Генотоксические маркеры у больных сахарным диабетом (обзор литературы)
- Авторы: Еремина Н.В.1, Жанатаев А.К.1, Лисицын А.А.1, Дурнев А.Д.1
-
Учреждения:
- Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
- Выпуск: Том 19, № 2 (2021)
- Страницы: 143-168
- Раздел: Генетическая токсикология
- Статья получена: 14.04.2021
- Статья одобрена: 19.05.2021
- Статья опубликована: 27.07.2021
- URL: https://journals.eco-vector.com/ecolgenet/article/view/65073
- DOI: https://doi.org/10.17816/ecogen65073
- ID: 65073
Цитировать
Аннотация
В работе рассмотрены исследования, направленные на выявление маркеров генотоксичности (хромосомные аберрации, микроядра и повреждения ДНК, регистрируемые методом ДНК-комет) у пациентов с гестационным сахарным диабетом (ГСД) и сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типов, а также возможные изменения уровней этих генотоксических маркеров под влиянием лекарственных препаратов и диет. Больные СД 2-го типа характеризуются увеличенным уровнем маркеров генотоксичности. Результаты исследований маркеров генотоксичности у пациентов с СД 1-го типа и ГСД противоречивы, однако, свидетельствуют скорее о наличии повышенной генотоксической нагрузке, чем об ее отсутствии. Уровни генотоксических повреждений у больных СД могут быть снижены под влиянием физических упражнений, диет и/или гипогликемических лекарств. К экспериментальному и клиническому изучению в качестве возможных лекарственных кандидатов, снижающих уровни генотоксических биомаркеров у больных диабетом, рекомендованы метформин, Афобазол® и Ноопепт®.
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
В 2017 г. в мире насчитывалось 463 млн больных сахарным диабетом (СД). Согласно прогнозам, количество лиц с данной патологией в среднесрочной перспективе будет неуклонно возрастать и к 2045 г. достигнет 693 млн [1–3].
В Российской Федерации на начало 2019 г. численность пациентов с СД составила 4 584 575 (3,12 % населения РФ). В том числе больных СД 1-го типа (СД1) — 256,2 тыс., СД 2-го типа (СД2) — 4,24 млн человек (92,49 % общего числа пациентов с СД), больных другими типами СД — 89,9 тыс. По данным статистики, с 2000 г. численность пациентов с СД в России выросла в 2,2 раза [4].
Общие представления о патогенезе СД и его осложнениях неоднократно и подробно рассматривались в современной литературе. Они обобщены в схематическом виде на рисунке [5–9].
Рисунок. Медицинская значимость окислительного повреждения нуклеиновых кислот, липидов и белков при гипергликемии ([9], значительно модифицировано)
Окислительный стресс, порождаемый гипергликемией и являющийся неотъемлемым звеном патогенеза СД, а также сопряженные процессы перекисного окисления липидов представляются источником активных форм кислорода и переокисленных липидов. Имеется большое количество исследований, позволяющих рассматривать свободно-радикальное повреждение ДНК как основной механизм эндогенного мутагенеза [10].
На фоне существующих представлений о медицинской значимости генотоксических поражений, их роли в возникновении новообразований, наследственных заболеваний, невынашиваниях беременности [11] объясним интерес к исследованию маркеров генотоксичности у больных СД.
Цель настоящего обзора — анализ результатов исследований, выполненных с использованием наиболее распространенных маркеров генотоксичности у пациентов, страдающих СД 1-го и 2-го типов, гестационным диабетом, а также рассмотрение возможных путей снижения генотоксичности у этой категории больных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Поиск литературы проводили за период с 1 января 1990 г. до 31 января 2021 г. с использованием базы данных научной литературы MedLine/PubMed (Национальная медицинская библиотека, Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд, США, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) и научной электронной библиотеки РИНЦ (http://elibrary.ru). Поиск осуществляли по ключевым словам «diabetes», «micronuclei», «DNA comet», «chromosomal aberrations» и соответствующие русскоязычные переводы для отечественных источников. При поиске в базе данных PubМed дополнительно использовали фильтр «humans». Рассматривали исследования, опубликованные на русском и английском языках, для которых были доступны полнотекстовые версии статей, для английских источников — индексированных DOI.
Статьи, посвященные выявлению наиболее верифицированных и широко применяемых генотоксических маркеров в лимфоцитах периферической крови, признавались приемлемыми для учета и анализа при соответствии следующим критериям:
- сбалансированность обследованных контингентов по полу и возрасту в группе пациентов и здоровых добровольцев, каждая из которых превышала 10 человек;
- применение верифицированных цитогенетических методов исследования [тест по учету хромосомных аберраций (ХрА), метод учета микроядер (МЯ), регистрация повреждений ДНК методом ДНК-комет];
- наличие приемлемого статистического анализа, представление средних значений по группам со стандартными ошибками или среднеквадратичными отклонениями;
- соблюдение этических норм при проведении исследования, одобрение протокола исследования Этическим комитетом.
Из полнотекстовых версий статей была отобрана информация относительно субъектов исследования (количество обследуемых в группах, пол, возраст, длительность заболевания, сопутствующие заболевания и лекарства, статус курения, потребление алкоголя и качество питания), исследуемые биомаркеры, а также собственно результаты исследования в формате «среднее ± SD». Подробно рассматривали только публикации, содержащие детальное описание дизайна и результатов исследования.
В ходе обсуждения результатов фиксировали также данные, полученные при анализе маркеров генотоксичности в клетках буккального и лингвального эпителия и другие результаты, представляющие интерес с точки зрения оценки модификации генотоксичности у этой категории больных.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Электронный поиск в базе данных MedLine/PubMed выявил всего 598 записей, из которых на основании рассмотрения полнотекстовых версий было отобрано 50 оригинальных исследовательских статей, соответствующих избранным критериям включения в обзор. В 14 случаях в качестве биомаркера генотоксичности использованы МЯ или ХрА в лимфоцитах периферической крови (ЛПК), в 36 — повреждения ДНК, оцениваемые методом ДНК-комет.
Собранная информация суммирована в табл. 1 и 2.
Таблица 1. Результаты исследований цитогенетических маркеров генотоксичности в лимфоцитах пациентов с сахарным диабетом
Первый автор, страна 1 и год публикации | Источник | Размер групп | Средний возраст, лет | Продолжительность заболевания, лет | HbA1c, мг/дл | Особенности исследованной когорты пациентов (сопутствующие заболевания, принимаемые препараты), комментарии | «Частота МЯ на 1000 бинуклеарных клеток,‰» или «Число ХрА на клетку» (M ± SD) | Кратность превышения | |||
П (м/ж) | К (м/ж) | П | К | П | К | ||||||
Пациенты с гестационным сахарным диабетом | |||||||||||
M. Toljic и соавт., Сербия, 2017 | [14] | 37 (0/37) | 31 (0/31) | 33 (24–40) | 31 (20–44) | Не применимо | – | Включали беременных, у которых ранее не был диагностирован СД; кровь отбирали между 24-й и 28-й неделями беременности. Также включали группу пациенток с мягкой гестационной гипергликемией | 12,76 ± 6,31** | 6,32 ± 3,37 | 2,02 |
M. Witczak и соавт., Польша, 2017 | [15] | 35 (0/35) | 30 (0/30) | 32 ± 4 | 30 ± 7 | Не применимо | 5,2 ± 0,5 | Включали беременных с ГСД. Оценивали также уровень ХрА в крови их новорожденных | 0,0065 ± 0,0138 (ХрА) | 0,0045 ± 0,009 (ХрА) | – |
Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа | |||||||||||
O. Mihaljevic и соавт., Сербия, 2018 | [21] | 13 (6/7) | 19 (9/10) | 10,4 ± 3,9 | 11,9 ± 3,7 | – | 10,24 ± 2,03 | – | 7,77 ± 2,95** | 2,10 ± 1,99 | 3,7 |
M. Witczak и соавт., Польша, 2014 | [22] | 17 (0/17) | 40 (0/40) | 30 ± 4 | 31 ± 6 | 16 ± 7,6 | 6,3 ± 1,0 | Включали женщин с СД1 в первом триместре беременности, прием фолиевой кислоты в дозе 400 мкг. Также отбирали лимфоциты пуповинной крови новорожденных | 2,35 ± 1,07** (1,42 ± 0,60* у новорожденных) | 0,86 ± 0,90 (0,67 ± 0,79 у новорожденных) | 2,73 (2,11 у новорожденных) |
N. Cinkilic и соавт., Турция, 2009 | [23] | 35 (20/15) | 15 (9/6) | 32 ± 10 | 39 ± 9 | 1–22 | 8,37 ± 1,36 | Включали пациентов, у которых СД1 был обнаружен до 30 лет, инсулинотерапия до 1 года | 0,009 ± 0,012 (ХрА), 1,83 ± 1,15 (МЯ) | 0,007 ± 0,009 (ХрА) 1,53 ± 0,64 (МЯ) | – |
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа | |||||||||||
