Sensitive periods in development of endometriosis

Full Text

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) — типичное мультифакторное заболевание, в развитии которого прослеживаются как неблагоприятные наследственные, так и повреждающие (провоцирующие) внешние факторы. Высокая частота, хроническое, рецидивирующее течение, существенное ухудшение качества жизни (периодические боли, бесплодие), отсутствие действенных мер профилактики и эффективного лечения делают НГЭ серьезной медицинской и важной социальной проблемой [1]. Несмотря на свою более чем 150-летнюю историю как медицинская нозология [2], проблема этиологии и патогенеза НГЭ до сих пор остается нерешенной. В настоящее время существует более 10 различных теорий и гипотез, основанных на различных клинических, патофизиологических, генетических или гормональных проявлениях заболевания. В течение последних 20 лет особенно большие надежды в понимании этиологии и патогенеза НГЭ возлагали на молекулярно-генетические исследования. Методом функционального картирования идентифицированы более 100 генов, ассоциированных с НГЭ, подробно изу­чены генные сети и соответствующие метаболические пути [3, 4].

Методами полногеномного анализа установлены генные и внегенные полиморфные сайты, достоверно сцепленные с НГЭ [5]. Активно изучаются особенности их экспрессии в клетках эндометрия и в эндометриоидных гетеротопиях (ЭГТ) — доброкачественных разрастаниях ткани, сходной по структуре и функции с эндометрием [5, 6].

Следует признать, что, несмотря на масштабные поиски, проблема этиологии и патогенеза НГЭ до сих пор не решена и продолжает оставаться актуальной. Складывается впечатление, что для ее решения требуются концептуально новые подходы, объединяющие разрозненные гипотезы, представления и факты. Весьма перспективными в этом отношении выглядят подход к проблеме НГЭ с позиции системной генетики [7], теория унифицированного происхождения НГЭ из эмбриональных стволовых клеток (СК) [8] и гипотеза об иерархии регуляторных механизмов (генетических, эндокринных, иммунологических, биологических), нарушения которых лежат в основе патогенеза НГЭ [9].

Предлагаемая гипотеза исходит из предположения, что наряду с программой нормального циклического развития эндометрия матки существует независимая генетическая программа патологического развития эндометрия (ГПРЭ), которая может включаться еще внут­риутробно, сохраняться и обостряться в течение всего детородного периода женщины.

Основные предпосылки предлагаемой гипотезы следующие.

1. Практически доказанным можно считать развитие НГЭ и его основных клинических проявлений — эндометриоидных гетеротопий — из СК, природа которых до конца не выяснена. Считается, что таковыми могут быть СК эндометрия и близкие им по происхождению и способностям к дифференцировке в различные ткани мезенхимные стволовые клетки (меСК). Наличие характерных для СК маркеров CD117 и CD34 в прогениторных и стромальных клетках эндометрия матки, экспрессия генов «стволовости» OCT4, NANOG, SSEA4,hTERT, SOX2 в клетках ЭГТ свидетельствует в пользу этого [8, 10].
2. Раннее, возможно, еще внутриуробное происхождение клеток, дающих начало эндометрию. Это доказывают случаи наличия эндометриоидной ткани в брюшной полости у плодов женского пола, детские формы НГЭ, а также данные о том, что развитие НГЭ от его возникновения до первых клинических проявлении занимает в среднем около 10 лет, то есть происходит задолго до полового созревания [11].
3. Классические представления биологии развития о наличии в эмбриогенезе коротких критических периодов (КП), предшествующих видимым процессам морфогенеза и дифференцировки, характеризующихся повышенной чувствительностью к действию различных повреждающих факторов [12]. Согласно молекулярно-генетическим данным, КП соответствуют периодам репрограммирования генома [13].
4. Наличие большого объема несистематизированной и зачастую противоречивой информации о природе наследственных факторов, особенностях их экспрессии, равно как о гормональных и иммунологических механизмах, контролирующих развитие разных форм НГЭ и на разных стадиях заболевания [1, 5, 6, 14].

Согласно предлагаемой гипотезе, ГПРЭ имеет по крайней мере три КП: 1-й соответствует закладке женской репродуктивной системы, 2-й — трансформации эпителиальных клеток эндометрия в меСК, и 3-й — становлению и развитию ЭГТ.

Рассмотрим некоторые генетические и эпигенетические факторы, определяющие наличие каждого КП.

КП-1. Известно, что закладка женской репродуктивной системы (ЖРС), точнее, урогенитального тракта (УТ) происходит на 5–8-й неделях беременности (XVII–XX горизонты по классификации Стритера) [15, 16]. Все его составляющие — целомический эпиталий брюшины и клетки Мюллеровых протоков — являются производными мезодермы (спланхноплевры). Парные Мюллеровы протоки, сливаясь, образуют зачатки тела матки, влагалища, урогенитального синуса, яичников и широкой связки матки. Основные этапы формирования ЖРС завершаются к моменту рождения. Установлено, что решающая роль в сегментации мезодермы и ее росте в каудальном направлении принадлежит регуляторным генам семейства HOX, определяющим метамерию тела, и особенно генам HOX10 и HOX7, контролирующим развитие матки и влагалища. Морфогенез матки и Мюллеровых протоков непосредственно контролируется генами семейства WNT. Гены метаболического пути WNT/β-катенин экспрессируются в клетках эндометрия и регулируют их пролиферацию. Один из генов этого семейства WNT-4 экспрессируется как в эндометрии матки, так и в клетках брюшины, что позволяет предполагать его непосредственное участие в развитии НГЭ [17, 18].

