СД1) — 256,2 тыс., СД 2-го типа (СД2) — 4,24 млн человек (92,49 % общего числа пациентов с СД), больных другими типами СД — 89,9 тыс. По данным статистики, с 2000 г. численность пациентов с СД в России выросла в 2,2 раза [4].

Общие представления о патогенезе СД и его осложнениях неоднократно и подробно рассматривались в современной литературе. Они обобщены в схематическом виде на рисунке [5–9].

 

Рисунок. Медицинская значимость окислительного повреждения нуклеиновых кислот, липидов и белков при гипергликемии ([9], значительно модифицировано)

 

Окислительный стресс, порождаемый гипергликемией и являющийся неотъемлемым звеном патогенеза СД, а также сопряженные процессы перекисного окисления липидов представляются источником активных форм кислорода и переокисленных липидов. Имеется большое количество исследований, позволяющих рассматривать свободно-радикальное повреждение ДНК как основной механизм эндогенного мутагенеза [10].

На фоне существующих представлений о медицинской значимости генотоксических поражений, их роли в возникновении новообразований, наследственных заболеваний, невынашиваниях беременности [11] объясним интерес к исследованию маркеров генотоксичности у больных СД.

Цель настоящего обзора — анализ результатов исследований, выполненных с использованием наиболее распространенных маркеров генотоксичности у пациентов, страдающих СД 1-го и 2-го типов, гестационным диабетом, а также рассмотрение возможных путей снижения генотоксичности у этой категории больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поиск литературы проводили за период с 1 января 1990 г. до 31 января 2021 г. с использованием базы данных научной литературы MedLine/PubMed (Национальная медицинская библиотека, Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд, США, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) и научной электронной библиотеки РИНЦ (http://elibrary.ru). Поиск осуществляли по ключевым словам «diabetes», «micronuclei», «DNA comet», «chromosomal aberrations» и соответствующие русскоязычные переводы для отечественных источников. При поиске в базе данных PubМed дополнительно использовали фильтр «humans». Рассматривали исследования, опубликованные на русском и английском языках, для которых были доступны полнотекстовые версии статей, для английских источников — индексированных DOI.

Статьи, посвященные выявлению наиболее верифицированных и широко применяемых генотоксических маркеров в лимфоцитах периферической крови, признавались приемлемыми для учета и анализа при соответствии следующим критериям:

• сбалансированность обследованных контингентов по полу и возрасту в группе пациентов и здоровых добровольцев, каждая из которых превышала 10 человек;
• применение верифицированных цитогенетических методов исследования [тест по учету хромосомных аберраций (ХрА), метод учета микроядер (МЯ), регистрация повреждений ДНК методом ДНК-комет];
• наличие приемлемого статистического анализа, представление средних значений по группам со стандартными ошибками или среднеквадратичными отклонениями;
• соблюдение этических норм при проведении исследования, одобрение протокола исследования Этическим комитетом.

Из полнотекстовых версий статей была отобрана информация относительно субъектов исследования (количество обследуемых в группах, пол, возраст, длительность заболевания, сопутствующие заболевания и лекарства, статус курения, потребление алкоголя и качество питания), исследуемые биомаркеры, а также собственно результаты исследования в формате «среднее ± SD». Подробно рассматривали только публикации, содержащие детальное описание дизайна и результатов исследования.

В ходе обсуждения результатов фиксировали также данные, полученные при анализе маркеров генотоксичности в клетках буккального и лингвального эпителия и другие результаты, представляющие интерес с точки зрения оценки модификации генотоксичности у этой категории больных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Электронный поиск в базе данных MedLine/PubMed выявил всего 598 записей, из которых на основании рассмотрения полнотекстовых версий было отобрано 50 оригинальных исследовательских статей, соответствующих избранным критериям включения в обзор. В 14 случаях в качестве биомаркера генотоксичности использованы МЯ или ХрА в лимфоцитах периферической крови (ЛПК), в 36 — повреждения ДНК, оцениваемые методом ДНК-комет.

Собранная информация суммирована в табл. 1 и 2.

 

Таблица 1. Результаты исследований цитогенетических маркеров генотоксичности в лимфоцитах пациентов с сахарным диабетом