M. Salimi и соавт., Иран, 2016 | [25] | 50 (22/28) | 50 (25/25) | 58 ± 10 | 57 ± 10 | 10–20 | 9,22 ± 1,76 vs. 5,0 ± 0,5 (в контрольной группе) | Информация о принимаемых препаратах не представлена. Отдельно включали группу пациентов с СД2 и нефропатиями: 50 пациентов, м/ж — 32/18; средний возраст 60 ± 11; длительность заболевания 1–20 лет; HbA1c 7,5 ± 1,8 2 | 4,4 ± 0,7** (в группе пациентов с СД2 и нефропатиями — 7,54 ± 2,52) | 2,5 ± 0,3 | 1,8 |
M. Prasad и соавт., Индия, 2015 | [26] | 22 (13/9) | 42 (30/12) | 60 ± 12 | 58 ± 11 | 0,08–20 | – | Информация о принимаемых препаратах не представлена. Дополнительная группа включала 20 пациентов с периферической невропатией, м/ж — 7/13; средний возраст 58 ± 11; длительность заболевания 10–20 лет | 6 ± 7** (в группе пациентов с нейропатиями — 5 ± 0,5). | 0,3 ± 0,5 | 20,0 |
M.K. Harishankar и соавт., Индия, 2015 | [46] | 147 (61/86) | 54 (25/29) | 52 ± 1 | – | 0,5–10 | – | Метформин и/или глимепирид. Дополнительно оценивали уровень МЯ в клетках уротелиального эпителия | 16,1 ± 0,3* | 2,5 ± 0,2 | 6,4 |
R. Saraswathy и соавт., Индия, 2014 | [24] | 50 (31/19) | 50 (31/19) | 52 ± 9 | 52 ± 9 | 9,02 ± 6,78 | – | Информация о принимаемых препаратах не представлена. Также включали 50 пациентов с диабетической нейропатией, м/ж — 31/19; cредний возраст 58 ± 11; длительность заболевания 0,5–30 | 0,03 ± 0,02* (ХрА) (0,086 ± 0,04** в группе пациентов с нейропатией) | 0,014 ± 0,0001 | 2,1 (6,1) |
S.C. Corbi и соавт., Бразилия, 2014 | [41] | 30 (12/18) 30 (10/20) | 30 (12/18) | 48 ± 8 50 ± 7 | 39 ± 4 | 6,2 ± 4,2 5,2 ± 6,6 | 10,4 ± 1,9 (6,6 ± 0,9) vs. 5,4 ± 0,21 (в контрольной группе) | Включали пациентов с дислипидемией и периодонтитом с высоким и низким показателями гликированного гемоглобина. Информация о принимаемых препаратах не представлена | 5,42 ± 3,80** (8,17 ± 5,41) | 1,57 ± 0,79 | 3,4 |
D.N. Binici и соавт., Турция, 2013 | [27] | 50 (15/35) | 30 (8/22) | 58 ± 13 | 44 ± 14 | 5,4 ± 4,3 | 8,93 ± 2,56 | Сульфонилмочевина и/или метформин | 3,5 ± 1,0** | 1,8 ± 0,7 | 1,9 |
S.K. Shettigar и соавт., Индия, 2012 | [29] | 25 (14/11) | 24 (11/13) | 58 ± 11 (м) / 51 ± 15 (ж) | 56 ± 10 (м) / 49 ± 7 (ж) | Информация не представлена | 9,7 ± 1,3 vs. 7,9 ± 1 (в контрольной группе) | Информация не представлена | Отличий не обнаружено 11,3 ± 3,5 (м) / 11,0 ± 3,9 (ж) | 9,3 ± 3,1 (м) / 11,8 ± 4,6 (ж) | – |
R.P. Palazzo и соавт., Бразилия, 2012 | [28] | 22 (12/10) | 22 (5/17) | 63 ± 9 | 63 ± 8 | 1,5 ± 0,9 | – | Включали пациентов, находящихся на поддерживающей гемодиализной терапии; прием ингибиторов АПФ, агентов, снижающих уровень сахара в крови, диуретиков, у некоторых — рекомбинантный эритропоэтин и гидроксид железа | 5,5 ± 4,0* | 3,5 ± 2,8 | 1,6 |
S.A. Supriya и соавт., Индия, 2011 | [81] | 46 (24/22) | 25 (16/9) | 55,2 | 50,5 | Свыше 8 лет | – | Включали пациентов, страдающих вегетативной невропатией (различные степени заболеваний коронарной артерии) | 15,2 ± 2,3* | 10,6 ± 1,2 | 1,4 |
L.M. Martínez-Pérez и соавт. Мексика, 2007 | [82] | 15 (5/10) | 10 (2/8) | 49 ± 7 | 46 ± 4 | Информация не представлена | – | Пероральные гипогликемические препараты | 6,53 ± 2,03** | 3,10 ± 1,79 | 2,1 |
* p < 0,05; ** p < 0,001. 1 Государство, на территории которого пациентов набирали в исследование. 2 Здесь и далее в скобках данные представлены в виде: количество пациентов в группе (мужчин/женщин); средний возраст; продолжительность диабета; уровень гликированного гемоглобина, мг/дл.
Примечание. SD — standard deviation (стандартное отклонение); П — группа пациентов, К — контрольные группы, ЛПК — лимфоциты периферической крови, HbA1c — гликированный гемоглобин, МЯ — микроядро, ХрА — хромосомные аберрации, ГСД — гестационный сахарный диабет. Цветом выделены исследования, в результате которых не было выявлено статистически значимой разницы между группами пациентов и здоровых добровольцев.
Таблица 2. Результаты исследований генотоксических маркеров в лимфоцитах пациентов с сахарным диабетом методом ДНК-комет (щелочная версия, если не указано особо)
Первый автор и год публикации | Источник | Размер групп | Возраст, лет | Длительность заболевания, лет | HbA1c, мг/дл | Особенности исследованной популяции пациентов (сопутствующие заболевания, принимаемые препараты), комментарии | Кратность превышения показателя % ДНК в хвосте кометы, значимость отличий от контрольной группы | ||
пациенты (м/ж) | контроль (м/ж) | пациенты (м/ж) | контроль (м/ж) | ||||||
Пациенты с гестационным сахарным диабетом | |||||||||
R.B. Gelaleti и соавт., Бразилия, 2015 | 46 (0/46) | 41 (0/41) | 31 ± 5 | 30 ± 6 | Не применимо | 6,33 ± 0,90 | Включали беременных, у которых ранее не был диагностирован СД; кровь отбирали между 24-й и 28-й неделями. Также включали группу пациенток с мягкой гестационной гипергликемией (24; 32 ± 4; 5,74 ± 0,67). | Присутствует только упоминание о наличии отличия, без уточнения кратности превышения * | |
J. Basu и соавт., Индия, 2018 | [17] | 114 (0/114) | 114 (0/114) | 26 ± 5 | 24 ± 4 | Не применимо | 6,00 ± 0,66 | Включали беременных, у которых ранее не был диагностирован СД; кровь отбирали между 24-й и 28-й неделями | Авторы наблюдают ~8–10-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако регистрация результата отличалась от рекомендованной** [63] |
Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа | |||||||||
O. Mihaljevic и соавт., Сербия, 2018 | [21] | 13 | 19 (9/10) | 10,4 ± 3,9 | 11,9 ± 3,7 | – | 10,24 ± 2,03 | – | Авторы наблюдают ~2–5-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной** [63] |
N. Wyatt и соавт., Великобритания, 2006 | [84] | 11 | 24 | 18–77 | 18–77 | 23,7 | – | Метформин (дозировки не указаны) | ~1,5* |
J. Varvarovská и соавт., Чехия, 2004 | [85] | 50 (29/21) | 30 | 11,96 ± 4,69 | – | 4,25 | 9,5 ± 2,5 | – | Отличий не обнаружено |
Y. Dinçer и соавт., Турция, 2003 | [39] | 45 (21/24) | 40 (17/23) | 32 ± 8 | 35 ± 6 | 9 ± 6 | 7,04 ± 0,85 | Среди осложнений наблюдали микроангиопатии, ретинопатии, нейропатии | Авторы наблюдают ~1,2–1,5-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной** [63] |
S. Sardaş и соавт., Турция, 2001 | [51] | 15 | 30 | Информация не представлена | Информация не представлена | 5,2 ± 8,1 | – | В исследование включали курильщиков (26 — в группе СД2, 11 — в контроле). Информация о принимаемых препаратах не представлена. Прием витамина Е снижал уровень повреждений ДНК | Авторы наблюдают ~1,7-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63] |
M.P. Hannon-Fletcher и соавт., Великобритания, 2000 | [43] | 50 (30/20) | 50 (28/22) | 36 ± 2 | 38 ± 1 | – | 7,71 ± 0,03 | 13 пациентов с диабетом имели по крайней мере одно осложнение — ретинопатию, нефропатию, невропатию и макрососудистые заболевания, 8 были курильщиками. Значимых отличий не было обнаружено в лимфоцитах, моноцитах и цельной крови, однако, во фракции нейтрофилов уровни повреждения ДНК были значительно выше (p < 0,001) по сравнению с контрольной группой | Отличий не обнаружено |
S. Astley и соавт., Великобритания, 1999 | [42] | 49 (31/18) | 42 (20/22) | 39 ± 7 | 40 ± 9 | 15,2 ± 5 | 9,0 ± 1,2 | У 13 пациентов в анамнезе ретинопатия, у 8 — нейропатия. Добавление витамина Е (400 МЕ/день) в течение 8 нед. не оказала значимого влияния на уровень повреждений ДНК | Отличий не обнаружено |
A.R. Collins и соавт., Словакия, 1998 | [86] | 10 (10/0) | 10 (10/0) | 48 ± 8 | 43 ± 6 | 15,6 | 11,0 ± 2,9 | У 8 пациентов были хронические осложнения (невропатия и/или ретинопатия); у 2 — не было диабетических осложнений | 2,3 * |
D. Anderson и соавт., Великобритания, 1998 | [61] | 22 (11/11) | 20 (9/11) | 55 ± 7 | 50 ± 13 | Свыше 5 лет | 7,61 ± 0,31 | Информация о принимаемых препаратах не представлена | Отличий не обнаружено |
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа | |||||||||
A. Rao и соавт., Индия, 2020 | [87] | 50 | 50 (+50) | 30–60 | 30–60 | Информация не представлена | <7 | В экспериментальную группу включали пациентов с СД2 и пародонтитом без каких-либо сопутствующих системных заболеваний. В качестве контрольной группы выступали как здоровые добровольцы, так и пациенты с пародонтитом, но без СД2 и других системных заболеваний | Отличий не обнаружено (однако, средние значения были выше в группе с СД2, р = 0,515) |
A. Raghav и соавт., Индия, 2018 | [88] | 100 | 50 | 56 ± 10 | 57 ± 12 | Информация не представлена | – | Информация не представлена. У половины пациентов с СД также в анамнезе хроническая болезнь почек | 3,5–4,8 ** (в зависимости от отсутствия или наличия патологий почек) |
M. Pittaluga и соавт., Италия, 2015 | [58] | 12 (12/0) | 12 (12/0) | 62 ± 4 | 61 ± 4 | Свыше 5 лет | 6,7 ± 0,2 vs. 5,5 ± 0,1 (в контрольной группе) | Метформин в качестве монотерапии или в комбинации с репаглинидом или гликлазидом. Значимое (p < 0,05) снижение от исходного уровня после 4 мес. умеренных тренировок | Отличий не обнаружено |