Мутации или функционально неполноценные аллели этих генов, метаболически сцепленные с ними другие гены развития ЖРC (MIF, VEGF, MMPs, VCAM, BMP) могут нарушать сбалансированный механизм формирования ЖРС, в частности приводить к дезорганизции эндомерия, способствовать распространению эмбриональных меСК вне полости формирующейся матки, предрасполагать к эндометриозу (ЭМ) на более поздних стадиях развития [3, 6]. Действительно, методом полногеномного скрининга ассоциации получены молекулярно-генетические данные, доказывающие связь ЭМ с генами семейств HOX10 и WNT-4 [18–20]. Более того, недавно показана ассоциация неблагоприятного аллеля гена WNT4 с ранним началом и более тяжелыми (стадии III–IV) формами ЭМ [17]. Важно отметить, что не только патологические аллели, но и многие повреждающие факторы, такие как оксидативный стресс, пестициды, половые гормоны и их антагонисты, могут нарушать морфогенез эндометрия, искажать программу развития и в дальнейшем способствовать развитию НГЭ, приводить к появлению в эндомет­рии «спящих» клеток — потенциальных источников будущих ЭМГ. Действительно, молекулярные исследования клеток эутопического эндометрия последних лет свидетельствуют о функциональной активности генов, которые способствуют выживаемости клеток эндометрия в брюшной полости и их участию в формировании ЭМГ [6, 10].

Таким образом, нарушения развития ЖРС в эмбрио­генезе создают реальные условия для развития ЭМ как из эмбриональных СК брюшной полости, так и из СК эндометрия матки.

КП-II. В постнатальном периоде именно эти клетки наиболее чувствительны к гормональным нарушениям и особенно к механическому стрессу, который активирует ген TWIST — ключевой ген, определяющий транс­формацию эпителиальных клеток эндометрия в меСК. Этому также способствуют гены пролиферации МYC, RRAS, Cyclin D и особенно ген BCL2, препятствующий апоптозу и увеличивающий жизнеспособность меСК. Важную роль в мезенхимной трансформации эпителиальных клеток эндометрия (так называемая эпителиально-мезенхимная трасцизия) играет также нарушение экспрессии гена CDH1, обеспечивающего синтез белка межклеточного матрикса — кадхерина. Одновременная активация генов металлопротеиназ (ММР-1-9) ведет к ослаблению клеточных контактов и способствует увеличению подвижности и миграции СК [6, 10, 18].

КП-III. Достигнув в результате ретроградной менструации брюшной полости, меСК обнаруживают способность к имплантации, а в дальнейшем к образованию ЭМГ. Эти клетки имеют повышенную активность противовоспалительных цитокинов (IL-6, INFγ), матриксных металлопротеиназ (ММР-2, -3, -9), проангиогенных факторов (VEGF) и факторов, способствующих выживаемости меСК. Клетки характеризуются высоким уровнем фермента ароматазы, повышенным содержанием эстрогенов и устойчивостью к прогестерону. В этот же период включаются множество патологических механизмов, обусловленных гормональной, иммунной и биохимической дерегуляцией, которые сопровождаются нарушениями паттерна метилирования и, соответственно, дефектами экспрессии многих генов [19, 20].

Важным следствием данной гипотезы является возможность ее проверки. Для этого необходимо:

• провести анализ ассоциации частоты случаев ЭМ с действием возможных тератогенов (гормональная терапия, противозачаточные средства, перегревание, кислородное голодание и др.), которые могут повреждать развитие мочеполовой системы у зародышей женского пола до 8–10 н. б.;
• определить частоту неблагоприятных аллелей генов, контролирующих КП-1: WNT7a, HOXA-10, Cdx, Notch, Wnt4, Foxa, TWIST у женщин с предположительно наследственными формами ЭМ (III и IV стадии);
• сравнить особенности метилирования и гидроксиметилирования хромосом, длину теломерных районов, структуру и функции гетерохроматина в клетках эутопического эндометрия у больных ЭМ и у здоровых;
• изучить возможные иммунологические взаимодействия между клетками мезотелия брюшины и клетками менструальной крови в норме и у женщин с ЭМ (возможность индукции НГЭ меСК эндометрия).

Решение этих задач позволит не только критически оценить валидность предложенной гипотезы, но и получить дополнительную информацию о патогенезе и происхождении ЭМ, выявить его биомаркеры, разрабатывать новые методы лечения и профилактики; уточнить, в какой мере ЭМГ можно рассматривать в качестве персистирующих тератом, развивающихся из единичных меСК. Последнее предположение кажется особенно заманчивым, учитывая возможность развития ЭМГ из эмбриональных СК или меСК, попавших в брюшину при формировании ЖРС (см. КП-1).

Благодарности: ведущему сотруднику д-ру биол. наук Татьяне Владимировне Кузнецовой за помощь при подготовке рукописи в печать.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ № 14-15-00737.

About the authors

Vladislav Baranov

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: baranov@vb2475.spb.edu
ORCID iD: 0000-0002-6518-1207
SPIN-code: 9196-7297

PhD, Associate professor, Department of genetics and biotechnology

 

Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034

References

Supplementary files