Первый автор, страна 1 и год публикации	Источник	Размер групп		Средний возраст, лет		Продолжительность заболевания, лет	HbA1c, мг/дл	Особенности исследованной когорты пациентов (сопутствующие заболевания, принимаемые препараты), комментарии	«Частота МЯ на 1000 бинуклеарных клеток,‰» или «Число ХрА на клетку» (M ± SD)		Кратность превышения
		П (м/ж)	К (м/ж)	П	К				П	К
Пациенты с гестационным сахарным диабетом
M. Toljic и соавт., Сербия, 2017	[14]	37 (0/37)	31 (0/31)	33 (24–40)	31 (20–44)	Не применимо	–	Включали беременных, у которых ранее не был диагностирован СД; кровь отбирали между 24-й и 28-й неделями беременности. Также включали группу пациенток с мягкой гестационной гипергликемией	12,76 ± 6,31**	6,32 ± 3,37	2,02
M. Witczak и соавт., Польша, 2017	[15]	35 (0/35)	30 (0/30)	32 ± 4	30 ± 7	Не применимо	5,2 ± 0,5	Включали беременных с ГСД. Оценивали также уровень ХрА в крови их новорожденных	0,0065 ± 0,0138 (ХрА)	0,0045 ± 0,009 (ХрА)	–
Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа
O. Mihaljevic и соавт., Сербия, 2018	[21]	13 (6/7)	19 (9/10)	10,4 ± 3,9	11,9 ± 3,7	–	10,24 ± 2,03	–	7,77 ± 2,95**	2,10 ± 1,99	3,7
M. Witczak и соавт., Польша, 2014	[22]	17 (0/17)	40 (0/40)	30 ± 4	31 ± 6	16 ± 7,6	6,3 ± 1,0	Включали женщин с СД1 в первом триместре беременности, прием фолиевой кислоты в дозе 400 мкг. Также отбирали лимфоциты пуповинной крови новорожденных	2,35 ± 1,07** (1,42 ± 0,60* у новорожденных)	0,86 ± 0,90 (0,67 ± 0,79 у новорожденных)	2,73 (2,11 у новорожденных)
N. Cinkilic и соавт., Турция, 2009	[23]	35 (20/15)	15 (9/6)	32 ± 10	39 ± 9	1–22	8,37 ± 1,36	Включали пациентов, у которых СД1 был обнаружен до 30 лет, инсулинотерапия до 1 года	0,009 ± 0,012 (ХрА), 1,83 ± 1,15 (МЯ)	0,007 ± 0,009 (ХрА) 1,53 ± 0,64 (МЯ)	–
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа
M. Salimi и соавт., Иран, 2016	[25]	50 (22/28)	50 (25/25)	58 ± 10	57 ± 10	10–20	9,22 ± 1,76 vs. 5,0 ± 0,5 (в контрольной группе)	Информация о принимаемых препаратах не представлена. Отдельно включали группу пациентов с СД2 и нефропатиями: 50 пациентов, м/ж — 32/18; средний возраст 60 ± 11; длительность заболевания 1–20 лет; HbA1c 7,5 ± 1,8 2	4,4 ± 0,7** (в группе пациентов с СД2 и нефропатиями — 7,54 ± 2,52)	2,5 ± 0,3	1,8
M. Prasad и соавт., Индия, 2015	[26]	22 (13/9)	42 (30/12)	60 ± 12	58 ± 11	0,08–20	–	Информация о принимаемых препаратах не представлена. Дополнительная группа включала 20 пациентов с периферической невропатией, м/ж — 7/13; средний возраст 58 ± 11; длительность заболевания 10–20 лет	6 ± 7** (в группе пациентов с нейропатиями — 5 ± 0,5).	0,3 ± 0,5	20,0
M.K. Harishankar и соавт., Индия, 2015	[46]	147 (61/86)	54 (25/29)	52 ± 1	–	0,5–10	–	Метформин и/или глимепирид. Дополнительно оценивали уровень МЯ в клетках уротелиального эпителия	16,1 ± 0,3*	2,5 ± 0,2	6,4
R. Saraswathy и соавт., Индия, 2014	[24]	50 (31/19)	50 (31/19)	52 ± 9	52 ± 9	9,02 ± 6,78	–	Информация о принимаемых препаратах не представлена. Также включали 50 пациентов с диабетической нейропатией, м/ж — 31/19; cредний возраст 58 ± 11; длительность заболевания 0,5–30	0,03 ± 0,02* (ХрА) (0,086 ± 0,04** в группе пациентов с нейропатией)	0,014 ± 0,0001	2,1 (6,1)
S.C. Corbi и соавт., Бразилия, 2014	[41]	30 (12/18) 30 (10/20)	30 (12/18)	48 ± 8 50 ± 7	39 ± 4	6,2 ± 4,2 5,2 ± 6,6	10,4 ± 1,9 (6,6 ± 0,9) vs. 5,4 ± 0,21 (в контрольной группе)	Включали пациентов с дислипидемией и периодонтитом с высоким и низким показателями гликированного гемоглобина. Информация о принимаемых препаратах не представлена	5,42 ± 3,80** (8,17 ± 5,41)	1,57 ± 0,79	3,4
D.N. Binici и соавт., Турция, 2013	[27]	50 (15/35)	30 (8/22)	58 ± 13	44 ± 14	5,4 ± 4,3	8,93 ± 2,56	Сульфонилмочевина и/или метформин	3,5 ± 1,0**	1,8 ± 0,7	1,9
S.K. Shettigar и соавт., Индия, 2012	[29]	25 (14/11)	24 (11/13)	58 ± 11 (м) / 51 ± 15 (ж)	56 ± 10 (м) / 49 ± 7 (ж)	Информация не представлена	9,7 ± 1,3 vs. 7,9 ± 1 (в контрольной группе)	Информация не представлена	Отличий не обнаружено 11,3 ± 3,5 (м) / 11,0 ± 3,9 (ж)	9,3 ± 3,1 (м) / 11,8 ± 4,6 (ж)	–
R.P. Palazzo и соавт., Бразилия, 2012	[28]	22 (12/10)	22 (5/17)	63 ± 9	63 ± 8	1,5 ± 0,9	–	Включали пациентов, находящихся на поддерживающей гемодиализной терапии; прием ингибиторов АПФ, агентов, снижающих уровень сахара в крови, диуретиков, у некоторых — рекомбинантный эритропоэтин и гидроксид железа	5,5 ± 4,0*	3,5 ± 2,8	1,6
S.A. Supriya и соавт., Индия, 2011	[81]	46 (24/22)	25 (16/9)	55,2	50,5	Свыше 8 лет	–	Включали пациентов, страдающих вегетативной невропатией (различные степени заболеваний коронарной артерии)	15,2 ± 2,3*	10,6 ± 1,2	1,4
L.M. Martínez-Pérez и соавт. Мексика, 2007	[82]	15 (5/10)	10 (2/8)	49 ± 7	46 ± 4	Информация не представлена	–	Пероральные гипогликемические препараты	6,53 ± 2,03**	3,10 ± 1,79	2,1

* p < 0,05; ** p < 0,001. ¹ Государство, на территории которого пациентов набирали в исследование. ² Здесь и далее в скобках данные представлены в виде: количество пациентов в группе (мужчин/женщин); средний возраст; продолжительность диабета; уровень гликированного гемоглобина, мг/дл.

Примечание. SD — standard deviation (стандартное отклонение); П — группа пациентов, К — контрольные группы, ЛПК — лимфоциты периферической крови, HbA1c — гликированный гемоглобин, МЯ — микроядро, ХрА — хромосомные аберрации, ГСД — гестационный сахарный диабет. Цветом выделены исследования, в результате которых не было выявлено статистически значимой разницы между группами пациентов и здоровых добровольцев.

 

Таблица 2. Результаты исследований генотоксических маркеров в лимфоцитах пациентов с сахарным диабетом методом ДНК-комет (щелочная версия, если не указано особо)