S.A. Bukhari и соавт., Пакистан, 2015 | [89] | 80 (40/40) | 80 (40/40) | Когорты включали молодых и пожилых пациентов | Когорты включали молодых и пожилых пациентов | Информация не представлена | Выше 7,5 | Информация о принимаемых препаратах не представлена | Авторы наблюдают ~2–3-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной** [63] |
A. Merecz и соавт., Польша, 2015 | [90] | 120 (67/53) | 146 (77/69) | 64 ± 12 | 65 ± 15 | Информация не представлена | – | Информация о принимаемых препаратах не представлена. Также включали группу с нейропатиями [89 (42/47); 66 ± 11], для которой также обнаружен повышенный уровень повреждений ДНК (p < 0,001) | 1,2–2 ** (в зависимости от генотипа) |
D.J. Xavier и соавт., Бразилия, 2015 | [91] | 27 (11/16) | 16 (7/9) | 53 ± 9 | 53 ± 7 | 10,1 ± 4,0 | – | Метформин и/или инсулин | Авторы наблюдают ~2,3-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63] |
D.J. Xavier и соавт., Бразилия, 2014 | [56] | 10 (3/7) | 12 (7/9) | 46 ± 12 | 53 ± 7 | 6,9 | 9,9 ± 2,0, после лечения — 9,2 ± 2,1 | Инсулин и/или пероральные гипогликемические препараты, а также препараты для лечения при сопутствующих патологиях. В течение 7 дней пациенты придерживались диабетической диеты, после чего уровень повреждений ДНК значимо (p < 0,05) снизился | Авторы наблюдают ~2,3-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63] |
E. Müllner и соавт., Австрия, 2013 | [48] | 76 (34/42) | 21 (6/15) | 65 ± 7 | 63 ± 6 | Информация не представлена | 7,26 ± 1,08 | Пероральные гипогликемические препараты и/или инсулин. После 4 нед. повышенного потребления овощей и растительного масла наблюдали снижение уровня повреждений ДНК | Отличий не обнаружено |
E. Tatsch и соавт., Бразилия, 2012 | [37] | 32 (14/18) | 30 (16/14) | 57 ± 6 | 54 ± 7 | 10,7 ± 6 | 7,7 ± 1,7 vs. 5,2 ± 0,7 (в контрольной группе) | Только инсулин — 9 %, пероральные гипогликемические препараты — 72 %, совместно — 19 %. | Авторы наблюдают ~5–6-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63] |
R.P. Palazzo и соавт., Италия, 2012 | [28] | 22 (12/10) | 22 (5/17) | 63 ± 9 | 63 ± 8 | 1,5 ± 0,9 | – | Включали пациентов, находящихся на поддерживающей гемодиализной терапии; ингибиторы АПФ, гипогликемические препараты, диуретики, у некоторых — рекомбинантный эритропоэтин и гидроксид железа | 2,2 * (версия метода ДНК-комет не уточняется) |
S.I. Salem и соавт., Египет, 2012 | [92] | 28 (8/20) | 25 (10/15) | 53 ± 5 | 53 ± 7 | 9,7 ± 2,1 | 9,6 ± 2 vs. 3,4 ± 0,6 (в контрольной группе) | В исследование не включали пациентов с историей курения, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, хронических заболеваний печени, диабетической нефропатии, ревматических заболеваний, рака и субъектов, которые недавно подвергались радиологическим процедурам (месяцем ранее). Ни один из пациентов не принимал антиоксидантные добавки | 12,2 ** |
J. Kasznicki и соавт., Польша, 2012 | [93] | 16 (6/10) | 19 (10/9) | 64 ± 12 | 65 ± 14 | Информация не представлена | 9,44 ± 1,68 vs. 5,5 ± 0,3 (в контрольной группе) | Информация не представлена. Дополнительная группа включала пациентов с СД2 и дистальной симметричной полиневропатией, повреждения ДНК в которой оказались значимо (p < 0,001) выше группы пациентов с СД2 без невропатии | 3,1 * |
M. Arif и соавт., Бангладеш, 2010 | [38] | 32 (18/14) | 25 (15/10) | 47 ± 5 | 49 ± 8 | 5,6 ± 1,8 | 8,1 ± 2,88 vs. 2,92 ± 0,64 (в контрольной группе) | Информация не представлена. Включали пациентов без побочных системных заболеваний и не принимающих антиоксидантные препараты | 1,8 ** (метод ДНК-комет представлен в нейтральной среде) |
V. Manfredini и соавт., Бразилия, 2010 | [94] | 11 | 18 | 55 ± 7 | 49 ± 9 | ~3 года | 7,8 ± 2 | Метформин. Также включали группу пациентов с СД2 с дислипидемией, принимающих терапию симвастатином (20 мг/день; n = 14) или нет (n = 9); уровень повреждений ДНК в первой группе значимо ниже, чем во второй, обе — выше, чем в контроле (p < 0,05) | 4,0 * |
E. Ibarra-Costilla и соавт., Мексика, 2010 | [60] | 71 (21/50) | 14 (3/11) | 40–70 | 40–50 | Свыше 5 лет | Свыше 8,88 ± 1,35 | Информация о принимаемых препаратах не представлена | Отличий не обнаружено |
Д.А. Васильев и соавт., Россия, 2008 | [95] | 17 (0/17) | 14 (0/14) | 57 ± 3 | 53 ± 1 | Впервые диагностирован | – | Информация о принимаемых препаратах не представлена | Отличий не обнаружено |
P.B. Bagatini и соавт., Бразилия, 2008 | [96] | 25 (13/12) | 20 (7/13) | 63 ± 9 | 62 ± 9 | 2,13 ± 2,08 | – | Включали пациентов, находящихся на поддерживающей гемодиализной терапии; ингибиторы АПФ, гипогликемические препараты, диуретики, у некоторых — рекомбинантный эритропоэтин и гидроксид железа | Авторы наблюдают ~1,5–2-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63] |
M. Lodovici и соавт., Италия, 2008 | [35] | 39 (16/23) | 18 (10/8) | 41–79 | 35–70 | Информация не представлена | 7,16 ± 0,19 | Метформин в качестве монотерапии или в сочетании с глибенкламидом | 2,1 * |
A. Sliwinska и соавт., Польша, 2008 | [97] | 30 (15/15) | 30 (12/18) | 60 ± 10 | 64 ± 12 | 11,0 ± 7,6 | 8,1 ± 1,7 | Метформин и/или инсулин | 3,4 ** |
F. Song и соавт., Китай, 2007 | [98] | 92 (48/44) | 113 (64/51) | 50 ± 10 | 52 ± 11 | Впервые диагностирован | 7,73 ± 2,19 vs. 5,00 ± 0,46 (в контрольной группе) | Информация о принимаемых препаратах не представлена | 2,6 * |
J. Blasiak и соавт., Польша, 2004 | [99] | 52 (41/11) | 55 (43/12) | 61 ± 5 | 59 ± 6 | Информация не представлена | 8,5 ± 0,4 | Пероральные гипогликемические препараты (сульфонилмочевина и/или метформин) и/или инсулин. Ни пациенты, ни контрольные группы не принимали антиоксидантные добавки | 1,6 * |
V. Pitozzi и соавт., Италия, 2003 | [100] | 14 (9/5) | 14 (7/7) | 62 ± 5 | 61 ± 4 | Информация не представлена | 7,0 ± 0,3 | Метформин в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами | Отличий не обнаружено |
Y. Dinçer и соавт., Турция, 2002 | [36] | 63 (33/30) | 41 (21/20) | 52 ± 6 | 50 ± 8 | Свыше 10 лет | 8,4 ± 2,6 vs. 5,5 ± 0,3 (в контрольной группе) | 55/63 пациентов в анамнезе имели осложнения (ретинопатии, невропатии, нефропатии, ангиопатии). Информация о принимаемых препаратах не представлена. Пациенты не принимали антиоксидантные витамины или добавки | Авторы наблюдают ~1,8-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной** [63] |
S. Sardaş и соавт., Турция, 2001 | [51] | 48 | 30 | Информация не представлена | Информация не представлена | 5,1 ± 5,2 | – | В исследование включали курильщиков (26 — в группе СД2, 11 — в контроле). Информация о принимаемых препаратах не представлена. Прием витамина Е снижал уровень повреждений ДНК | Авторы наблюдают ~2,5-кратное превышение уровня повреждений ДНК, однако, регистрация результата отличалась от рекомендованной* [63] |
D. Anderson и соавт., Великобритания, 1998 | [61] | 23 (15/8) | 20 (9/11) | 60,5 ± 5,4 | 50,1 ± 12,8 | Свыше 5 лет | 7,1 ± 0,5 vs. 4,4 ± 0,1 (в контрольной группе) | Информация о принимаемых препаратах не представлена | Отличий не обнаружено |
* p < 0,05; ** p < 0,001.
Примечание. HbA1c — гликированный гемоглобин. Цветом выделены исследования, в результате которых не было выявлено статистически значимой разницы между группами пациентов и здоровых добровольцев.
Субъектами исследования были пациенты, страдающие диабетом 1-го или 2-го типа или гестационным диабетом. Если в таблице не указано особо, то пациентов с бактериальными инфекциями, онкологическими заболеваниями, гепатитом С или В либо ВИЧ+ исключали из исследований. Пациенты не принимали иммуносупрессоры или антибиотики в течение как минимум 1–3 мес. до исследования, не проходили рентгенологическое обследование или лучевую терапию более 6 мес. до исследования. Контрольные группы набирали среди здоровых добровольцев, проживающих в том же регионе, сбалансированных по возрасту и полу с группами пациентов, в случае гестационного диабета — также по срокам беременности. У участников исследований собирали медицинский анамнез и информацию о недавно проведенных медицинских процедурах и принимаемых лекарственных препаратах. В некоторых исследованиях с помощью опросников собирали также данные о статусе курения, потреблении алкоголя, качестве питания, образе жизни. Периферическую кровь для исследований отбирали путем венепункции. Протоколы всех упоминаемых исследований были одобрены Этическими комитетами.
Пациенты с гестационным сахарным диабетом (ГСД)
В 2019 г. 16 % беременностей (20 млн родов) закончились рождением детей, имеющих гипергликемию, преимущественно обусловленную гестационным диабетом [12, 13].
Поиск выявил только 4 исследования биомаркеров генотоксичности у пациенток с гестационным диабетом. Два посвящены анализу цитогенетического статуса [14, 15], два — оценке поврежденности ДНК [16, 17].