Первый автор и год публикации	Источник	Размер групп		Возраст, лет		Длительность заболевания, лет	HbA1c, мг/дл	Особенности исследованной популяции пациентов (сопутствующие заболевания, принимаемые препараты), комментарии	Кратность превышения показателя % ДНК в хвосте кометы, значимость отличий от контрольной группы
		пациенты (м/ж)	контроль (м/ж)	пациенты (м/ж)	контроль (м/ж)
Пациенты с гестационным сахарным диабетом
R.B. Gelaleti и соавт., Бразилия, 2015	[16, 83]	46 (0/46)	41 (0/41)	31 ± 5	30 ± 6	Не применимо	6,33 ± 0,90	Включали беременных, у которых ранее не был диагностирован СД; кровь отбирали между 24-й и 28-й неделями. Также включали группу пациенток с мягкой гестационной гипергликемией (24; 32 ± 4; 5,74 ± 0,67).	Присутствует только упоминание о наличии отличия, без уточнения кратности превышения *
J. Basu и соавт., Индия, 2018	[17]	114 (0/114)	114 (0/114)	26 ± 5	24 ± 4	Не применимо	6,00 ± 0,66	Включали беременных, у которых ранее не был диагностирован СД; кровь отбирали между 24-й и 28-й неделями	Авторы наблюдают ~8–10-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако регистрация результата отличалась от рекомендованной** [63]
Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа
O. Mihaljevic и соавт., Сербия, 2018	[21]	13	19 (9/10)	10,4 ± 3,9	11,9 ± 3,7	–	10,24 ± 2,03	–	Авторы наблюдают ~2–5-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной** [63]
N. Wyatt и соавт., Великобритания, 2006	[84]	11	24	18–77	18–77	23,7	–	Метформин (дозировки не указаны)	~1,5*
J. Varvarovská и соавт., Чехия, 2004	[85]	50 (29/21)	30	11,96 ± 4,69	–	4,25	9,5 ± 2,5	–	Отличий не обнаружено
Y. Dinçer и соавт., Турция, 2003	[39]	45 (21/24)	40 (17/23)	32 ± 8	35 ± 6	9 ± 6	7,04 ± 0,85	Среди осложнений наблюдали микроангиопатии, ретинопатии, нейропатии	Авторы наблюдают ~1,2–1,5-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной** [63]
S. Sardaş и соавт., Турция, 2001	[51]	15	30	Информация не представлена	Информация не представлена	5,2 ± 8,1	–	В исследование включали курильщиков (26 — в группе СД2, 11 — в контроле). Информация о принимаемых препаратах не представлена. Прием витамина Е снижал уровень повреждений ДНК	Авторы наблюдают ~1,7-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63]
M.P. Hannon-Fletcher и соавт., Великобритания, 2000	[43]	50 (30/20)	50 (28/22)	36 ± 2	38 ± 1	–	7,71 ± 0,03	13 пациентов с диабетом имели по крайней мере одно осложнение — ретинопатию, нефропатию, невропатию и макрососудистые заболевания, 8 были курильщиками. Значимых отличий не было обнаружено в лимфоцитах, моноцитах и цельной крови, однако, во фракции нейтрофилов уровни повреждения ДНК были значительно выше (p < 0,001) по сравнению с контрольной группой	Отличий не обнаружено
S. Astley и соавт., Великобритания, 1999	[42]	49 (31/18)	42 (20/22)	39 ± 7	40 ± 9	15,2 ± 5	9,0 ± 1,2	У 13 пациентов в анамнезе ретинопатия, у 8 — нейропатия. Добавление витамина Е (400 МЕ/день) в течение 8 нед. не оказала значимого влияния на уровень повреждений ДНК	Отличий не обнаружено
A.R. Collins и соавт., Словакия, 1998	[86]	10 (10/0)	10 (10/0)	48 ± 8	43 ± 6	15,6	11,0 ± 2,9	У 8 пациентов были хронические осложнения (невропатия и/или ретинопатия); у 2 — не было диабетических осложнений	2,3 *
D. Anderson и соавт., Великобритания, 1998	[61]	22 (11/11)	20 (9/11)	55 ± 7	50 ± 13	Свыше 5 лет	7,61 ± 0,31	Информация о принимаемых препаратах не представлена	Отличий не обнаружено
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа
A. Rao и соавт., Индия, 2020	[87]	50	50 (+50)	30–60	30–60	Информация не представлена	<7	В экспериментальную группу включали пациентов с СД2 и пародонтитом без каких-либо сопутствующих системных заболеваний. В качестве контрольной группы выступали как здоровые добровольцы, так и пациенты с пародонтитом, но без СД2 и других системных заболеваний	Отличий не обнаружено (однако, средние значения были выше в группе с СД2, р = 0,515)
A. Raghav и соавт., Индия, 2018	[88]	100	50	56 ± 10	57 ± 12	Информация не представлена	–	Информация не представлена. У половины пациентов с СД также в анамнезе хроническая болезнь почек	3,5–4,8 ** (в зависимости от отсутствия или наличия патологий почек)
M. Pittaluga и соавт., Италия, 2015	[58]	12 (12/0)	12 (12/0)	62 ± 4	61 ± 4	Свыше 5 лет	6,7 ± 0,2 vs. 5,5 ± 0,1 (в контрольной группе)	Метформин в качестве монотерапии или в комбинации с репаглинидом или гликлазидом. Значимое (p < 0,05) снижение от исходного уровня после 4 мес. умеренных тренировок	Отличий не обнаружено
S.A. Bukhari и соавт., Пакистан, 2015	[89]	80 (40/40)	80 (40/40)	Когорты включали молодых и пожилых пациентов	Когорты включали молодых и пожилых пациентов	Информация не представлена	Выше 7,5	Информация о принимаемых препаратах не представлена	Авторы наблюдают ~2–3-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной** [63]
A. Merecz и соавт., Польша, 2015	[90]	120 (67/53)	146 (77/69)	64 ± 12	65 ± 15	Информация не представлена	–	Информация о принимаемых препаратах не представлена. Также включали группу с нейропатиями [89 (42/47); 66 ± 11], для которой также обнаружен повышенный уровень повреждений ДНК (p < 0,001)	1,2–2 ** (в зависимости от генотипа)
D.J. Xavier и соавт., Бразилия, 2015	[91]	27 (11/16)	16 (7/9)	53 ± 9	53 ± 7	10,1 ± 4,0	–	Метформин и/или инсулин	Авторы наблюдают ~2,3-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63]
D.J. Xavier и соавт., Бразилия, 2014	[56]	10 (3/7)	12 (7/9)	46 ± 12	53 ± 7	6,9	9,9 ± 2,0, после лечения — 9,2 ± 2,1	Инсулин и/или пероральные гипогликемические препараты, а также препараты для лечения при сопутствующих патологиях. В течение 7 дней пациенты придерживались диабетической диеты, после чего уровень повреждений ДНК значимо (p < 0,05) снизился	Авторы наблюдают ~2,3-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63]
E. Müllner и соавт., Австрия, 2013	[48]	76 (34/42)	21 (6/15)	65 ± 7	63 ± 6	Информация не представлена	7,26 ± 1,08	Пероральные гипогликемические препараты и/или инсулин. После 4 нед. повышенного потребления овощей и растительного масла наблюдали снижение уровня повреждений ДНК	Отличий не обнаружено
E. Tatsch и соавт., Бразилия, 2012	[37]	32 (14/18)	30 (16/14)	57 ± 6	54 ± 7	10,7 ± 6	7,7 ± 1,7 vs. 5,2 ± 0,7 (в контрольной группе)	Только инсулин — 9 %, пероральные гипогликемические препараты — 72 %, совместно — 19 %.	Авторы наблюдают ~5–6-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63]
R.P. Palazzo и соавт., Италия, 2012	[28]	22 (12/10)	22 (5/17)	63 ± 9	63 ± 8	1,5 ± 0,9	–	Включали пациентов, находящихся на поддерживающей гемодиализной терапии; ингибиторы АПФ, гипогликемические препараты, диуретики, у некоторых — рекомбинантный эритропоэтин и гидроксид железа	2,2 * (версия метода ДНК-комет не уточняется)
S.I. Salem и соавт., Египет, 2012	[92]	28 (8/20)	25 (10/15)	53 ± 5	53 ± 7	9,7 ± 2,1	9,6 ± 2 vs. 3,4 ± 0,6 (в контрольной группе)	В исследование не включали пациентов с историей курения, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, хронических заболеваний печени, диабетической нефропатии, ревматических заболеваний, рака и субъектов, которые недавно подвергались радиологическим процедурам (месяцем ранее). Ни один из пациентов не принимал антиоксидантные добавки	12,2 **
J. Kasznicki и соавт., Польша, 2012	[93]	16 (6/10)	19 (10/9)	64 ± 12	65 ± 14	Информация не представлена	9,44 ± 1,68 vs. 5,5 ± 0,3 (в контрольной группе)	Информация не представлена. Дополнительная группа включала пациентов с СД2 и дистальной симметричной полиневропатией, повреждения ДНК в которой оказались значимо (p < 0,001) выше группы пациентов с СД2 без невропатии	3,1 *
M. Arif и соавт., Бангладеш, 2010	[38]	32 (18/14)	25 (15/10)	47 ± 5	49 ± 8	5,6 ± 1,8	8,1 ± 2,88 vs. 2,92 ± 0,64 (в контрольной группе)	Информация не представлена. Включали пациентов без побочных системных заболеваний и не принимающих антиоксидантные препараты	1,8 ** (метод ДНК-комет представлен в нейтральной среде)
V. Manfredini и соавт., Бразилия, 2010	[94]	11	18	55 ± 7	49 ± 9	~3 года	7,8 ± 2	Метформин. Также включали группу пациентов с СД2 с дислипидемией, принимающих терапию симвастатином (20 мг/день; n = 14) или нет (n = 9); уровень повреждений ДНК в первой группе значимо ниже, чем во второй, обе — выше, чем в контроле (p < 0,05)	4,0 *
E. Ibarra-Costilla и соавт., Мексика, 2010	[60]	71 (21/50)	14 (3/11)	40–70	40–50	Свыше 5 лет	Свыше 8,88 ± 1,35	Информация о принимаемых препаратах не представлена	Отличий не обнаружено
Д.А. Васильев и соавт., Россия, 2008	[95]	17 (0/17)	14 (0/14)	57 ± 3	53 ± 1	Впервые диагностирован	–	Информация о принимаемых препаратах не представлена	Отличий не обнаружено
P.B. Bagatini и соавт., Бразилия, 2008	[96]	25 (13/12)	20 (7/13)	63 ± 9	62 ± 9	2,13 ± 2,08	–	Включали пациентов, находящихся на поддерживающей гемодиализной терапии; ингибиторы АПФ, гипогликемические препараты, диуретики, у некоторых — рекомбинантный эритропоэтин и гидроксид железа	Авторы наблюдают ~1,5–2-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63]
M. Lodovici и соавт., Италия, 2008	[35]	39 (16/23)	18 (10/8)	41–79	35–70	Информация не представлена	7,16 ± 0,19	Метформин в качестве монотерапии или в сочетании с глибенкламидом	2,1 *
A. Sliwinska и соавт., Польша, 2008	[97]	30 (15/15)	30 (12/18)	60 ± 10	64 ± 12	11,0 ± 7,6	8,1 ± 1,7	Метформин и/или инсулин	3,4 **
F. Song и соавт., Китай, 2007	[98]	92 (48/44)	113 (64/51)	50 ± 10	52 ± 11	Впервые диагностирован	7,73 ± 2,19 vs. 5,00 ± 0,46 (в контрольной группе)	Информация о принимаемых препаратах не представлена	2,6 *
J. Blasiak и соавт., Польша, 2004	[99]	52 (41/11)	55 (43/12)	61 ± 5	59 ± 6	Информация не представлена	8,5 ± 0,4	Пероральные гипогликемические препараты (сульфонилмочевина и/или метформин) и/или инсулин. Ни пациенты, ни контрольные группы не принимали антиоксидантные добавки	1,6 *
V. Pitozzi и соавт., Италия, 2003	[100]	14 (9/5)	14 (7/7)	62 ± 5	61 ± 4	Информация не представлена	7,0 ± 0,3	Метформин в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами	Отличий не обнаружено
Y. Dinçer и соавт., Турция, 2002	[36]	63 (33/30)	41 (21/20)	52 ± 6	50 ± 8	Свыше 10 лет	8,4 ± 2,6 vs. 5,5 ± 0,3 (в контрольной группе)	55/63 пациентов в анамнезе имели осложнения (ретинопатии, невропатии, нефропатии, ангиопатии). Информация о принимаемых препаратах не представлена. Пациенты не принимали антиоксидантные витамины или добавки	Авторы наблюдают ~1,8-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной** [63]
S. Sardaş и соавт., Турция, 2001	[51]	48	30	Информация не представлена	Информация не представлена	5,1 ± 5,2	–	В исследование включали курильщиков (26 — в группе СД2, 11 — в контроле). Информация о принимаемых препаратах не представлена. Прием витамина Е снижал уровень повреждений ДНК	Авторы наблюдают ~2,5-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63]
D. Anderson и соавт., Великобритания, 1998	[61]	23 (15/8)	20 (9/11)	60,5 ± 5,4	50,1 ± 12,8	Свыше 5 лет	7,1 ± 0,5 vs. 4,4 ± 0,1 (в контрольной группе)	Информация о принимаемых препаратах не представлена	Отличий не обнаружено