Результаты цитогенетических исследований не совпадают, однако, имеют общую тенденцию. Одни исследователи [14] выявили повышение уровней хромосомных аберраций у пациенток в сравнении с сопоставимой выборкой здоровых беременных. Другие исследователи [15] наблюдали умеренное, но статически незначимое увеличение уровня ХрА при сравнении между беременными с ГСД и без СД и новорожденными у матерей с ГСД и без ГСД. Отсутствие изначально предполагаемого цитогенетического эффекта авторы объяснили относительно коротким периодом воздействия повышенного уровня глюкозы (средний гестационный период выявления ГСД — 25,4 ± 5,6 нед.), а также надлежащим контролем за уровнем гликемии во время беременности.
В свою очередь, повышенный уровень повреждений ДНК в лимфоцитах периферической крови, определенный как среднее значение процента ДНК в хвосте кометы, наблюдался в двух работах [16, 17], общая выборка в которых составила 160 пациенток и 155 здоровых беременных. Выявленный феномен авторы работ объяснили следствиями гипергликемии, последствиями ожирения, гипертонии и/или инсулинорезистентности.
Были также исследованы лимфоциты младенцев, рожденных от матерей с ГСД. В результате продемонстрирована положительная корреляция между средним уровнем глюкозы в крови матери и повышенным уровнем повреждений ДНК у потомства [18]. Кроме того, новорожденные у матерей с ГСД имели больший уровень повреждений ДНК в клетках пуповинной крови по сравнению с новорожденными матерей с эугликемией [19].
Таким образом, на современном этапе развития исследований можно заключить, что уровень маркеров генотоксичности повышен как у беременных, страдающих ГСД, так и у новорожденных среди этой категории пациентов. Примечательно, что эти данные перекликаются с результатами В.В. Забродиной, показавшей увеличение уровней поврежденности ДНК у беременных крыс и их потомства на модели стрептозоцин-индуцированного диабета [20]. Тем не менее следует иметь в виду, что сегодня доступны данные весьма ограниченного круга клинических генотоксических исследований, и уверенное заключение о генотоксическом профиле больных ГСД может быть сделано только на основе дополнительных результатов новых независимых исследований.
Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа
В результате поиска было отобрано 12 статей, в трех из них в качестве биомаркера были использованы цитогенетические показатели в ЛПК пациентов с СД1, в девяти — повреждения ДНК, выявляемые методом ДНК-комет.
В 2 из 3 цитогенетических исследований [21, 22] было показано повышенное значение уровней МЯ у пациентов с СД1 (суммарно проанализировано 65 пациентов, 26 мужчин, 39 женщин) по сравнению с контрольными группами (74 здоровых добровольцев, 18 мужчин, 56 женщин). В третьем исследовании была обнаружена лишь тенденция в повышении уровня ХрА у пациентов с СД1, не подкрепленная статистической значимостью [23].
Примечательно, что в группе беременных пациенток с СД1 среднее количество МЯ на 1000 клеток оказалось значительно выше (p < 0,001), чем в контрольной группе беременных. Аналогичный эффект наблюдали в соответствующих группах новорожденных (p < 0,05). При этом не наблюдалось значительных корреляций между частотой МЯ у матерей с СД1 и частотой у их новорожденных, продолжительностью диабета или уровнями HbA1с [22]. Это наблюдение очевидно согласуется с данными, полученными при исследовании пациенток, гипергликемия у которых была обусловлена ГСД (см. выше).
Анализ поврежденности ДНК у больных СД1 методом ДНК-комет дал неоднозначную картину. В 4 из 9 исследований не было отмечено значимых отличий между группами пациентов с СД1 (всего 265 пациентов) и контрольными группами здоровых добровольцев (265 субъектов). Высокая значимость (p < 0,01) была выявлена только в 2 из 5 работ, свидетельствующих об увеличении поврежденности ДНК у этой категории больных.
Авторы связывают отсутствие повышенного уровня повреждений ДНК с высоким уровнем жизни и надлежащей лекарственной терапией пациентов.
Таким образом, несмотря на формальное преобладание работ, указывающих на повышение генотоксических маркеров у пациентов с СД1, исследование маркеров генотоксичности у этой категории больных требует дополнительных исследований.
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа
В сравнении с другими видами сахарного диабета СД2 является наиболее распространенным заболеванием. Именно оценке генотоксических маркеров при СД2 посвящена подавляющая часть анализируемых исследований. Из 34 отобранных для обзора публикаций в 9 в качестве биомаркера генотоксичности выбраны МЯ, в 25 — повреждения ДНК, выявляемые методом ДНК-комет. Исследование, отвечающее всем критериям включения, в котором использован классический метод учета ХрА, представлено только одной работой [24].
В 10 исследованиях, посвященных анализу МЯ или ХрА в ЛПК, были обследованы 487 пациентов (219 мужчин и 268 женщин) и 337 контрольных субъекта (165 мужчин и 172 женщины). Сводные данные по возрасту, длительности терапии, частоте МЯ, а также кратность превышения частоты МЯ в группе пациентов по сравнению с контрольной группой представлены в табл. 1. В 9 из 10 исследований, посвященных анализу МЯ или ХрА, была показана значимость отличий между группами пациентов и контрольной группой, причем в 6 случаях значимость оказалась высокой (p < 0,001). В двух исследованиях [25, 26] была показана корреляция между продолжительностью заболевания и частотой МЯ, тогда как в двух других [27, 28] эта корреляция не была обнаружена. В одном исследовании [29] отличий обнаружено не было, авторы это объясняют небольшой величиной обследованной выборки пациентов, небольшой разницей между группами по уровням гликированного гемоглобина HbA1c (9,7 ± 1,3 vs. 7,9 ± 1 мг/дл).
С приведенными данными согласуются результаты исследований, изложенные в нескольких работах, в которых авторы в качестве биомаркера выбирали уровень МЯ в клетках буккального и лингвального эпителиев как менее инвазивные методы отбора биоматериала. Так, в недавней работе [30] показано, что у пациентов с СД2 повышен уровень МЯ в клетках буккального (0,52 ± 0,27 vs. 0,07 ± 0,06 ‰; p < 0,001) и лингвального (0,41 ± 0,21 vs. 0,06 ± 0,05 ‰; p < 0,001) эпителия в сравнении с группой здоровых добровольцев того же возраста. Аналогичный результат был получен немного ранее российскими учеными (0,52 ± 0,04 vs. 0,34 ± 0,05 ‰; p < 0,05) [31], а также другими исследователями [32] на большой группе пациенток (n = 146): уровень МЯ в клетках буккального эпителия составлял 1,85 ± 1,4 vs. 0,29 ± 0,4 ‰ в контрольной группе.
В 25 исследованиях, посвященных анализу уровня ДНК-повреждений, оцениваемых методом ДНК-комет в ЛПК, были обследованы 1090 пациентов (в нескольких исследованиях пол пациентов не уточнен) и 945 добровольцев в контроле. В 18 из 25 публикаций, посвященных исследованию повреждений ДНК методом ДНК-комет в ЛПК пациентов с СД2, было обнаружено значимое увеличение уровня повреждений, при этом в 8 случаях значимость оказалась высокой (p < 0,001). В то же время в 7 из 25 исследований подобный результат не наблюдался, что авторы объясняли хорошим контролем за гликемическим статусом и/или низкой мощностью исследований.
Первые сведения о возможной индукции цитогенетических повреждений у пациентов с СД2 появились около полувека назад [33, 34]. На основании современного материала, показывающего повышение уровней генотоксических маркеров у больных СД2 в подавляющем большинстве исследований (27 из 34), логично указать на повышенную генотоксическую нагрузку у этих пациентов.
Примечательно, что ряд цитированных авторов ставили задачу по выявлению корреляций между уровнями гликированного гемоглобина и биомаркерами генотоксичности. Одни из них указывают на наличие подобной связи с повреждения ДНК [35–38] или МЯ [29, 32] у пациентов с СД2 или повреждениями ДНК у больных СД1 [39], другие не выявляют ее у пациентов с СД2 [27, 40, 41] и СД1 [23, 42, 43]. Собственные попытки выявить подобные корреляции на основе обобщенного анализа цитированного материала оказались безрезультатны.
Таким образом, вопрос о связи маркеров генотоксичности и уровней гликированного гемоглобина остается на сегодняшний день открытым и может быть решен только на основе существенного расширения выборок, доступных для анализа.
ГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ ПРИ НУТРИЦИОЛОГИЧЕСКОЙ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРГЛИКЕМИИ
Неотъемлемым фактором, потенциально способным влиять на уровни генотоксических маркеров у больных СД, являются лекарственные препараты и диета, применяемые в целях контроля гликемического статуса больных. Их эффект может выражаться как в непосредственном генотоксическом действии, так в комутагенной или антимутагенной модификации действия эндогенных генотоксикантов — продуктов свободно-радикальных реакций при окислительном стрессе, неизбежном спутнике гипергликемии.
В настоящее время в литературе представлены результаты нескольких исследований, посвященных прицельной оценке цитогенетического статуса пациентов, проходящих терапию гипогликемическими препаратами и/или находящихся на диетотерапии.
Особенность дизайна большинства исследований — отсутствие сравниваемой группы пациентов с СД2, не получающих терапию. Это не позволяет четко дифференцировать эффекты эндогенных генотоксикантов — продуктов окислительного стресса, возможных при СД2 — от влияния экзогенных лекарственных или диетических факторов. Во всех подобных случаях уместно говорить о некоем интегративном генотоксическом эффекте в системе «терапевтическое воздействие – болезнь», чем о выявлении генотоксического или генотоксикант-модифицирующего эффекта отдельно взятого лекарства и/или диетического фактора.
Увеличение уровней генотоксических маркеров при лекарственной терапии и/или диетотерапии было продемонстрировано в нескольких работах. Уровни ХрА в ЛПК возрастали у пациентов с СД2, получающих терапию хлорпропамидом (дневные дозы составляли 100–400 мг) по сравнению с группой здоровых добровольцев, сбалансированной по полу и возрасту [44].
У пациентов с СД2, которые длительное время (свыше 5 лет) ежедневно получали терапию комбинацией пиоглитазона (30 мг/день) и глимепирида (4 мг/день), наблюдалась повышенная частота микроядер в клетках буккального эпителия по сравнению с группой здоровых добровольцев, сбалансированной по возрасту и полу (8,63 ± 2,23 vs. 2,93 ± 1,4 ‰; p < 0,001) [45].
Более, чем 5-кратное превышение уровня МЯ было установлено в клетках уротелиального эпителия у пациентов с СД2, принимающих метформин и/или глибенкламид (дозы препаратов не указаны) в сравнении с группой здоровых добровольцев (24,98 ± 2,87 vs. 5,02 ± 1,01 ‰; p < 0,001). При этом анализ показал значительное увеличение количества МЯ у пациентов, принимавших только метформин (23,02 ± 4,44 ‰) или комбинацию метформина и глимепирида (24,98 ± 2,87 ‰), чем у субъектов, принимавших только глимепирид (17,52 ± 3,28 ‰) [46].
У пациентов с СД2, проходящих терапию ситаглиптином (100 мг/день), или препаратами группы тиазолидиндионов пиоглитазоном (30 мг/день), или росиглитазоном (4 мг/день), или получавших медицинскую диетотерапию [50 % калорий из углеводов, 30 % из жиров (6 % насыщенных) и 20 % из белков, с содержанием холестерина не более 300 мг/день, и клетчатка 35 г/день] в течение 6 мес. [47] частота ЛПК с МЯ оказалась значимо выше в группах фармакологического лечения (1,5 ± 0,9, 2,6 ± 1,2 и 2,2 ± 1,1 ‰ соответственно) в сравнении с группой нутрициологического контроля (1,0 ± 0,6 ‰). При этом при сравнении результатов групп медикаментозного лечения между собой оказалось, что в группе терапии ситаглипином частота МЯ была значимо ниже (p < 0,01), что может свидетельствовать о более высоком генотоксическом потенциале лечения тиазолидиндионами в сравнении с пиразиновым ингибитором дипептидилпептидазы-4.
Дополнительно в этом исследовании оценивали уровень клеток с ХрА. Приведенные выше наблюдения о более напряженном цитогенетическом статусе пациентов, получающих фармакотерапию, оказались справедливы и для общего числа ХрА (0,07 ± 0,02, 0,14 ± 0,05, 0,15 ± 0,05 vs. 0,04 ± 0,03 %) [47]. Справедливости ради следует отметить, что последние приведенные показатели не совсем понятны, поскольку они на порядок меньше значений спонтанного уровня хромосомного мутагенеза у человека, который общепринято оценивать в 1–3 % аберрантных лимфоцитов периферической крови.
Таким образом, свидетельства об увеличении генотоксических маркеров у больных под действием гипогликемических препаратов представлены единичными, не подтвержденными и недостаточно убедительными исследованиями. Вопрос о генотоксических эффектах гипогликемических препаратов у леченых пациентов требует более широкого исследования.
Более убедительны и многочисленны примеры, демонстрирующие снижение уровней генотоксических маркеров под действием фармакологических и/или нутрициологических факторов.
Снижение уровня повреждений ДНК (p < 0,001) было показано у больных СД2 после 8-недельного периода дополнительного ежедневного потребления 300 г смеси овощей, включающей различные виды крестоцветных, а также шпинат, морковь и бобовые в совокупности с растительным маслом (25 мл в день), богатым полиненасыщенными жирными кислотами. Снижение поврежденности ДНК наблюдалось уже на 4-й неделе исследования и сохранялось через 8 нед. после прекращения соблюдения диеты [48]. Примечательно, что та же группа исследователей не обнаружила влияния аналогичной диеты на уровни МЯ в клетках буккального эпителия у пациентов с СД2 [49].
Регулярное потребление зеленого чая (дважды в день по 150 мл 1 % масс./об.) в течение 12 нед. приводило к значимому (p < 0,001) снижению уровня повреждений ДНК у пациентов с СД2 в плацебо-контролируемом (вода) исследовании [50].
Потребление витамина Е (900 мг/день) в течение 12 нед. приводило к значимому (p < 0,05) снижению уровня повреждений ДНК в лимфоцитах периферической крови, выявленных методом ДНК-комет у курящих и некурящих пациентов с СД2 [51].
Снижение частоты МЯ в клетках буккального эпителия наблюдали в двух независимых исследованиях у пациентов с СД2 при ежедневном приеме фолиевой кислоты (перорально 5 мг 3 раза в день) в течение 30 дней [52–54].
Не выявлено влияния регулярного потребления низких доз известного антиоксиданта витамина С на уровни МЯ в клетках периферической крови пациентов с СД2 или предиабетом [40]. Однако данное наблюдение малоинформативно, поскольку авторы не приводят данных об изначальной обеспеченности пациентов этим эссенциальным у человека элементом антиоксидантной защиты.
Длительное лечение симвастатином (20 мг/день свыше 2 лет) уменьшает окислительные повреждения ДНК у пациентов с дислипидемическим СД2 [55].
Сведения о возможности снижения уровней генотоксических биомаркеров подтверждаются в исследованиях, в которых больные получали диету в сочетании с лекарствами. В частности, было показано, что после 7-дневной госпитализации, в течение которой пациенты с СД2 придерживались диабетической диеты с низким содержанием сахара под гликемическим контролем (инсулин, метформин), уровень повреждений ДНК значимо снижался (p < 0,05), однако, не достигал уровня контрольной группы здоровых добровольцев (p < 0,05) [56]. В свою очередь было убедительно продемонстрировано, что при монотерапии метформином (в среднем 1,7 ± 0,9 г/день) свыше 5 мес. частота МЯ в ЛПК пациентов обратно пропорциональна концентрации метформина в плазме крови пациентов с СД2 (p = 0,009) [57].
Таким образом, можно констатировать, что препараты, применяющиеся для контроля гипергликемии, или диета неиндифферентны для генотоксического статуса пациентов с СД. Важно отметить, что физические упражнения и иные воздействия также могут уменьшать уровни генотоксических биомаркеров. Например, 4-месячные умеренные физические тренировки 3 раза в неделю значимо снижают уровни повреждений ДНК (p < 0,05) [58], а бариатрическая операция приводит к значимому снижению уровня МЯ в периферических лимфоцитах пациентов с СД2 через 1 год после операции (p < 0,05) [59].
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты анализа различных генотоксических событий при диабете неоднородны, прежде всего, по показателям поврежденности ДНК. Ряд авторов [60, 61] высказывают предположение, что это можно объяснить выбором когорт пациентов с разной продолжительностью заболевания. Действительно, перманентный окислительный стресс может приводить к активации адаптивных механизмов различного уровня — от антиоксидантной системы защиты до репарации ДНК. Наряду с этим следует обратить внимание, что методология регистрации повреждений ДНК методом ДНК-комет устоялась сравнительно недавно [62]. В этой связи выявляемые расхождения могут быть объяснены особенностями выполнения инструментальной части исследований, которые часто становятся причиной межлабораторных расхождений результатов этого теста [63]. Кроме того, в цитируемых работах были использованы различные протоколы отбора и хранения исследуемого материала, что также имеет влияние на оцениваемый показатель [64].
Учитывая возможность артефактных искажений результатов теста ДНК-комет, меньшее количество работ, отрицающих повышение показателя поврежденности ДНК при гипергликемии, а также очевидную согласованность работ, показывающих корреляцию поврежденности ДНК при СД с цитогенетическими биомаркерами ХрА и МЯ, можно обоснованно указать на увеличение поврежденности ДНК у больных диабетом.
Очевидно, что имеющегося пула экспериментальных данных недостаточно для утвердительного заключения о повышении маркеров генотоксичности у пациентов с СД1 и, отчасти, ГСД. Продолжение исследований в этом направлении тем более важно, что следует ответить на вопрос, нуждается ли эта категория пациентов в антимутагенной защите, а следовательно, в усилиях по ее разработке.
Совокупность приведенных сведений позволяет ставить задачи по рационализации терапии ГСД, СД2 и, в перспективе, СД1, с учетом влияния на маркеры генотоксичности. Это тем более актуально потому, что повреждения ДНК являются пусковым звеном канцерогенеза и нарастают по мере развития опухолей. Диабет, как показано для СД2, связан с повышенным риском развития рака печени, поджелудочной железы, эндометрия, толстой и прямой кишки, груди, мочевого пузыря. При этом связь отчасти может быть обусловлена общими факторами риска этих двух заболеваний, такими как старение, ожирение, диета и отсутствие физической активности [65, 66]. Помимо непосредственного влияния активных форм кислорода на ДНК прямо или опосредованно через перекисное окисление липидов и/или пероксинитрит, следует еще указать, что по новым данным в процесс повреждения ДНК может быть вовлечен сигнальный путь Akt/туберин [67, 68].
Повреждения ДНК приводят к инициации клеточной гибели и, следовательно, могут рассматриваться как фактор развития цито- и гистопатогенеза при СД [69], что определяет необходимость разработки способов антимутагенной защиты при СД не только с точки зрения профилактики онкогенеза, но также превенции дегенеративных процессов.
С точки зрения рационализации терапии особое внимание привлекает метформин. Во-первых, данное производное диметилбигуанида, пероральный антигликемический препарат — наиболее часто назначаемый препарат первой линии лечения при СД2 во всем мире [70]. Во-вторых, имеются экспериментальные работы, доказывающие его антимутагенные свойства. Например, пероральное однократное или ежедневное 4- или 8-недельное введение метформина в дозах 100, 500 и 2500 мг/кг значимо дозозависимо снижает уровни клеток костного мозга с ХрА и МЯ на модели стрептозотоцинового диабета у крыс [71]. Аналогичный эффект наблюдается с использованием той же экспериментальной модели диабета после ежедневного 4-недельного перорального введения метформина в дозе 50 мг/кг в комбинации с пиоглитазоном (1 мг/кг) при регистрации МЯ в клетках костного мозга [72]. Метформин в дозах 62,5, 125 и 250 мг/кг после 7-дневного ежедневного введения значимо дозозависимо снижал частоту полихроматофильных эритроцитов костного мозга самцов мышей Swiss albino через 24, 48 или 72 ч после внутрибрюшинного введения цитостатического противоопухолевого препарата адриамицина в дозе 15 мг/кг [73]. Данные исследований in vitro также свидетельствуют о защитном действии метформина в отношении ионизирующей радиации и ряда химических агентов [74]. В-третьих, имеется пусть единичное, но прямое вышеописанное наблюдение, указывающее на его способность снижать уровни МЯ при монотерапии у пациентов с СД2 [57]. Ему можно противопоставить также единичное исследование [46], в котором показан комутагенный эффект метформина. Конечно, инверсия защитного эффекта — не редкость среди антимутагенов [75]. Тем не менее это наблюдение пока не подтверждено ни в клинике, ни в эксперименте, тогда как свидетельства об антимутагенных эффектах метформина были воспроизведены в работах разных авторов. Отсюда следует очевидная рекомендация по исследованиям, направленным на углубление представлений об антимутагенных/антиканцерогенных свойствах метформина в эксперименте и в условиях клинических исследований. В результате гипогликемическая терапия может обогатиться новыми возможностями по профилактике генотоксически обусловленных осложнений диабета.