* p < 0,05; ** p < 0,001.

Примечание. HbA1c — гликированный гемоглобин. Цветом выделены исследования, в результате которых не было выявлено статистически значимой разницы между группами пациентов и здоровых добровольцев.

 

Субъектами исследования были пациенты, страдающие диабетом 1-го или 2-го типа или гестационным диабетом. Если в таблице не указано особо, то пациентов с бактериальными инфекциями, онкологическими заболеваниями, гепатитом С или В либо ВИЧ+ исключали из исследований. Пациенты не принимали иммуносупрессоры или антибиотики в течение как минимум 1–3 мес. до исследования, не проходили рентгенологическое обследование или лучевую терапию более 6 мес. до исследования. Контрольные группы набирали среди здоровых добровольцев, проживающих в том же регионе, сбалансированных по возрасту и полу с группами пациентов, в случае гестационного диабета — также по срокам беременности. У участников исследований собирали медицинский анамнез и информацию о недавно проведенных медицинских процедурах и принимаемых лекарственных препаратах. В некоторых исследованиях с помощью опросников собирали также данные о статусе курения, потреблении алкоголя, качестве питания, образе жизни. Периферическую кровь для исследований отбирали путем венепункции. Протоколы всех упоминаемых исследований были одобрены Этическими комитетами.

Пациенты с гестационным сахарным диабетом (ГСД)

В 2019 г. 16 % беременностей (20 млн родов) закончились рождением детей, имеющих гипергликемию, преимущественно обусловленную гестационным диабетом [12, 13].

Поиск выявил только 4 исследования биомаркеров генотоксичности у пациенток с гестационным диабетом. Два посвящены анализу цитогенетического статуса [14, 15], два — оценке поврежденности ДНК [16, 17].

Результаты цитогенетических исследований не совпадают, однако, имеют общую тенденцию. Одни исследователи [14] выявили повышение уровней хромосомных аберраций у пациенток в сравнении с сопоставимой выборкой здоровых беременных. Другие исследователи [15] наблюдали умеренное, но статически незначимое увеличение уровня ХрА при сравнении между беременными с ГСД и без СД и новорожденными у матерей с ГСД и без ГСД. Отсутствие изначально предполагаемого цитогенетического эффекта авторы объяснили относительно коротким периодом воздействия повышенного уровня глюкозы (средний гестационный период выявления ГСД — 25,4 ± 5,6 нед.), а также надлежащим контролем за уровнем гликемии во время беременности.

В свою очередь, повышенный уровень повреждений ДНК в лимфоцитах периферической крови, определенный как среднее значение процента ДНК в хвосте кометы, наблюдался в двух работах [16, 17], общая выборка в которых составила 160 пациенток и 155 здоровых беременных. Выявленный феномен авторы работ объяснили следствиями гипергликемии, последствиями ожирения, гипертонии и/или инсулинорезистентности.

Были также исследованы лимфоциты младенцев, рожденных от матерей с ГСД. В результате продемонстрирована положительная корреляция между средним уровнем глюкозы в крови матери и повышенным уровнем повреждений ДНК у потомства [18]. Кроме того, новорожденные у матерей с ГСД имели больший уровень повреждений ДНК в клетках пуповинной крови по сравнению с новорожденными матерей с эугликемией [19].

Таким образом, на современном этапе развития исследований можно заключить, что уровень маркеров генотоксичности повышен как у беременных, страдающих ГСД, так и у новорожденных среди этой категории пациентов. Примечательно, что эти данные перекликаются с результатами В.В. Забродиной, показавшей увеличение уровней поврежденности ДНК у беременных крыс и их потомства на модели стрептозоцин-индуцированного диабета [20]. Тем не менее следует иметь в виду, что сегодня доступны данные весьма ограниченного круга клинических генотоксических исследований, и уверенное заключение о генотоксическом профиле больных ГСД может быть сделано только на основе дополнительных результатов новых независимых исследований.

Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа

В результате поиска было отобрано 12 статей, в трех из них в качестве биомаркера были использованы цитогенетические показатели в ЛПК пациентов с СД1, в девяти — повреждения ДНК, выявляемые методом ДНК-комет.

В 2 из 3 цитогенетических исследований [21, 22] было показано повышенное значение уровней МЯ у пациентов с СД1 (суммарно проанализировано 65 пациентов, 26 мужчин, 39 женщин) по сравнению с контрольными группами (74 здоровых добровольцев, 18 мужчин, 56 женщин). В третьем исследовании была обнаружена лишь тенденция в повышении уровня ХрА у пациентов с СД1, не подкрепленная статистической значимостью [23].

Примечательно, что в группе беременных пациенток с СД1 среднее количество МЯ на 1000 клеток оказалось значительно выше (p < 0,001), чем в контрольной группе беременных. Аналогичный эффект наблюдали в соответствующих группах новорожденных (p < 0,05). При этом не наблюдалось значительных корреляций между частотой МЯ у матерей с СД1 и частотой у их новорожденных, продолжительностью диабета или уровнями HbA1с [22]. Это наблюдение очевидно согласуется с данными, полученными при исследовании пациенток, гипергликемия у которых была обусловлена ГСД (см. выше).

Анализ поврежденности ДНК у больных СД1 методом ДНК-комет дал неоднозначную картину. В 4 из 9 исследований не было отмечено значимых отличий между группами пациентов с СД1 (всего 265 пациентов) и контрольными группами здоровых добровольцев (265 субъектов). Высокая значимость (p < 0,01) была выявлена только в 2 из 5 работ, свидетельствующих об увеличении поврежденности ДНК у этой категории больных.

Авторы связывают отсутствие повышенного уровня повреждений ДНК с высоким уровнем жизни и надлежащей лекарственной терапией пациентов.

Таким образом, несмотря на формальное преобладание работ, указывающих на повышение генотоксических маркеров у пациентов с СД1, исследование маркеров генотоксичности у этой категории больных требует дополнительных исследований.

Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа

В сравнении с другими видами сахарного диабета СД2 является наиболее распространенным заболеванием. Именно оценке генотоксических маркеров при СД2 посвящена подавляющая часть анализируемых исследований. Из 34 отобранных для обзора публикаций в 9 в качестве биомаркера генотоксичности выбраны МЯ, в 25 — повреждения ДНК, выявляемые методом ДНК-комет. Исследование, отвечающее всем критериям включения, в котором использован классический метод учета ХрА, представлено только одной работой [24].