Возможно, что для антигенотоксической профилактики у больных диабетом целесообразно использование антимутагенной витаминотерапии, возможности которой были рассмотрены ранее [75, 76], а также известного анксиолитика Афобазола®, который продемонстрировал в эксперименте антимутагенные свойства [77], а также антидиабетическую и цитопротекторную активности в модели стрептозотоцинового диабета [78] и модели ГСД у крыс [79]. Интересен также препарат Ноопепт®, обладающий нейропротективными и ноотропными свойствами, показавший антидиабетическую активность на модели стрептозотоцинового диабета у мышей в совокупности с антигенотоксической активностью в клетках поджелудочной железы, печени и почек [80].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Биомаркеры генотоксичности у больных СД представляют существенный интерес для исследователей. Накопленные результаты неоднородны, требуется более широкое исследование биомаркеров генотоксичности при СД с помощью современных подходов и общепринятых стандартизированных протоколов.
На сегодняшнем этапе уместно констатировать, что больные СД2 характеризуются увеличенным уровнем маркеров генотоксичности, что указывает на риск развития у них онкологических заболеваний. Результаты исследований маркеров генотоксичности у пациентов с СД1 и ГСД противоречивы, представлены малым количеством исследований, однако, свидетельствуют скорее о повышенной генотоксической нагрузке, чем об ее отсутствии.
Уровни генотоксических повреждений, а следовательно, риск канцерогенеза, могут быть снижены у больных СД под влиянием физических упражнений, диет и/или гипогликемических лекарств. К экспериментальному и клиническому изучению в качестве возможных лекарственных кандидатов, снижающих уровни генотоксических биомаркеров у больных диабетом, могут быть рекомендованы метформин, Афобазол® и Ноопепт®.
Об авторах
Наталья Вахитовна Еремина
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Автор, ответственный за переписку.
Email: neremina@panacelalabs.com
ORCID iD: 0000-0002-7226-5505
SPIN-код: 5224-1968
канд. биол. наук, старший научный сотрудник
Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8Алий Курманович Жанатаев
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Email: zhanataev@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-7673-8672
SPIN-код: 7070-0510
Scopus Author ID: 6506103462
канд. биол. наук, вед. научн. сотр.
Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8Артем Андреевич Лисицын
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Email: nordikal@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9597-6051
SPIN-код: 7857-1860
лаборант-исследователь лаборатории фармакологии мутагенеза
Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8Андрей Дмитриевич Дурнев
Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова
Email: addurnev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0218-8580
SPIN-код: 8426-0380
Scopus Author ID: 7006060753
д-р мед. наук, проф., чл.-корр. РАН
Россия, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8Список литературы
- IDF Diabetes Atlas 9th edition. Режим доступа: https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html. Дата обращения: 19.05.2021.
- van Dieren S., Beulens J.W., van der Schouw Y.T., et al. The global burden of diabetes and its complications: an emerging pandemic // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2010. Vol. 17, Suppl 1. P. S3–S8. doi: 10.1097/01.hjr.0000368191.86614.5a
- Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. Дедова И.И., Шестакова М.В., Майорова Ф.Ю. 9-й выпуск // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 1S1. С. 1–144. doi: 10.14341/DM221S1
- Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., и др. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 10. С. 4–13. doi: 10.26442/00403660.2019.10.000364
- Demirbag R., Yilmaz R., Gur M., et al. DNA damage in metabolic syndrome and its association with antioxidative and oxidative measurements // Int J Clin Pract. 2006. Vol. 60, No. 10. P. 1187–1193. doi: 10.1111/j.1742-1241.2006.01042.x
- Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414, No. 6865. P. 813–820. doi: 10.1038/414813a
- Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2002. № 4. С. 8–16.
- Даренская М.А., Колесникова Л.И., Колесников С.И. Окислительный стресс: патогенетическая роль в развитии сахарного диабета и его осложнения, терапевтические подходы к коррекции // БЭБиМ. 2021. Т. 171. № 2. С. 136–149. doi: 10.47056/0365-9615-2021-171-2-136-149
- Bigagli E., Lodovici M. Circulating Oxidative Stress Biomarkers in Clinical Studies on Type 2 Diabetes and Its Complications // Oxid Med Cell Longev. 2019. Vol. 2019. P. 5953685. doi: 10.1155/2019/5953685
- Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены: скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. M.: Медицина, 1998. 328 с.
- Дурнев А.Д., Жанатаев А.К., Шредер О.В., Середенина В.С. Генотоксические поражения и болезни // Молекулярная медицина. 2013. № 3. C. 3–19.
- Witczak M., Ferenc T., Gulczyńska E., et al Elevated frequencies of micronuclei in pregnant women with type 1 diabetes mellitus and in their newborns // Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2014. Vol. 763. P. 12–17. doi: 10.1016/j.mrgentox.2014.02.002
- International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2019. Режим доступа: https://diabetesatlas.org/en/ Дата обращения: 26.05.2021.
- Toljic M., Egic A., Munjas J., et al. Increased oxidative stress and cytokinesis-block micronucleus cytome assay parameters in pregnant women with gestational diabetes mellitus and gestational arterial hypertension // Reprod Toxicol. 2017. Vol. 71. P. 55–62. doi: 10.1016/j.reprotox.2017.04.002
- Witczak M., Wilczyński J., Gulczyńska E., et al. What is the impact of gestational diabetes mellitus on frequency of structural chromosome aberrations in pregnant women and their offspring? // Mutat Res. 2017. Vol. 818. P. 27–30. doi: 10.1016/j.mrgentox.2017.04.003
- Gelaleti R.B., Damasceno D.C., Lima P.H., et al. Oxidative DNA damage in diabetic and mild gestational hyperglycemic pregnant women // Diabetol Metab Syndr. 2015. Vol. 7. P. 1. doi: 10.1186/1758-5996-7-1
- Basu J., Datta C., Chowdhury S., et al. Gestational Diabetes Mellitus in a Tertiary Care Hospital of Kolkata, India: Prevalence, Pathogenesis and Potential Disease Biomarkers // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2020. Vol. 128, No. 4. P. 216–223. doi: 10.1055/a-0794-6057
- Gelaleti R.B., Damasceno D.C., Santos D.P., et al. Increased DNA Damage is Related to Maternal Blood Glucose Levels in the Offspring of Women With Diabetes and Mild Gestational Hyperglycemia // Reprod Sci. 2016. Vol. 23, No. 3. P. 318–323. doi: 10.1177/1933719115602766
- Durga K.D., Adhisivam B., Vidya G., et al. Oxidative stress and DNA damage in newborns born to mothers with hyperglycemia – a prospective cohort study // J Matern Fetal Neonatal Med. 2018. Vol. 31, No. 18. P. 2396–2401. doi: 10.1080/14767058.2017.1344630
- Забродина В.В., Шредер Е.Д., Шредер О.В., и др. Нарушения пренатального развития и гликемического статуса у потомства крыс с экспериментальным стрептозотоциновым диабетом и их коррекция афобазолом // БЭБиМ. 2014. Т. 158. № 7. C. 20–24.
- Mihaljevic O., Zivancevic-Simonovic S., Milosevic-Djordjevic O., et al. Apoptosis and genome instability in children with autoimmune diseases // Mutagenesis. 2018. Vol. 33, No. 5–6. P. 351–357. doi: 10.1093/mutage/gey037
- Witczak M., Ferenc T., Gulczyńska E., et al. Elevated frequencies of micronuclei in pregnant women with type 1 diabetes mellitus and in their newborns // Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2014. Vol. 763. P. 12–17. doi: 10.1016/j.mrgentox.2014.02.002
- Cinkilic N., Kiyici S., Celikler S., et al. Evaluation of chromosome aberrations, sister chromatid exchange and micronuclei in patients with type-1 diabetes mellitus // Mutat Res. 2009. Vol. 676, No. 1–2. P. 1–4. doi: 10.1016/j.mrgentox.2009.02.014
- Saraswathy R., Anand S., Kunnumpurath S.K., et al. Chromosomal Aberrations and Exon 1 Mutation in the AKR1B1 Gene in Patients with Diabetic Neuropathy // Ochsner J. 2014. Vol. 14, No. 3. P. 339–342.
- Salimi M., Broumand B., Mozdarani H. Association of elevated frequency of micronuclei in peripheral blood lymphocytes of type 2 diabetes patients with nephropathy complications // Mutagenesis. 2016. Vol. 31, No. 6. P. 627–633. doi: 10.1093/mutage/gew029
- Prasad M., Bronson S.C., Warrier T., et al. Evaluation of DNA damage in Type 2 diabetes mellitus patients with and without peripheral neuropathy: A study in South Indian population // J Nat Sci Biol Med. 2015. Vol. 6, No. 1. P. 80–84. doi: 10.4103/0976-9668.149096
- Binici D.N., Karaman A., Coşkun M., et al. Genomic damage in patients with type-2 diabetes mellitus // Genet Couns. 2013. Vol. 24, No. 2. P. 149–156.