В 10 исследованиях, посвященных анализу МЯ или ХрА в ЛПК, были обследованы 487 пациентов (219 мужчин и 268 женщин) и 337 контрольных субъекта (165 мужчин и 172 женщины). Сводные данные по возрасту, длительности терапии, частоте МЯ, а также кратность превышения частоты МЯ в группе пациентов по сравнению с контрольной группой представлены в табл. 1. В 9 из 10 исследований, посвященных анализу МЯ или ХрА, была показана значимость отличий между группами пациентов и контрольной группой, причем в 6 случаях значимость оказалась высокой (p < 0,001). В двух исследованиях [25, 26] была показана корреляция между продолжительностью заболевания и частотой МЯ, тогда как в двух других [27, 28] эта корреляция не была обнаружена. В одном исследовании [29] отличий обнаружено не было, авторы это объясняют небольшой величиной обследованной выборки пациентов, небольшой разницей между группами по уровням гликированного гемоглобина HbA1c (9,7 ± 1,3 vs. 7,9 ± 1 мг/дл).

С приведенными данными согласуются результаты исследований, изложенные в нескольких работах, в которых авторы в качестве биомаркера выбирали уровень МЯ в клетках буккального и лингвального эпителиев как менее инвазивные методы отбора биоматериала. Так, в недавней работе [30] показано, что у пациентов с СД2 повышен уровень МЯ в клетках буккального (0,52 ± 0,27 vs. 0,07 ± 0,06 ‰; p < 0,001) и лингвального (0,41 ± 0,21 vs. 0,06 ± 0,05 ‰; p < 0,001) эпителия в сравнении с группой здоровых добровольцев того же возраста. Аналогичный результат был получен немного ранее российскими учеными (0,52 ± 0,04 vs. 0,34 ± 0,05 ‰; p < 0,05) [31], а также другими исследователями [32] на большой группе пациенток (n = 146): уровень МЯ в клетках буккального эпителия составлял 1,85 ± 1,4 vs. 0,29 ± 0,4 ‰ в контрольной группе.

В 25 исследованиях, посвященных анализу уровня ДНК-повреждений, оцениваемых методом ДНК-комет в ЛПК, были обследованы 1090 пациентов (в нескольких исследованиях пол пациентов не уточнен) и 945 добровольцев в контроле. В 18 из 25 публикаций, посвященных исследованию повреждений ДНК методом ДНК-комет в ЛПК пациентов с СД2, было обнаружено значимое увеличение уровня повреждений, при этом в 8 случаях значимость оказалась высокой (p < 0,001). В то же время в 7 из 25 исследований подобный результат не наблюдался, что авторы объясняли хорошим контролем за гликемическим статусом и/или низкой мощностью исследований.

Первые сведения о возможной индукции цитогенетических повреждений у пациентов с СД2 появились около полувека назад [33, 34]. На основании современного материала, показывающего повышение уровней генотоксических маркеров у больных СД2 в подавляющем большинстве исследований (27 из 34), логично указать на повышенную генотоксическую нагрузку у этих пациентов.

Примечательно, что ряд цитированных авторов ставили задачу по выявлению корреляций между уровнями гликированного гемоглобина и биомаркерами генотоксичности. Одни из них указывают на наличие подобной связи с повреждения ДНК [35–38] или МЯ [29, 32] у пациентов с СД2 или повреждениями ДНК у больных СД1 [39], другие не выявляют ее у пациентов с СД2 [27, 40, 41] и СД1 [23, 42, 43]. Собственные попытки выявить подобные корреляции на основе обобщенного анализа цитированного материала оказались безрезультатны.

Таким образом, вопрос о связи маркеров генотоксичности и уровней гликированного гемоглобина остается на сегодняшний день открытым и может быть решен только на основе существенного расширения выборок, доступных для анализа.

ГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ ПРИ НУТРИЦИОЛОГИЧЕСКОЙ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРГЛИКЕМИИ

Неотъемлемым фактором, потенциально способным влиять на уровни генотоксических маркеров у больных СД, являются лекарственные препараты и диета, применяемые в целях контроля гликемического статуса больных. Их эффект может выражаться как в непосредственном генотоксическом действии, так в комутагенной или антимутагенной модификации действия эндогенных генотоксикантов — продуктов свободно-радикальных реакций при окислительном стрессе, неизбежном спутнике гипергликемии.

В настоящее время в литературе представлены результаты нескольких исследований, посвященных прицельной оценке цитогенетического статуса пациентов, проходящих терапию гипогликемическими препаратами и/или находящихся на диетотерапии.

Особенность дизайна большинства исследований — отсутствие сравниваемой группы пациентов с СД2, не получающих терапию. Это не позволяет четко дифференцировать эффекты эндогенных генотоксикантов — продуктов окислительного стресса, возможных при СД2 — от влияния экзогенных лекарственных или диетических факторов. Во всех подобных случаях уместно говорить о некоем интегративном генотоксическом эффекте в системе «терапевтическое воздействие – болезнь», чем о выявлении генотоксического или генотоксикант-модифицирующего эффекта отдельно взятого лекарства и/или диетического фактора.

Увеличение уровней генотоксических маркеров при лекарственной терапии и/или диетотерапии было продемонстрировано в нескольких работах. Уровни ХрА в ЛПК возрастали у пациентов с СД2, получающих терапию хлорпропамидом (дневные дозы составляли 100–400 мг) по сравнению с группой здоровых добровольцев, сбалансированной по полу и возрасту [44].

У пациентов с СД2, которые длительное время (свыше 5 лет) ежедневно получали терапию комбинацией пиоглитазона (30 мг/день) и глимепирида (4 мг/день), наблюдалась повышенная частота микроядер в клетках буккального эпителия по сравнению с группой здоровых добровольцев, сбалансированной по возрасту и полу (8,63 ± 2,23 vs. 2,93 ± 1,4 ‰; p < 0,001) [45].

Более, чем 5-кратное превышение уровня МЯ было установлено в клетках уротелиального эпителия у пациентов с СД2, принимающих метформин и/или глибенкламид (дозы препаратов не указаны) в сравнении с группой здоровых добровольцев (24,98 ± 2,87 vs. 5,02 ± 1,01 ‰; p < 0,001). При этом анализ показал значительное увеличение количества МЯ у пациентов, принимавших только метформин (23,02 ± 4,44 ‰) или комбинацию метформина и глимепирида (24,98 ± 2,87 ‰), чем у субъектов, принимавших только глимепирид (17,52 ± 3,28 ‰) [46].