- Palazzo R.P., Bagatini P.B., Schefer P.B., et al. Genomic instability in patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis // Rev Bras Hematol Hemoter. 2012. Vol. 34, No. 1. P. 31–35. doi: 10.5581/1516-8484.20120011
- Shettigar S.K., Shailaja C., Kulkarni R.K. Elevated micronuclei frequency in type 2 diabetes with high glycosylated hemoglobin // Diabetes Res Clin Pract. 2012. Vol. 95, No. 2. P. 246–250. doi: 10.1016/j.diabres.2011.10.025
- Quintero Ojeda J.E., Aguilar-Medina M., Olimón-Andalón V., et al. Increased Micronuclei Frequency in Oral and Lingual Epithelium of Treated Diabetes Mellitus Patients // Biomed Res Int. 2018. Vol. 2018. P. 4898153. doi: 10.1155/2018/4898153
- Ильинских Н.Н., Костромеева М.С., Ильинских Е.Н. Мониторинг цитогенетических последствий у больных клещевым энцефалитом, имеющих сахарный диабет 2 типа, в зависимости от полиморфизма генов глутатион-S-трансфераз // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, № 3. С. 225–232. doi: 10.14341/DM9715
- Grindel A., Brath H., Nersesyan A., Knasmueller S., Wagner K.H. Association of Genomic Instability with HbA1c levels and Medication in Diabetic Patients // Sci Rep. 2017. Vol. 7. P. 41985. doi: 10.1038/srep41985
- Vormittag W. Structural chromosomal aberration rates and sister-chromatid exchange frequencies in females with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes // Mutat Res. 1985. Vol. 143. No. 3. P. 117–119. doi: 10.1016/s0165-7992(85)80020-8
- Shaw J.F., Kansal P.C., Gatti R.A. Letter: Diabetes mellitus, chromosomal aberration, and malignancy // Lancet. 1976. Vol. 2, No. 7980. P. 315. doi: 10.1016/s0140-6736(76)90769-8
- Lodovici M., Giovannelli L., Pitozzi V., et al. Oxidative DNA damage and plasma antioxidant capacity in type 2 diabetic patients with good and poor glycaemic control // Mutat Res. 2008. Vol. 638, No. 1–2. P. 98–102. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2007.09.002
- Dinçer Y., Akçay T., Alademir Z., Ilkova H. Assessment of DNA base oxidation and glutathione level in patients with type 2 diabetes // Mutat Res. 2002. Vol. 505, No. 1–2. P. 75–81. Corrected and republished from: Mutat Res. 2003. Vol. 525, No. 1–2. P. 129–30. doi: 10.1016/s0027-5107(02)00143-4
- Tatsch E., Bochi G.V., Piva S.J., et al. Association between DNA strand breakage and oxidative, inflammatory and endothelial biomarkers in type 2 diabetes // Mutat Res. 2012. Vol. 732, No. 1–2. P. 16–20. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2012.01.004
- Arif M., Islam M.R., Waise T.M., et al. DNA damage and plasma antioxidant indices in Bangladeshi type 2 diabetic patients // Diabetes Metab. 2010. Vol. 36, No. 1. P. 51–57. doi: 10.1016/j.diabet.2009.05.007
- Dinçer Y., Akçay T., Ilkova H., et al. DNA damage and antioxidant defense in peripheral leukocytes of patients with Type I diabetes mellitus // Mutat Res. 2003. Vol. 527, No. 1–2. P. 49–55. doi: 10.1016/s0027-5107(03)00073-3
- Franke S.I., Müller L.L., Santos M..C, et al. Vitamin C intake reduces the cytotoxicity associated with hyperglycemia in prediabetes and type 2 diabetes // Biomed Res Int. 2013. Vol. 2013. P. 896536. doi: 10.1155/2013/896536
- Corbi S.C., Bastos A.S., Orrico S.R., et al. Elevated micronucleus frequency in patients with type 2 diabetes, dyslipidemia and periodontitis // Mutagenesis. 2014. Vol. 29, No. 6. P. 433–439. doi: 10.1093/mutage/geu043
- Astley S., Langrish-Smith A., Southon S., Sampson M. Vitamin E supplementation and oxidative damage to DNA and plasma LDL in type 1 diabetes // Diabetes Care. 1999. Vol. 22, No. 10. P. 1626–1631. doi: 10.2337/diacare.22.10.1626
- Hannon-Fletcher M.P., O’Kane M.J., Moles K.W., et al. Levels of peripheral blood cell DNA damage in insulin dependent diabetes mellitus human subjects // Mutat Res. 2000. Vol. 460, No. 1. P. 53–60. doi: 10.1016/s0921-8777(00)00013-6
- Watson W.A., Petrie J.C., Galloway D.B., et al. In vivo cytogenetic activity of sulphonylurea drugs in man // Mutat Res. 1976. Vol. 38, No. 1. P. 71–80. doi: 10.1016/0165-1161(76)90080-7
- Shaik N.A., Shaik J..P, Ali S., et al. Increased frequency of micronuclei in diabetes mellitus patients using pioglitazone and glimepiride in combination // Food Chem Toxicol. 2010. Vol. 48, No. 12. P. 3432–3435. doi: 10.1016/j.fct.2010.09.016
- Harishankar M.K., Logeshwaran S., Sujeevan S., et al. Genotoxicity evaluation of metformin and glimepiride by micronucleus assay in exfoliated urothelial cells of type 2 diabetes mellitus patients // Food Chem Toxicol. 2015. Vol. 83. P. 146–150. doi: 10.1016/j.fct.2015.06.013
- Oz Gul O., Cinkilic N., Gul C.B., et al. Comparative genotoxic and cytotoxic effects of the oral antidiabetic drugs sitagliptin, rosiglitazone, and pioglitazone in patients with type-2 diabetes: a cross-sectional, observational pilot study // Mutat Res. 2013. Vol. 757, No. 1. P. 31–35. doi: 10.1016/j.mrgentox.2013.04.024
- Müllner E., Brath H., Pleifer S., et al. Vegetables and PUFA-rich plant oil reduce DNA strand breaks in individuals with type 2 diabetes // Mol Nutr Food Res. 2013. Vol. 57, No. 2. P. 328–338. doi: 10.1002/mnfr.201200343
- Müllner E., Brath H., Nersesyan A., et al. Nuclear anomalies in exfoliated buccal cells in healthy and diabetic individuals and the impact of a dietary intervention // Mutagenesis. 2014. Vol. 29, No. 1. P. 1–6. doi: 10.1093/mutage/get056
- Choi S.W., Yeung V.T., Collins A.R., Benzie I.F. Redox-linked effects of green tea on DNA damage and repair, and influence of microsatellite polymorphism in HMOX-1: results of a human intervention trial // Mutagenesis. 2015. Vol. 30, No. 1. P. 129–137. doi: 10.1093/mutage/geu022
- Sardaş S, Yilmaz M, Oztok U, et al. Assessment of DNA strand breakage by comet assay in diabetic patients and the role of antioxidant supplementation // Mutat Res. 2001. Vol. 490, No. 2. P. 123–129. doi: 10.1016/s1383-5718(00)00157-1
- Zúñiga-González G.M., Batista-González C.M., Gómez-Meda B.C., et al. Micronuclei in diabetes: folate supplementation diminishes micronuclei in diabetic patients but not in an animal model // Mutat Res. 2007. Vol. 634, No. 1–2. P. 126–134. doi: 10.1016/j.mrgentox.2007.06.006
- Lazalde-Ramos B.P., Zamora-Perez A.L., Sosa-Macías M., et al. DNA and oxidative damages decrease after ingestion of folic acid in patients with type 2 diabetes // Arch Med Res. 2012. Vol. 43, No. 6. P. 476–481. doi: 10.1016/j.arcmed.2012.08.013
- Gómez-Meda B.C., Zamora-Perez A.L., Muñoz-Magallanes T., et al. Nuclear abnormalities in buccal mucosa cells of patients with type I and II diabetes treated with folic acid // Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2016. Vol. 797. P. 1–8. doi: 10.1016/j.mrgentox.2015.12.003
- Manfredini V., Biancini G.B., Vanzin C.S., et al. Simvastatin treatment prevents oxidative damage to DNA in whole blood leukocytes of dyslipidemic type 2 diabetic patients // Cell Biochem Funct. 2010. Vol. 28, No. 5. P. 360–366. doi: 10.1002/cbf.1654
- Xavier D.J., Takahashi P., Manoel-Caetano F.S., et al. One-week intervention period led to improvements in glycemic control and reduction in DNA damage levels in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Res Clin Pract. 2014. Vol. 105, No. 3. P. 356–363. doi: 10.1016/j.diabres.2014.06.004
- da Silva B.S., Rovaris D.L., Bonotto R.M., et al. The influence on DNA damage of glycaemic parameters, oral antidiabetic drugs and polymorphisms of genes involved in the DNA repair system // Mutagenesis. 2013. Vol. 28, No. 5. P. 525–530. doi: 10.1093/mutage/get029
- Pittaluga M., Sgadari A., Dimauro I., et al. Physical exercise and redox balance in type 2 diabetics: effects of moderate training on biomarkers of oxidative stress and DNA damage evaluated through comet assay // Oxid Med Cell Longev. 2015. Vol. 2015. P. 981242. doi: 10.1155/2015/981242
- Bankoglu E.E., Arnold C., Hering I., et al. Decreased Chromosomal Damage in Lymphocytes of Obese Patients After Bariatric Surgery // Sci Rep. 2018. Vol. 8, No. 1. P. 11195. doi: 10.1038/s41598-018-29581-6
- Ibarra-Costilla E., Cerda-Flores R.M., Dávila-Rodríguez M.I., et al. DNA damage evaluated by comet assay in Mexican patients with type 2 diabetes mellitus // Acta Diabetol. 2010. Vol. 47, Suppl 1. P. 111–116. doi: 10.1007/s00592-009-0149-9
- Anderson D., Yu T.W., Wright J., Ioannides C. An examination of DNA strand breakage in the comet assay and antioxidant capacity in diabetic patients // Mutation Research. 199. Vol. 398, No. 1–2. P. 151–161. doi: 10.1016/s0027-5107(97)00271-6
- OECD Test No. 489: In Vivo Mammalian Alkaline Comet Assay. Режим доступа: https://www.oecd.org/env/test-no-489-in-vivo-mammalian-alkaline-comet-assay-9789264264885-en.htm. Дата обращения: 27.05.2021.