У пациентов с СД2, проходящих терапию ситаглиптином (100 мг/день), или препаратами группы тиазолидиндионов пиоглитазоном (30 мг/день), или росиглитазоном (4 мг/день), или получавших медицинскую диетотерапию [50 % калорий из углеводов, 30 % из жиров (6 % насыщенных) и 20 % из белков, с содержанием холестерина не более 300 мг/день, и клетчатка 35 г/день] в течение 6 мес. [47] частота ЛПК с МЯ оказалась значимо выше в группах фармакологического лечения (1,5 ± 0,9, 2,6 ± 1,2 и 2,2 ± 1,1 ‰ соответственно) в сравнении с группой нутрициологического контроля (1,0 ± 0,6 ‰). При этом при сравнении результатов групп медикаментозного лечения между собой оказалось, что в группе терапии ситаглипином частота МЯ была значимо ниже (p < 0,01), что может свидетельствовать о более высоком генотоксическом потенциале лечения тиазолидиндионами в сравнении с пиразиновым ингибитором дипептидилпептидазы-4.

Дополнительно в этом исследовании оценивали уровень клеток с ХрА. Приведенные выше наблюдения о более напряженном цитогенетическом статусе пациентов, получающих фармакотерапию, оказались справедливы и для общего числа ХрА (0,07 ± 0,02, 0,14 ± 0,05, 0,15 ± 0,05 vs. 0,04 ± 0,03 %) [47]. Справедливости ради следует отметить, что последние приведенные показатели не совсем понятны, поскольку они на порядок меньше значений спонтанного уровня хромосомного мутагенеза у человека, который общепринято оценивать в 1–3 % аберрантных лимфоцитов периферической крови.

Таким образом, свидетельства об увеличении генотоксических маркеров у больных под действием гипогликемических препаратов представлены единичными, не подтвержденными и недостаточно убедительными исследованиями. Вопрос о генотоксических эффектах гипогликемических препаратов у леченых пациентов требует более широкого исследования.

Более убедительны и многочисленны примеры, демонстрирующие снижение уровней генотоксических маркеров под действием фармакологических и/или нутрициологических факторов.

Снижение уровня повреждений ДНК (p < 0,001) было показано у больных СД2 после 8-недельного периода дополнительного ежедневного потребления 300 г смеси овощей, включающей различные виды крестоцветных, а также шпинат, морковь и бобовые в совокупности с растительным маслом (25 мл в день), богатым полиненасыщенными жирными кислотами. Снижение поврежденности ДНК наблюдалось уже на 4-й неделе исследования и сохранялось через 8 нед. после прекращения соблюдения диеты [48]. Примечательно, что та же группа исследователей не обнаружила влияния аналогичной диеты на уровни МЯ в клетках буккального эпителия у пациентов с СД2 [49].

Регулярное потребление зеленого чая (дважды в день по 150 мл 1 % масс./об.) в течение 12 нед. приводило к значимому (p < 0,001) снижению уровня повреждений ДНК у пациентов с СД2 в плацебо-контролируемом (вода) исследовании [50].

Потребление витамина Е (900 мг/день) в течение 12 нед. приводило к значимому (p < 0,05) снижению уровня повреждений ДНК в лимфоцитах периферической крови, выявленных методом ДНК-комет у курящих и некурящих пациентов с СД2 [51].

Снижение частоты МЯ в клетках буккального эпителия наблюдали в двух независимых исследованиях у пациентов с СД2 при ежедневном приеме фолиевой кислоты (перорально 5 мг 3 раза в день) в течение 30 дней [52–54].

Не выявлено влияния регулярного потребления низких доз известного антиоксиданта витамина С на уровни МЯ в клетках периферической крови пациентов с СД2 или предиабетом [40]. Однако данное наблюдение малоинформативно, поскольку авторы не приводят данных об изначальной обеспеченности пациентов этим эссенциальным у человека элементом антиоксидантной защиты.

Длительное лечение симвастатином (20 мг/день свыше 2 лет) уменьшает окислительные повреждения ДНК у пациентов с дислипидемическим СД2 [55].

Сведения о возможности снижения уровней генотоксических биомаркеров подтверждаются в исследованиях, в которых больные получали диету в сочетании с лекарствами. В частности, было показано, что после 7-дневной госпитализации, в течение которой пациенты с СД2 придерживались диабетической диеты с низким содержанием сахара под гликемическим контролем (инсулин, метформин), уровень повреждений ДНК значимо снижался (p < 0,05), однако, не достигал уровня контрольной группы здоровых добровольцев (p < 0,05) [56]. В свою очередь было убедительно продемонстрировано, что при монотерапии метформином (в среднем 1,7 ± 0,9 г/день) свыше 5 мес. частота МЯ в ЛПК пациентов обратно пропорциональна концентрации метформина в плазме крови пациентов с СД2 (p = 0,009) [57].

Таким образом, можно констатировать, что препараты, применяющиеся для контроля гипергликемии, или диета неиндифферентны для генотоксического статуса пациентов с СД. Важно отметить, что физические упражнения и иные воздействия также могут уменьшать уровни генотоксических биомаркеров. Например, 4-месячные умеренные физические тренировки 3 раза в неделю значимо снижают уровни повреждений ДНК (p < 0,05) [58], а бариатрическая операция приводит к значимому снижению уровня МЯ в периферических лимфоцитах пациентов с СД2 через 1 год после операции (p < 0,05) [59].

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты анализа различных генотоксических событий при диабете неоднородны, прежде всего, по показателям поврежденности ДНК. Ряд авторов [60, 61] высказывают предположение, что это можно объяснить выбором когорт пациентов с разной продолжительностью заболевания. Действительно, перманентный окислительный стресс может приводить к активации адаптивных механизмов различного уровня — от антиоксидантной системы защиты до репарации ДНК. Наряду с этим следует обратить внимание, что методология регистрации повреждений ДНК методом ДНК-комет устоялась сравнительно недавно [62]. В этой связи выявляемые расхождения могут быть объяснены особенностями выполнения инструментальной части исследований, которые часто становятся причиной межлабораторных расхождений результатов этого теста [63]. Кроме того, в цитируемых работах были использованы различные протоколы отбора и хранения исследуемого материала, что также имеет влияние на оцениваемый показатель [64].

Учитывая возможность артефактных искажений результатов теста ДНК-комет, меньшее количество работ, отрицающих повышение показателя поврежденности ДНК при гипергликемии, а также очевидную согласованность работ, показывающих корреляцию поврежденности ДНК при СД с цитогенетическими биомаркерами ХрА и МЯ, можно обоснованно указать на увеличение поврежденности ДНК у больных диабетом.

Очевидно, что имеющегося пула экспериментальных данных недостаточно для утвердительного заключения о повышении маркеров генотоксичности у пациентов с СД1 и, отчасти, ГСД. Продолжение исследований в этом направлении тем более важно, что следует ответить на вопрос, нуждается ли эта категория пациентов в антимутагенной защите, а следовательно, в усилиях по ее разработке.

Совокупность приведенных сведений позволяет ставить задачи по рационализации терапии ГСД, СД2 и, в перспективе, СД1, с учетом влияния на маркеры генотоксичности. Это тем более актуально потому, что повреждения ДНК являются пусковым звеном канцерогенеза и нарастают по мере развития опухолей. Диабет, как показано для СД2, связан с повышенным риском развития рака печени, поджелудочной железы, эндометрия, толстой и прямой кишки, груди, мочевого пузыря. При этом связь отчасти может быть обусловлена общими факторами риска этих двух заболеваний, такими как старение, ожирение, диета и отсутствие физической активности [65, 66]. Помимо непосредственного влияния активных форм кислорода на ДНК прямо или опосредованно через перекисное окисление липидов и/или пероксинитрит, следует еще указать, что по новым данным в процесс повреждения ДНК может быть вовлечен сигнальный путь Akt/туберин [67, 68].

Повреждения ДНК приводят к инициации клеточной гибели и, следовательно, могут рассматриваться как фактор развития цито- и гистопатогенеза при СД [69], что определяет необходимость разработки способов антимутагенной защиты при СД не только с точки зрения профилактики онкогенеза, но также превенции дегенеративных процессов.

С точки зрения рационализации терапии особое внимание привлекает метформин. Во-первых, данное производное диметилбигуанида, пероральный антигликемический препарат — наиболее часто назначаемый препарат первой линии лечения при СД2 во всем мире [70]. Во-вторых, имеются экспериментальные работы, доказывающие его антимутагенные свойства. Например, пероральное однократное или ежедневное 4- или 8-недельное введение метформина в дозах 100, 500 и 2500 мг/кг значимо дозозависимо снижает уровни клеток костного мозга с ХрА и МЯ на модели стрептозотоцинового диабета у крыс [71]. Аналогичный эффект наблюдается с использованием той же экспериментальной модели диабета после ежедневного 4-недельного перорального введения метформина в дозе 50 мг/кг в комбинации с пиоглитазоном (1 мг/кг) при регистрации МЯ в клетках костного мозга [72]. Метформин в дозах 62,5, 125 и 250 мг/кг после 7-дневного ежедневного введения значимо дозозависимо снижал частоту полихроматофильных эритроцитов костного мозга самцов мышей Swiss albino через 24, 48 или 72 ч после внутрибрюшинного введения цитостатического противоопухолевого препарата адриамицина в дозе 15 мг/кг [73]. Данные исследований in vitro также свидетельствуют о защитном действии метформина в отношении ионизирующей радиации и ряда химических агентов [74]. В-третьих, имеется пусть единичное, но прямое вышеописанное наблюдение, указывающее на его способность снижать уровни МЯ при монотерапии у пациентов с СД2 [57]. Ему можно противопоставить также единичное исследование [46], в котором показан комутагенный эффект метформина. Конечно, инверсия защитного эффекта — не редкость среди антимутагенов [75]. Тем не менее это наблюдение пока не подтверждено ни в клинике, ни в эксперименте, тогда как свидетельства об антимутагенных эффектах метформина были воспроизведены в работах разных авторов. Отсюда следует очевидная рекомендация по исследованиям, направленным на углубление представлений об антимутагенных/антиканцерогенных свойствах метформина в эксперименте и в условиях клинических исследований. В результате гипогликемическая терапия может обогатиться новыми возможностями по профилактике генотоксически обусловленных осложнений диабета.

Возможно, что для антигенотоксической профилактики у больных диабетом целесообразно использование антимутагенной витаминотерапии, возможности которой были рассмотрены ранее [75, 76], а также известного анксиолитика Афобазола®, который продемонстрировал в эксперименте антимутагенные свойства [77], а также антидиабетическую и цитопротекторную активности в модели стрептозотоцинового диабета [78] и модели ГСД у крыс [79]. Интересен также препарат Ноопепт®, обладающий нейропротективными и ноотропными свойствами, показавший антидиабетическую активность на модели стрептозотоцинового диабета у мышей в совокупности с антигенотоксической активностью в клетках поджелудочной железы, печени и почек [80].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Биомаркеры генотоксичности у больных СД представляют существенный интерес для исследователей. Накопленные результаты неоднородны, требуется более широкое исследование биомаркеров генотоксичности при СД с помощью современных подходов и общепринятых стандартизированных протоколов.

На сегодняшнем этапе уместно констатировать, что больные СД2 характеризуются увеличенным уровнем маркеров генотоксичности, что указывает на риск развития у них онкологических заболеваний. Результаты исследований маркеров генотоксичности у пациентов с СД1 и ГСД противоречивы, представлены малым количеством исследований, однако, свидетельствуют скорее о повышенной генотоксической нагрузке, чем об ее отсутствии.

Уровни генотоксических повреждений, а следовательно, риск канцерогенеза, могут быть снижены у больных СД под влиянием физических упражнений, диет и/или гипогликемических лекарств. К экспериментальному и клиническому изучению в качестве возможных лекарственных кандидатов, снижающих уровни генотоксических биомаркеров у больных диабетом, могут быть рекомендованы метформин, Афобазол® и Ноопепт®.

Об авторах

Наталья Вахитовна Еремина

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Автор, ответственный за переписку.
Email: neremina@panacelalabs.com
ORCID iD: 0000-0002-7226-5505
SPIN-код: 5224-1968

канд. биол. наук, старший научный сотрудник

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Алий Курманович Жанатаев

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: zhanataev@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-7673-8672
SPIN-код: 7070-0510
Scopus Author ID: 6506103462

канд. биол. наук, вед. научн. сотр.

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Артем Андреевич Лисицын

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: nordikal@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9597-6051
SPIN-код: 7857-1860

лаборант-исследователь лаборатории фармакологии мутагенеза

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Андрей Дмитриевич Дурнев

Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова

Email: addurnev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0218-8580
SPIN-код: 8426-0380
Scopus Author ID: 7006060753

д-р мед. наук, проф., чл.-корр. РАН

Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8

Список литературы

Дополнительные файлы