- Sirota N.P., Zhanataev A.K., Kuznetsova E.A., et al. Some causes of inter-labolatory variation in the results of comet assay // Mutation Research. 2014. Vol. 770. P. 16–22. doi: 10.1016/j.mrgentox.2014.05.003
- Gajski G., Gerić M., Živković Semren T., et al. Application of the comet assay for the evaluation of DNA damage from frozen human whole blood samples: Implications for human biomonitoring // Toxicol Lett. 2020. Vol. 319. P. 58–65. doi: 10.1016/j.toxlet.2019.11.010
- Habib S.L., Rojna M. Diabetes and risk of cancer // ISRN Oncol. 2013. Vol. 2013. P. 583786. doi: 10.1155/2013/583786
- Giovannucci E., Harlan D.M., Archer M.C., et al. Diabetes and cancer: a consensus report // Diabetes Care. 2010. Vol. 33, No. 7. P. 1674–1685. doi: 10.2337/dc10-0666
- Simone S., Gorin Y., Velagapudi C., et al. Mechanism of oxidative DNA damage in diabetes: tuberin inactivation and downregulation of DNA repair enzyme 8-oxo-7,8-dihydro-2’-deoxyguanosine-DNA glycosylase // Diabetes. 2008. Vol. 57, No. 10. P. 2626–2636. doi: 10.2337/db07-1579
- Lee S.C., Chan J.C. Evidence for DNA damage as a biological link between diabetes and cancer // Chin Med J (Engl). 2015. Vol. 128, No. 11. P. 1543–1548. doi: 10.4103/0366-6999.157693
- Еремина Н.В., Жанатаев А.К., Дурнев А.Д. Индуцируемая клеточная гибель как возможный путь антимутагенного воздействия // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021. Т. 171. № 1. С. 4–22. doi: 10.47056/0365-9615-2021-171-1-4-22
- van Staa T.P., Patel D., Gallagher A.M., de Bruin M.L. Glucose-lowering agents and the patterns of risk for cancer: a study with the General Practice Research Database and secondary care data // Diabetologia. 2012. Vol. 55, No. 3. P. 654–665. doi: 10.1007/s00125-011-2390-3
- Attia S.M., Helal G.K., Alhaider A.A. Assessment of genomic instability in normal and diabetic rats treated with metformin // Chem Biol Interact. 2009. Vol. 180, No. 2. P. 296–304. doi: 10.1016/j.cbi.2009.03.001
- Rabbani S.I., Devi K., Khanam S. Role of Pioglitazone with Metformin or Glimepiride on Oxidative Stress-induced Nuclear Damage and Reproductive Toxicity in Diabetic Rats // Malays J Med Sci. 2010. Vol. 17, No. 1. P. 3–11.
- Aleisa A.M., Al-Rejaie S.S., Bakheet S..A, et al. Effect of metformin on clastogenic and biochemical changes induced by adriamycin in Swiss albino mice // Mutat Res. 2007. Vol. 634, No. 1–2. P. 93–100. doi: 10.1016/j.mrgentox.2007.06.005
- Najafi M., Cheki M., Rezapoor S., et al. Metformin: Prevention of genomic instability and cancer: A review // Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2018. Vol. 827. P. 1–8. doi: 10.1016/j.mrgentox.2018.01.007
- Дурнев А.Д. Антимутагенез и антимутагены // Физиология человека. 2018. Т. 44. № 3. С. 116–137. doi: 10.7868/S013116461803013X
- Сиднева Е.С., Катосова Л.Д., Платонова В.И., и др. Оценка спонтанного и химически индуцированного мутагенеза в клетках человека в зависимости от витаминной обеспеченности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. Т. 139. № 5. С. 199–203.
- Дурнев А.Д., Жанатаев А.К., Шредер О.В., Середенин С.Б. Антимутагенные и антитератогенные свойства Афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. Т. 72, № 1. С. 46–51.
- Zabrodina V.V., Shreder O.V., Shreder E.D., Durnev A.D. Effect of Afobazole and Betaine on Cognitive Disorders in the Offspring of Rats with Streptozotocin-Induced Diabetes and Their Relationship with DNA Damage // Bull Exp Biol Med. 2016. Vol. 161, No. 3. P. 359–366. doi: 10.1007/s10517-016-3414-2
- Zabrodina V.V., Shreder E.D., Shreder O.V., et al. Effect of Afobazole and Betaine on DNA Damage in Placental and Embryonic Tissues of Rats with Experimental Streptozocin Diabetes // Bull Exp Biol Med. 2015. Vol. 159, No. 6. P. 757–760. doi: 10.1007/s10517-015-3068-5
- Ostrovskaya R.U., Yagubova S.S., Zhanataev A.K., et al. Neuroprotective Dipeptide Noopept Prevents DNA Damage in Mice with Modeled Prediabetes // Bull Exp Biol Med. 2019. Vol. 168, No. 2. P. 233–237. doi: 10.1007/s10517-019-04681-z.
- Supriya Simon A., Dinesh Roy D., Jayapal V., Vijayakumar T. Somatic DNA damages in cardiovascular autonomic neuropathy // Indian J Clin Biochem. 2011. Vol. 26, No. 1. P. 50–56. doi: 10.1007/s12291-010-0087-x
- Martínez-Pérez L.M., Cerda-Flores R.M., Gallegos-Cabriales E.C., et al. Frequency of micronuclei in Mexicans with type 2 diabetes mellitus // Prague Med Rep. 2007. Vol. 108, No. 3. P. 248–255
- Gelaleti R.B., Damasceno D.C., Salvadori D.M., et al. IRS-1 gene polymorphism and DNA damage in pregnant women with diabetes or mild gestational hyperglycemia // Diabetol Metab Syndr. 2015.Vol. 7. P. 30. doi: 10.1186/s13098-015-0026-3
- Wyatt N., Kelly C., Fontana V., et al. The responses of lymphocytes from Asian and Caucasian diabetic patients and non-diabetics to hydrogen peroxide and sodium nitrite in the Comet assay // Mutat Res. 2006. Vol. 609, No. 2. P. 154–164. doi: 10.1016/j.mrgentox.2006.06.029
- Varvarovská J., Racek J., Stetina R., et al. Aspects of oxidative stress in children with type 1 diabetes mellitus // Biomed Pharmacother. 2004. Vol. 58, No. 10. P. 539–545. doi: 10.1016/j.biopha.2004.09.011
- Collins A.R., Raslová K., Somorovská M., et al. DNA damage in diabetes: correlation with a clinical marker // Free Radic Biol Med. 1998. Vol. 25, No. 3. P. 373–377. doi: 10.1016/s0891-5849(98)00053-7
- Rao A., Thomas B., Prasad R.B., et al. A comparative evaluation of the DNA damage in the serum of chronic periodontitis patients with and without diabetes mellitus type II // Indian J Dent Res. 2020. Vol. 31, No. 2. P. 169–174. doi: 10.4103/ijdr.IJDR_503_17
- Raghav A., Ahmad J., Alam K. Preferential recognition of advanced glycation end products by serum antibodies and low-grade systemic inflammation in diabetes mellitus and its complications // Int J Biol Macromol. 2018. Vol. 118, Pt B. P. 1884–1891. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.07.033
- Bukhari S..A, Javed S., Ali M., et al. Serum haematological and biochemical indices of oxidative stress and their relationship with DNA damage and homocysteine in Pakistani type II diabetic patients // Pak J Pharm Sci. 2015. Vol. 28, No. 3. P. 881–889.
- Merecz A., Markiewicz L., Sliwinska A., et al. Analysis of oxidative DNA damage and its repair in Polish patients with diabetes mellitus type 2: Role in pathogenesis of diabetic neuropathy // Adv Med Sci. 2015. Vol. 60, No. 2. P. 220–230. doi: 10.1016/j.advms.2015.04.001
- Xavier D.J., Takahashi P., Evangelista A.F., et al. Assessment of DNA damage and mRNA/miRNA transcriptional expression profiles in hyperglycemic versus non-hyperglycemic patients with type 2 diabetes mellitus // Mutat Res. 2015. Vol. 776. P. 98–110. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2015.01.016
- Salem S.I., El-Toukhy S.E., El-Saeed G.S.M., El-Wassef M. Correlation of DNA damage in type 2 diabetes to glycemic control // The Egyptian Journal of Hospital Medicine. 2012. Vol. 48, P. 472–482. doi: 10.21608/EJHM.2012.16249
- Kasznicki J., Kosmalski M., Sliwinska A., et al. Evaluation of oxidative stress markers in pathogenesis of diabetic neuropathy // Mol Biol Rep. 2012. Vol. 39, No. 9. P. 8669–8678. doi: 10.1007/s11033-012-1722-9
- Manfredini V., Biancini G.B., Vanzin C.S., et al. Simvastatin treatment prevents oxidative damage to DNA in whole blood leukocytes of dyslipidemic type 2 diabetic patients // Cell Biochem Funct. 2010. Vol. 28, No. 5. P. 360–366. doi: 10.1002/cbf.1654
- Васильев Д.А., Порошина Т.Е., Коваленко И.Г., и др. Двойственная (джокерная) функция глюкозы: изучение связи с возрастом и нарушениями углеводного обмена // Успехи геронтологии. 2008. Т. 21, № 2. С. 204–211.
- Bagatini P.B., Palazzo R.P., Rodrigues M.T., et al. Induction and removal of DNA damage in blood leukocytes of patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis // Mutat Res. 2008. Vol. 657, No. 2. P. 111–115. doi: 10.1016/j.mrgentox.2008.08.004
- Sliwinska A., Blasiak J., Kasznicki J., Drzewoski J. In vitro effect of gliclazide on DNA damage and repair in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) // Chem Biol Interact. 2008. Vol. 173, No. 3. P. 159–165. doi: 10.1016/j.cbi.2008.03.017
- Song F., Jia W., Yao Y., et al. Oxidative stress, antioxidant status and DNA damage in patients with impaired glucose regulation and newly diagnosed Type 2 diabetes // Clin Sci (Lond). 2007. Vol. 112, No. 12. P. 599–606. doi: 10.1042/CS20060323
- Blasiak J., Arabski M., Krupa R., et al. DNA damage and repair in type 2 diabetes mellitus // Mutat Res. 2004. Vol. 554, No. 1–2. P. 297–304. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2004.05.011
- Pitozzi V., Giovannelli L., Bardini G., et al. Oxidative DNA damage in peripheral blood cells in type 2 diabetes mellitus: higher vulnerability of polymorphonuclear leukocytes // Mutat Res. 2003. Vol. 529, No. 1–2. P. 129–133. doi: 10.1016/s0027-5107(03)00114-3
Дополнительные файлы
